CN102083404A - 用生物活性玻璃增强氟化物吸收的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种提高氟化物向患者牙齿结构上的吸收的方法，所述方法包括使所述牙齿结构与包含生物活性玻璃和氟化物的口腔护理组合物接触。所述口腔护理组合物具有如下配方。

Description

用生物活性玻璃增强氟化物吸收的组合物和方法
相关申请
本专利文件依据35 U.S.C.§119(e)要求2008年6月27日提交的美国临时专利申请序号61/076,210的申请日利益，该申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及增强氟化物向牙齿中的吸收。具体而言，本发明涉及用生物活性玻璃增强氟化物向牙齿中的吸收的组合物和方法。
发明背景
牙齿中的牙本质和牙釉质主要由羟磷灰石形式的结晶磷酸钙组成。在正常的口腔pH水平下，该牙齿矿物高度不可溶。但在酸性pH水平下可能发生显著的脱矿化和矿物损失。天然地为钙和磷离子所过饱和的唾液通常担负着再矿化和修复牙齿表面的作用。由于不良的口腔护理习惯和现代饮食，牙齿不断地因致龋菌及酸性食品和饮料而脱矿化，使正常修复过程失衡。此外，疾病如颈和喉癌、糖尿病、高血压以及服用以抗击某些疾病的药物也将促进正常修复过程的失败。用来减少牙齿表面脱矿化的量的一种方法是以氟化物牙膏和漱口水的形式向口腔环境中引入氟化物。来自这些产品的氟化物被唾液离子化而以氟羟磷灰石形式进入到牙齿结构中。氟羟磷灰石比羟磷灰石更耐酸，从而减慢牙齿表面因进一步的酸侵蚀所致的脱矿化的速率。
众所周知，氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡及其他氟化物形式的常规氟化物可被引入到口腔护理组合物中以增强牙齿矿物的再矿化和耐酸性。还众所周知，碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙和其他钙源形式的研磨剂可释放低水平的钙而增强氟化物向牙齿矿物中的吸收。使用难溶的钙源(如上面提到的研磨剂)时将有低水平的钙释放进唾液中从而带来氟化物吸收到牙齿结构的边缘改进。已有人提出使用氯化钙、柠檬酸钙、无定形磷酸钙(ACP)、酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙(CPP-ACP)和其他高度可溶的钙化合物形式的高度可溶的含钙化合物来增强氟化物向牙齿矿物中的吸收。在口腔护理组合物中直接组合含氟化合物与高度可溶的含钙化合物可能是困难的，因为可溶的氟化物和钙可在包装中反应形成不可溶的钙和氟化物，从而降低进入口腔环境中时氟化物的功效。在引入进口腔环境中时这些高度可溶的化合物也可反应导致氟化钙的形成而减少氟化物向牙齿矿物中的吸收。人们已尝试若干方法来开发包括这两种源的可行的口腔护理组合物。
一种方法是顺序地即一种接一种地而不是同时地使用口腔护理组合物。这种方法可向唾液中单独引入可溶的钙、磷和氟化物，其然后可反应而增强氟化物向牙齿结构中的吸收。例如，美国专利4,083,955(Grabenstetter等)和4,397,837(Raaf等)描述了通过用含钙离子和磷酸盐离子的单独的溶液顺序地处理牙齿表面来再矿化牙釉质的方法。该处理方法的不便在于多个顺序施加，这耗费时间且不方便。
第二种方法是开发低pH的口腔护理组合物以增强氟化物、钙和磷化合物向唾液中的溶解性，从而增强氟化物向牙齿结构中的吸收。美国专利4,080,440(Dugiulio等)公开了一种低pH(2.5到4.0之间)的钙和磷酸根离子的亚稳溶液。所述溶液发生向脱矿化的牙釉质中的渗透，而当pH升高时，将因磷酸钙沉淀而发生再矿化。遗憾的是，亚稳溶液具有较低的pH，如果引入到日用品如牙膏中，其可能潜在地使牙本质和牙釉质脱矿化和/或伤害或刺激口腔软组织。
还有一种方法是使用双相递送系统，其将可溶的氟化物和钙保持分离直至使用时。美国专利4,397,837(Raaf等)、美国专利6,485,708(Winston等)和美国专利5,891,448(Chow等)公开了双相递送系统。双相递送系统在准确、适当的剂量及适宜氟化物的递送方面可能成问题。此外，由于双相递送系统需要额外的材料和包装，故双相递送系统伴随着额外的成本。
归于Tung和美国牙科协会的美国专利5,437,857、5,460,803、5,871,360、6,000,341和6,056,930涉及使用和递送无定形钙化合物如无定形磷酸钙(ACP)、无定形氟化磷酸钙(ACPE)、无定形磷酸碳酸钙(ACCP)、无定形氟化磷酸碳酸钙(ACCPF)和无定形氟化钙(ACF)用于使牙齿再矿化和氟化中的新组合物和方法。所述化合物声称在所有再矿化产品中具有最高的溶解度、最快的形成速率和最快的转化速率。但高溶解度是潜在不利的，因为其将妨碍所公开的钙化合物长期沉积到牙齿表面上，从而妨碍化合物帮助牙齿矿物再矿化和氟化。此外，这些高度可溶的化合物也成问题，因为自该化合物释放的可溶钙可通过形成不溶的氟化钙而使配方中的氟化物失活。
因此，需要开发含氟化物、钙和磷的可溶源的高度有效并克服了现有产品和解决方案的缺点的口腔护理组合物。
