CN109771319A

CN109771319A - 一种生物活性玻璃（陶瓷）材料与酪蛋白磷酸肽组合物及其在口腔护理用品中的应用

Info

Publication number: CN109771319A
Application number: CN201711110771.6A
Authority: CN
Inventors: 董海德; 刘莉; 唐伟月; 张环; 邓全富; 邓嵘
Original assignee: DENGKANG MOUTH CARE ARTICLE Co Ltd CHONGQING
Current assignee: DENGKANG MOUTH CARE ARTICLE Co Ltd CHONGQING
Priority date: 2017-11-10
Filing date: 2017-11-10
Publication date: 2019-05-21

Abstract

本发明提供了一种组合物，其特征在于：包括酪蛋白磷酸肽以及生物活性材料，所述生物活性材料是玻璃陶瓷和/或生物活性玻璃。本发明可以制成无水体系的口腔护理产品，比如无水牙膏、漱口水、牙粉、牙齿凝胶、口香糖等，在使用过程中可起到有效再矿化牙釉质和/或牙本质损伤、堵塞遮蔽引起敏感性的暴露的牙本质和/或牙骨质小管的能力；修复磨损和/或浸蚀的牙釉质表面；以及提高接触的和邻近的牙齿结构耐酸侵蚀的能力抗牙本质敏感、防治龋齿的作用。

Description

一种生物活性玻璃(陶瓷)材料与酪蛋白磷酸肽组合物及其在口腔护理用品中的应用

技术领域

本发明属于口腔护理用品领域，其应用载体可以为牙膏、牙粉、牙齿凝胶、口香糖等。

背景技术

近年来，随着生活水平的提高，人们接触酸性物质及酸性饮料的机会日趋增加，不同程度上增加了牙齿被酸蚀的风险。酸蚀轻者釉面软化，重者矿物质脱落，严重者牙本质外露，导致龋齿、牙本质敏感等问题。

有关牙釉质酸蚀后再矿化的方法，早期主要采用氟化物。研究表明，氟化硅和氟化银的抗龋齿能力较强，而酸性氟磷酸盐和氟化钠却不能有效阻止酸性条件下牙釉质的矿物质溶解，而且过多的氟离子存在会减少釉质蛋白的分泌干扰成釉