发明概述
在本发明的一个方面中，提高氟化物吸收到患者牙齿结构上的方法包括使牙齿结构与包含生物活性玻璃和氟化物的口腔护理组合物接触。在本发明的一个特征中，所述氟化物在所述生物活性玻璃中。在本发明的另一特征中，所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量
  甘油   0-90
  PEG   0-40
  研磨剂   0-30
  增稠剂   0.1-10
  生物活性玻璃   0.5-15
  表面活性剂   0-10
  着色剂   0-2.0
  香料   0.1-2.0
  氟化物   0-5.0
  胶粘结剂   0-2.0
  甜味剂   0-1.0
  松香树脂   0-75
  乙醇   0-25
在又一特征中，与所述口腔护理组合物接触后牙齿结构的牙釉质氟化物浓度超过900ppm。在再一特征中，所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量
  甘油   45-65
  PEG 400   15-25
  二氧化硅-研磨剂   5-20
  二氧化硅-增稠   3-8
  生物活性玻璃   3-10
  表面活性剂   0-2
  着色剂   0-2
  香料   0.1-2
  单氟磷酸钠   0-1
  胶粘结剂   0-1
  甜味剂   0-1
在其他特征中，所述口腔护理组合物为洁齿剂和涂牙剂(dental varnish)。在又一特征中，所述表面活性剂选自聚乙氧基化山梨醇单酯、Tween、氧化乙烯和氧化丙烯的缩聚物(泊洛沙姆)、丙二醇的缩合物、聚乙氧基化氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠。在另一特征中，所述胶粘结剂选自羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。在再一特征中，所述甜味剂选自糖精、环己基氨基磺酸盐、乙磺氨钾、木糖醇和祝马丁。
在本发明的第二方面中，所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量
  甘油   0-90
  PEG   0-40
  研磨剂   0-30
  增稠剂   0.1-10
  生物活性玻璃   0.5-15
  表面活性剂   0-10
  着色剂   0-2.0
  香料   0.1-2.0
  氟化物   0-5.0
  胶粘结剂   0-2.0
  甜味剂   0-1.0
  松香树脂   0-75
  乙醇   0-25
在该方面的一个特征中，所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量
  甘油   45-65
  PEG 400   15-25
  二氧化硅-研磨剂   5-20
  二氧化硅-增稠   3-8
  生物活性玻璃   3-10
  表面活性剂   0-2
  着色剂   0-2
  香料   0.1-2
  单氟磷酸钠   0-1
  胶粘结剂   0-1
  甜味剂   0-1
在其他特征中，所述口腔护理组合物为洁齿剂、涂牙剂和封闭剂。在又一特征中，所述表面活性剂选自聚乙氧基化山梨醇单酯、Tween、氧化乙烯和氧化丙烯的缩聚物(泊洛沙姆)、丙二醇的缩合物、聚乙氧基化氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠。在另一特征中，所述胶粘结剂选自羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。在再一特征中，所述甜味剂选自糖精、环己基氨基磺酸盐、乙磺氨钾、木糖醇和祝马丁。
在本发明的第三方面中，洁齿剂包含如下配方：
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   55.38
  PEG 400   20.00
  二氧化硅-研磨剂   10.00
  二氧化硅-增稠   5.00
  生物活性玻璃   5.00
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  单氟磷酸钠   0.77
  Carbopol 974P   0.50
  乙磺氨钾   0.40
在本发明的第四方面中，涂牙剂包含如下配方：
  成分   ％重量
  松香树脂   25-75
  乙醇   5-25
  生物活性玻璃   5-20
  二氧化硅-增稠   0.5-5
  氟化钠   0-5
  香料   0.5-2.0
  甜味剂   0.5-5
发明详述
本发明涉及一种包含生物活性玻璃和氟化物的非水口腔护理组合物。所述口腔护理组合物中可含其他组分，这将在下面更详细地描述。此外，本领域技术人员应理解，口腔护理组合物可包括洁齿剂、涂牙剂、牙封闭剂、口香糖、可溶条、漱口水和其他含氟化物的口腔护理产品。所述口腔护理组合物应以防止生物活性玻璃与配方反应而释放配方中的钙和磷从而与氟化物源反应的方式配制和生产。
所述口腔护理组合物的一种示例性配方为如下：
  成分   ％重量
  甘油   0-90
  PEG   0-40
  研磨剂   0-30
  增稠剂   0.1-10
  生物活性玻璃   0.5-15
  表面活性剂   0-10
  着色剂   0-2.0
  香料   0.1-2.0
  氟化物   0-5.0
  胶粘合剂   0-2.0
  甜味剂   0-1.0
  松香树脂   0-75
  乙醇   0-25
本领域技术人员应理解，口腔护理组合物的一些实施方案可含的组分在口腔护理组合物的其他实施方案中可不含。例如，洁齿剂可包含甘油、PEG、研磨剂、增稠剂、表面活性剂和其他组分，涂牙剂可包含松香树脂和乙醇而不包含PEG或甘油。但根据本发明的所有口腔护理组合物均将含生物活性玻璃和氟化物。
氟化物向牙齿表面上的吸收受唾液中钙和磷酸盐浓度的影响。生物活性玻璃将向水溶液中释放钙、磷、钠和硅离子。因此，当氟化物口腔护理组合物如洁齿剂中含生物活性玻璃时，自生物活性玻璃释放的补充的钙和磷将有利地提高氟化物向牙齿表面上的吸收。这些离子的释放还可引起适度的pH升高，该适度的pH升高具有提高口腔环境中再矿化的潜力。
本文中用到的术语“提高氟化物向牙齿结构上的吸收”指提高或增强吸收或粘结到牙齿表面或牙齿结构上的氟化物的量。可测定牙釉质中的氟化物浓度来确定吸收到牙齿结构上的氟化物的量。FDA Monograph 40提供了测定牙釉质氟化物浓度的方法。
本文中用到的术语“牙齿结构”和“牙齿表面”指个体的牙齿的可吸收或粘结氟化物的任何部分。因此，牙齿结构和牙齿表面包括但不限于牙釉质、初期釉质龋、釉质中的羟磷灰石、牙本质和牙骨质。
本文中用到的术语“非水”指无水或基本无水。非水组合物的各个组分可含有限量的水，只要整个组合物保持基本无水即可。
本文中用到的术语“口腔护理组合物”包括用在个体的整个或部分口腔中以改善或保持口腔中总体良好的综合健康的任何制剂。例如，口腔护理组合物可或可帮助改善或保持良好的口腔卫生、防止或减少腐蛀、防止或减少齿龈炎和/或牙斑、再矿化牙齿表面及治疗牙本质过敏症。
本文中用到的术语“洁齿剂”包括用在清洁个体的整个或部分口腔中的任何制剂。
本文中用到的术语“涂牙剂”包括局部施用于牙齿表面以进行氟化物治疗的组合物。通常，涂牙剂含高浓度的氟化物。
本文中用到的术语“口腔”指个体的牙齿和牙床，包括所有牙周区域，包括从牙齿下到牙龈缘和/或牙周袋。
本文中用到的术语“生物活性玻璃”指以硅的氧化物作为其主要组分并能在与生理性液体反应时与生长的组织粘结的无机玻璃材料。举例来说，根据本发明的生物活性玻璃为当被置于模拟体液中时将在体外形成羟磷灰石的层的玻璃组合物。本文中用到的生物活性玻璃也是生物相容的，以便其不会在身体中如口腔中引起压倒性地不利的免疫反应。
生物活性玻璃是本领域技术人员熟知的，见公开于例如An Introduction to Bioceramics，L.Hench and J.Wilson，eds.World Scientific，New Jersey(1993)中，其全部内容通过引用结合到本文中。
如下组成(以各元素的氧化物形式的重量百分数示出)将提供生物活性玻璃：
  SiO2   40-86
  CaO   4-35
  Na2O   0-35
  P2O5   2-15
  CaF2   0-25
  B2O3   0-10
  K2O   0-8
  MgO   0-5
同样的生物活性玻璃组合物可如下以各元素的重量百分数表示：
  Si   19-40
  Ca   1-6
  Na   0-26
  P   1-7
  Ca   0-13
  B   0-3
  K   0-8
  Mg   0-3
  F   0-12
  O   至100
生物活性玻璃可用“熔化法”或“溶胶-凝胶”法制备，其二者均是制备生物活性玻璃领域技术人员熟知的。
生物活性玻璃被认为是A类生物活性材料，其将粘结硬组织和软组织。因此，生物活性玻璃是与牙齿结构相互作用的更有效材料。生物活性玻璃可以占口腔护理组合物的约0.5-15％重量、优选占口腔护理组合物的约3-10％重量的量存在于口腔护理组合物配方中。
所述口腔护理组合物配方还包含含氟化合物的化合物，所述含氟化合物可包括离子氟化物如碱金属氟化物、胺氟化物和离子单氟磷酸盐如碱金属单氟磷酸盐，且其可引入到配方中以提供约100-5000ppm、优选约500-2000ppm的氟化物。所述氟化物可包括氟化钠或单氟磷酸钠。也可以上述水平使用氟化亚锡。当氟化物源为离子单氟磷酸盐时，可任选加入甘油磷酸钙，甘油磷酸钙已经证实将增强离子单氟磷酸盐的活性。氟化物可以占口腔护理组合物的约0-5.0％重量的量作为单独的氟化物源存在于口腔护理组合物配方中。
作为在口腔护理组合物中使用单独的氟化物源的替代，也可使用含氟化物的生物活性玻璃如美国专利4,775,646(通过引用结合到本文中)中的生物活性玻璃作为氟化物源，其中，来自所述生物活性玻璃的氟化物将释放进口腔环境中，所述生物活性玻璃组合物将增强氟化物向牙齿表面中的吸收。
还应理解，如果向本发明的口腔护理组合物中引入了含氟离子化合物，则应选择与所述含氟离子化合物相容的研磨剂。因此，举例来说，本领域中熟知氟化钠与包含过量钙离子的研磨剂不相容，因为过量的钙离子将导致氟化物以不溶性氟化钙的形式损失。因此，优选不溶性的研磨剂如二氧化硅、氧化铝、正磷酸锌或塑料颗粒。或者，可与碱金属单氟磷酸盐如单氟磷酸钠一起使用钙研磨剂如碳酸钙或磷酸二钙。
所述口腔护理组合物可还包含羧基乙烯基聚合物。羧基乙烯基聚合物以酸的形式使用而不必需要任何形式的中和。羧基乙烯基聚合物将增稠润湿剂材料，此外提供优选的流变性以悬浮任何所需的研磨剂材料。本文中用到的术语“流变性”意在反映配方的流动特性。
适用于所述口腔护理组合物中的羧基乙烯基聚合物为丙烯酸与聚烯丙基蔗糖的交联共聚物(如Carbopol 974和934)或丙烯酸与二乙烯基二醇的交联共聚物(如Noveon AA-1)。Carbopol聚合物由B.F.Goodrich Company生产。优选Carbopol 974。羧基乙烯基聚合物可以占口腔护理组合物的0.1-7.5％重量的量存在，优选以占口腔护理组合物的0.3-1.0％重量、更优选约0.5％重量的量存在。
所述口腔护理组合物中可或单独或组合地使用其他天然和合成聚合物。示例性的聚合物包括但不限于角叉菜胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)和天然胶粘结剂(包括刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)。
所述口腔护理组合物可还包含润湿剂。适用于所述口腔护理组合物中的润湿剂包括甘油、山梨醇和丙二醇或其混合物。众所周知，市售甘油可能含0.5-2.0％重量与甘油缔合的水。通常，该量介于0.5-1.0％重量之间。该小量的水是与甘油结合的，因此是其他成分不能利用的。因此，技术人员应视含甘油的组合物为非水的。所述润湿剂应尽可能无水并优选以固体形式使用。甘油是优选的润湿剂。由于使用润湿剂来补足配方至100％，故润湿剂可占口腔护理组合物的约20-90％重量。优选润湿剂占口腔护理组合物的约35-75％重量，更优选占约45-75％重量。
所述口腔护理组合物可还包含聚乙二醇。聚乙二醇选择为降低配方的任何粘性和赋予产品光滑的质构。所述聚乙二醇选自PEG 300到PEG 1000的分子量范围。优选PEG 400。有利地是，所述聚乙二醇占口腔护理组合物的约0.1-40％重量，优选占约15-20％重量。
所述口腔护理组合物可还包含研磨剂。适用于所述口腔护理组合物中的研磨剂包括二氧化硅、正磷酸锌、碳酸氢钠(小苏打)、塑料颗粒、氧化铝、水合氧化铝、碳酸钙和焦磷酸钙或其混合物。二氧化硅研磨剂可为天然无定形二氧化硅如硅藻土；合成无定形二氧化硅如沉淀二氧化硅(例如Rhone Poulenc生产的“Tixosil 53B”)；硅胶如二氧化硅干凝胶；或其混合物。通常，适用于本发明的洁齿剂组合物中的研磨剂的量根据本领域中熟知的技术通过经验确定以提供可接受的清洁和抛光水平。适宜地，研磨剂占口腔护理组合物的约0到约60％重量，优选占约0到约30％重量。尽管有上述规定，但本领域技术人员应理解，本发明的口腔护理组合物可能不需要额外的研磨剂，例如上面所列的那些，因为生物活性玻璃具有固有的研磨特性。
有利地是，本发明的口腔护理组合物中可存在增稠剂以赋予口腔护理组合物更接近于常规口腔护理组合物的流变性。所述增稠剂可为增稠二氧化硅，例如Degussa Ltd.生产的“Sident 22S”。增稠二氧化硅可占口腔护理组合物的约0.01-10％重量，优选占约5.0-7.0％重量。
所述口腔护理组合物可还包含表面活性剂。表面活性剂材料常加到口腔护理组合物中以提供清洁和/或起泡性。口腔护理组合物配方中使用的任何常规表面活性剂均可用于本发明中，只要其可以不在水溶液中的固体粉末形式加入即可。适宜的表面活性剂包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂。
适宜的非离子表面活性剂包括例如聚乙氧基化山梨醇酯，特别是聚乙氧基化山梨醇单酯，例如PEG(40)失水山梨醇二异硬脂酸酯和ICI以商品名“Tween”出售的产品；氧化乙烯和氧化丙烯的缩聚物(泊洛沙姆)，例如BASF-Wyandotte以商品名“Pluronic”出售的产品；丙二醇的缩合物；聚乙氧基化氢化蓖麻油，例如cremophors；和失水山梨醇脂肪酸酯。适宜的阴离子表面活性剂包括例如Albright and Wilson出售并称为“SLS”的十二烷基硫酸钠。其可以粉末形式得到并以粉末形式用在本发明中。有利地，表面活性剂占口腔护理组合物的约0-20％重量，优选占约0-10％重量，更优选占约0-2.5％重量。
所述口腔护理组合物可还以适宜的水平包含口腔护理组合物中通常使用的其他试剂，例如着色剂，包括增白剂如二氧化钛、过氧化氢和三聚磷酸钠；防腐剂；和甜味剂。如果需要，也可存在抗牙斑剂如三氯生、洗必泰、氯化十六烷基吡啶和烟酸(nicin)(优选以纯净形式，可以Ambicin N买到)；抗牙垢剂如焦磷酸盐；抗过敏剂如锶或钾盐；聚合物增强剂如Gantrez。呼吸清新剂如碳酸氢钠也可以适当水平引入。一般来说，这类试剂应以小量或与配方成比例存在，通常占组合物的约0.001-5％重量。也可向本发明的配方中加入在水环境中不稳定或以任何方式与水环境不相容的任何活性成分或活性成分的组合。也就是说，也可向本发明的配方中加入在非水环境中稳定或以任何方式与非水环境相容的任何活性成分或活性成分的组合。
也可以通常为口腔护理组合物的约1.0％重量的浓度向所述口腔护理组合物配方中加入增香剂。应理解，增香剂也可以不同的浓度加入。适宜的甜味剂可包括糖精、环己基氨基磺酸盐和乙磺氨钾，并可占口腔护理组合物的约0.01-1.0％重量，优选占0.05-0.5％重量。或者，可以为口腔护理组合物的约1.0到约15％重量的浓度使用不为强力甜味剂的木糖醇作为甜味剂。也可以口腔护理组合物的0.001-0.1％重量、优选0.005-0.05％重量的水平引入辅助甜味剂如祝马丁。祝马丁的适宜共混物由Tate and Lyle PLC以商品名“TALIN”出售。
所述口腔护理组合物可还包含防污染剂。适宜的防污染剂包括例如羧酸如美国专利4,256,731中公开的那些、氨基羧酸酯化合物如美国专利4,080,441中公开的那些和磷酰基乙酸如美国专利4,118,474中公开的那些。防污染剂可被引入到口腔护理组合物配方中或可作为单独的组合物提供以在口腔护理组合物之后使用。
所述口腔护理组合物，特别是涂牙剂，可包含树脂，树脂可充当成膜剂。优选的树脂为松香树脂。松香是源自活树的天然树脂。松香树脂可占口腔护理组合物的约25-75％重量。虽然优选松香树脂，但也可使用可再吸收和生物相容的聚合物。
所述口腔护理组合物，特别是涂牙剂，可包含醇，醇可充当溶剂。优选的醇为乙醇。乙醇可占口腔护理组合物的约5-25％重量。
所述口腔护理组合物的初始粘度可为约25,000-400,000厘泊，与具有消费者接受性的常规口腔护理组合物的粘度相当。当以约3∶1的比率经水稀释时，配方的pH应低于10.0。口腔护理组合物的粘度用TF 20转子Brookfield粘度计测定。
所述口腔护理组合物可以常规方式通过以适宜的比例和任何方便的顺序混合其成分、然后(如果需要)调节pH制备。在一种特别优选的制备洁齿剂的方法中，聚乙烯基聚合物和润湿剂被剧烈搅拌在一起，如果需要，加热至例如50℃到70℃的温度以赋予满意的粘度。然后向混合物中加入聚乙二醇和增稠二氧化硅，然后用重型混合机将研磨剂分散在其中。然后加入活性剂如氟化物盐(如果存在)，并在最后阶段加入表面活性剂和增香剂。最终的混合在真空下进行。
实施例
牙釉质氟化物吸收为设计以评价有多少氟化物自含氟化物的洁齿剂被吸收到牙齿表面上的体外方法。也已开发出标准体外方法来评价含氟化物的洁齿剂中的总氟含量和总的可溶可利用的氟化物。
下面的实施例将说明本发明。
实施例1
用五种不同的洁齿剂配方进行体外研究来确定洁齿剂对促进氟化物吸收进初期釉质龋中的作用。确定牙釉质氟化物吸收的试验程序与FDA Monograph中称为“程序40”的程序相同，不同的是龋用含0.1M乳酸和0.2％ Carbopol 907、为HAP 50％饱和且pH为5.0的溶液形成。总氟用FDA Monograph方法3试验，总的可溶可利用的氟化物用FDA Monograph方法16试验。
选择健康的上、中牛切牙并清除所有粘附的软组织。通过用空芯金刚石钻头垂直于唇面切割自各牙制备直径3mm的牙釉质芯。这在水下进行以防止试样的过热。用甲基丙烯酸甲酯将各试样包埋在有机玻璃棒(1/4”直径×2”长)的端部中。切去过量的丙烯酸类物质，裸露出牙釉质表面。用粒度为600(600grit)的湿/干纸、然后用微细γ-氧化铝抛光牙釉质试样。所产生的试样为3mm的牙釉质盘，除裸露表面外的所有表面均被丙烯酸类物质所覆盖。
然后通过在0.5ml 1M的HClO4中浸没15秒侵蚀各牙釉质试样。在整个侵蚀期间，持续搅拌侵蚀溶液。然后用TISAB缓冲各溶液的样品至pH 5.2(0.25ml样品、0.5ml TISAB和0.25ml 1N NaOH)并通过与类似地得到的标准曲线(1ml标准样品和1ml TISAB)相比较来确定氟化物含量。取50μl侵蚀溶液并通过原子吸收(0.05ml定容到5ml)分析Ca来确定侵蚀溶液的Ca含量以用于侵蚀深度的计算中。这些数据为处理前各试样固有的氟化物水平。
再次如上所述研磨和抛光试样。通过在室温下于0.1M乳酸/0.2％Carbopol 907溶液中浸没24小时在各牙釉质试样中形成初期龋。然后用蒸馏水充分冲洗这些试样并贮存在潮湿的环境中直至使用。
用洁齿剂淤浆的上清液进行处理。淤浆由1份洁齿剂和3份(9g∶27ml，w/w)蒸馏水组成。将各淤浆充分混合30秒，然后在约10,000rpm下离心10分钟。快搅时间是因为，一旦挤出，试验产品将含可利用的Ca而意味着使用过程中在口中活化。如果使用传统较长的搅拌时间而牙釉质试样不与淤浆接触，则与对照试样相比，试验产品将处于不公平的劣势下。然后将试样浸没在25ml指定的上清液中并持续搅拌(350rpm)30分钟。处理后，用蒸馏水冲洗试样。然后自各试样取下一层牙釉质并如上面所述(即侵蚀15秒)分析氟化物和钙。然后从处理后的值减去各试样处理前的氟化物(固有)水平来确定牙釉质氟化物因试验处理而发生的变化。为确定牙釉质氟化物的变化，牙釉质氟化物吸收(EFU)、总氟(TF；1∶100稀释)和总的可溶可利用的氟化物(TSAF；1∶10稀释)分别用FDA方法#40、#3和#16测定。结果用ANOVA和Newman-Keuls方法分析(p＜0.01)。
试验所用洁齿剂为如下：1)RD07344-空白对照；2)USP标准洁齿剂(#1277401 1000 SMFP/二氧化硅，批号PTG 07-04)；3)RD07338-5％生物活性玻璃、1000ppm氟化物、15％二氧化硅的配方；4)RD07339-基于7.5％生物活性玻璃、1000ppm氟化物、15％二氧化硅基础配方；和5)RD07341-5％生物活性玻璃、1000ppm氟化物、18.5％二氧化硅基础配方。表1示出了试验洁齿剂1，RD07344-空白对照的组成。表2示出了试验洁齿剂3，RD07338的组成。表3示出了试验洁齿剂4，RD07339的组成。表4示出了试验洁齿剂5，RD07341的组成。
试验结果表明，空白对照洁齿剂提供的EFU结果(牙釉质氟化物浓度的增加)为17±3ppm。USP标准洁齿剂提供的EFU结果为686±15ppm。试验洁齿剂3，RD07338提供的EFU结果为929±26ppm。试验洁齿剂4，RD07339提供的EFU结果为901±29ppm，试验洁齿剂5，RD07341提供的氟化物吸收为991±25ppm。试验洁齿剂3-5比USP标准洁齿剂表现出显著较高的牙釉质氟化物吸收。更具体而言，试验洁齿剂3提供的EFU比USP标准洁齿剂的高超过35％，试验洁齿剂4提供的EFU比USP标准洁齿剂的高超过30％，试验洁齿剂5提供的EFU比USP标准洁齿剂的高超过44％。TF(总氟化物)结果为：USP标准-1055±4ppm F，洁齿剂3-936±7ppm F，洁齿剂4-935±9ppm F。TSAF结果为：USP标准-1023±7ppm F，洁齿剂3-927±2ppm F，洁齿剂4-914±8ppm F。这些洁齿剂满足FDA对新鲜的基于二氧化硅的SMFP洁齿剂中TF(850-1150ppm F)和TSAF(总的可溶可利用的氟化物)(≥800ppm F)的要求。更完整的试验结果在表5中给出。
表1：RD 07344的组成
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   56.15
  PEG 400   20.00
  二氧化硅-研磨剂   15.00
  二氧化硅-增稠   5.00
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  Carbopol 974P   0.50
  乙磺氨钾   0.40
  总计：   100.00
表2：RD 07338的组成
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   55.38
  PEG 400   20.00
  二氧化硅-研磨剂   10.00
  二氧化硅-增稠   5.00
  生物活性玻璃   5.00
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  单氟磷酸钠   0.77
  Carbopol 974P   0.50
  乙磺氨钾   0.40
  总计：   100.00
表3：RD 07339的组成
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   52.88
  PEG 400   20.00
  二氧化硅-研磨剂   10.00
  二氧化硅-增稠   5.00
  生物活性玻璃   7.50
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  单氟磷酸钠   0.77
  Carbopol 974P   0.50
  乙磺氨钾   0.40
  总计：   100.00
表4：RD 07341的组成
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   53.98
  PEG 400   18.00
  二氧化硅-研磨剂   15.00
  生物活性玻璃   5.00
  二氧化硅-增稠   3.50
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  单氟磷酸钠   0.77
  Carbopol 974P   0.40
  乙磺氨钾   0.40
  总计：   100.00
表5：洁齿剂组成对氟化物吸收的影响
Figure BPA00001284379800181
实施例2
用两种氟化物涂牙剂配方进行体外研究以确定NovaMin
Figure BPA00001284379800182
生物活性玻璃的添加对氟化物离子释放的影响。
试验两种样品涂牙剂：1)0.100±0.002克10％的NovaMin+5％氟化钠涂牙剂和2)5％氟化钠涂牙剂。将涂牙剂样品施用于环氧基材并置于20mL去离子(DI)水中。将样品置于37℃和200rpm下的振动培养箱中。1、4、24和48小时后移除DI水并更换。在各时间间隔下分析移除的DI水的离子含量。
为分析离子含量，用总离子强度调节缓冲剂(TISAB)1∶1地稀释DI水样品并用氟化物选择性电极分析氟化物离子浓度。钙和磷离子浓度用电感耦合等离子体(ICP)光谱测定。所有结果均以累积平均μg[离子]/g涂牙剂(n＝9)给出。此外，结果用ANOVA和Student-Newman-Keuls方法进行统计学分析(p＜0.05)。
结果(其也在表6中示出)如下：1、4、24、48小时时自NovaMin+氟化物涂牙剂样品释放的氟化物离子：97.8±1.5、1，134.9±50.3、9，835.8±52.3、10，346.8±27.2；仅氟化物的涂牙剂样品：71.4±7.4、130.4±12.5、301.7±41.1、513.1±123.1。自NovaMin
Figure BPA00001284379800192
+氟化物样品释放的钙离子：31.3±4.0、378.1±85.7、1，166.7±81.4、2，521.9±110.5；仅氟化物的样品：13.3±2.6、52.1±2.3、71.9±7.6、65.4±6.9。自NovaMin
Figure BPA00001284379800193
+氟化物样品释放的磷离子：115.8±1.4、340.4±8.8、1，491.5±31.5、1，618.2±34.2；仅氟化物的样品：112.5±0.5、219.5±2.2、307.6±2.5、396.1±3.2。含NovaMin
Figure BPA00001284379800194
的氟化物涂牙剂在所有时间点释放的所有所测离子均显著高于仅氟化物的涂牙剂(p＜0.05)。
这些结果表明，含NovaMin
Figure BPA00001284379800195
的氟化物涂牙剂比仅氟化物的涂牙剂具有增加的氟化物释放，其很可能引起增加的氟化物吸收并具有优于仅氟化物的涂牙剂的再矿化牙齿表面的潜力。
表6：NovaMin
Figure BPA00001284379800201
+氟化物涂牙剂对离子释放的影响
Figure BPA00001284379800202
如所示，当用FDA monograph方法进行试验时，向氟化物洁齿剂中添加生物活性玻璃显著增强了氟化物向釉质表面中人工龋损中的吸收。含生物活性玻璃的氟化物洁齿剂也满足FDA对氟化物利用率和释放的所有要求。这些结果表明，含生物活性玻璃的氟化物洁齿剂可能比常规的仅氟化物的洁齿剂具有更高的氟化牙齿表面的潜力。生物活性玻璃与氟化物间的协同关系得到了证实，其中生物活性玻璃提供氟化物向牙齿表面中吸收所需的补充的钙和磷，因此提高再矿化的潜力。
虽然实施例给出的是包含生物活性玻璃和氟化物的洁齿剂的增强的氟化物吸收结果及包含生物活性玻璃和氟化物的涂牙剂的提高的离子释放，但本领域技术人员可预期任何包含生物活性玻璃和氟化物的口腔护理组合物(包括但不限于涂牙剂、牙齿封闭剂、口香糖、可溶条、漱口水和其他含氟化物的口腔护理产品)的相同或类似的氟化物吸收结果和/或离子释放结果。
洁齿剂的一种示例性配方为如下：
  成分   ％重量
  甘油，99.7％   55.38
  PEG 400   20.00
  二氧化硅-研磨剂   10.00
  二氧化硅-增稠   5.00
  生物活性玻璃   5.00
  十二烷基硫酸钠   1.10
  二氧化钛   1.00
  香料   0.85
  单氟磷酸钠   0.77
  Carbopol 974P   0.50
  乙磺氨钾   0.40
  总计：   100.00
涂牙剂的一种示例性配方为如下：
  成分   ％重量
  松香树脂   25-75
  乙醇   5-25
  生物活性玻璃   5-20
  二氧化硅-增稠   0.5-5
  氟化钠   0-5
  香料   0.5-2.0
  甜味剂   0.5-5
局部施用的涂牙剂通常包含在树脂载体中的氟化钠制剂。涂牙剂已广泛用来减轻牙齿敏感症及小儿和高危龋患者的防龋。许多市售涂牙剂产品中使用的树脂载体为松香树脂，松香树脂常源自活松树的树液。对于口腔护理应用来说，常使用酯化过程改变松香树脂的物理性质，以例如出于美观原因使树脂的颜色变浅以便其与牙齿表面的颜色更紧密地匹配。松香树脂也可通过与马来酸、马来酸酐或富马酸反应而改性以提高其亲水性和增强对牙齿潮湿表面的粘附性。松香树脂可以占涂牙剂的约20-75％重量的浓度存在于涂牙剂中。可以占涂牙剂的约5-20％重量的浓度使用溶剂如乙醇以降低涂牙剂的粘度，从而方便施用。施用后，溶剂将挥发，结果是在牙齿表面上形成涂膜。填料如二氧化硅可以占涂牙剂的约0.5-5％重量的浓度使用以提高涂牙剂的粘度和使用性能。涂牙剂组合物可还含着色剂和香料以增强产品的外观和味道。涂牙剂配方中可使用多种氟化物源，浓度为涂牙剂的约0.5-5％重量。
基于前述内容，在口腔护理组合物中使用生物活性玻璃以增强氟化物吸收将可开发出含低量氟化物的口腔护理组合物。例如，在美国，氟化物按法规要求以900ppm到1450ppm的浓度用于消费者洁齿剂配方中，因为这些浓度是最有效的。但氟化物以这样高的浓度使用对于人群的一些成员如少年儿童和住院患者来说是值得关注的，因为担心氟化物摄取和毒性。因此，氟化物以低于900ppm的浓度使用但具有与较高氟化物浓度相同的功效将是理想的。
本领域技术人员应理解，可在广泛和等价的条件及其他参数范围内以及广泛的口腔护理产品形式范围内采取同样的做法而不影响本发明或其任何实施方案的范围。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物均通过其全文引用完全结合到本文中。

Claims (20)

1.一种提高氟化物向患者牙齿结构上的吸收的方法，所述方法包括使所述牙齿结构与包含生物活性玻璃和氟化物的口腔护理组合物接触。
2.权利要求1的方法，其中所述氟化物在所述生物活性玻璃中。
3.权利要求1的方法，其中所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量   甘油   0-90   PEG   0-40   研磨剂   0-30   增稠剂   0.1-10   生物活性玻璃   0.5-15   表面活性剂   0-10   着色剂   0-2.0   香料   0.1-2.0   氟化物   0-5.0   胶粘结剂   0-2.0   甜味剂   0-1.0   松香树脂   0-75   乙醇   0-25。
4.权利要求1的方法，其中与所述口腔护理组合物接触后所述牙齿结构的牙釉质氟化物浓度高于900ppm。
5.权利要求1的方法，其中所述口腔护理组合物包含如下配方：
  成分   ％重量   甘油   45-65   PEG 400   15-25
  二氧化硅-研磨剂   5-20   二氧化硅-增稠   3-8   生物活性玻璃   3-10   表面活性剂   0-2   着色剂   0-2   香料   0.1-2   单氟磷酸钠   0-1   胶粘结剂   0-1   甜味剂   0-1。
6.权利要求5的方法，其中所述表面活性剂选自聚乙氧基化山梨醇单酯、Tween、氧化乙烯和氧化丙烯的缩聚物(泊洛沙姆)、丙二醇的缩合物、聚乙氧基化氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠。
7.权利要求5的方法，其中所述胶粘结剂选自羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。
8.权利要求5的方法，其中所述甜味剂选自糖精、环己基氨基磺酸盐、乙磺氨钾、木糖醇和祝马丁。
9.权利要求5的方法，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂。
10.权利要求5的方法，其中所述口腔护理组合物为涂牙剂。
11.一种口腔护理组合物，所述组合物包含如下配方：
  成分   ％重量   甘油   0-90   PEG   0-40   研磨剂   0-30   增稠剂   0.1-10   生物活性玻璃   0.5-15
  表面活性剂   0-10   着色剂   0-2.0   香料   0.1-2.0   氟化物   0-5.0   胶粘结剂   0-2.0   甜味剂   0-1.0   松香树脂   0-75   乙醇   0-25。
12.权利要求11的口腔护理组合物，所述组合物包含如下配方：
  成分   ％重量   甘油   45-65   PEG 400   15-25   二氧化硅-研磨剂   5-20   二氧化硅-增稠   3-8   生物活性玻璃   3-10   表面活性剂   0-2   着色剂   0-2   香料   0.1-2   单氟磷酸钠   0-1   胶粘结剂   0-1   甜味剂   0-1。
13.权利要求12的组合物，其中所述表面活性剂选自聚乙氧基化山梨醇单酯、Tween、氧化乙烯和氧化丙烯的缩聚物(泊洛沙姆)、丙二醇的缩合物、聚乙氧基化氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠。
14.权利要求12的组合物，其中所述胶粘结剂选自羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。
15.权利要求12的组合物，其中所述甜味剂选自糖精、环己基氨基磺酸盐、乙磺氨钾、木糖醇和祝马丁。
16.权利要求12的组合物，其中所述组合物为洁齿剂。
17.权利要求12的组合物，其中所述组合物为涂牙剂。
18.权利要求12的组合物，其中所述组合物为封闭剂。
19.一种洁齿剂，所述洁齿剂包含如下配方：
  成分   ％重量   甘油，99.7％   55.38   PEG 400   20.00   二氧化硅-研磨剂   10.00   二氧化硅-增稠   5.00   生物活性玻璃   5.00   十二烷基硫酸钠   1.10   二氧化钛   1.00   香料   0.85   单氟磷酸钠   0.77   Carbopol 974P   0.50   乙磺氨钾   0.40。
20.一种涂牙剂，所述涂牙剂包含如下配方：
  成分   ％重量   松香树脂   25-75   乙醇   5-25
  生物活性玻璃   5-20   二氧化硅-增稠   0.5-5   氟化钠   0-5   香料   0.5-2.0   甜味剂   0.5-5。
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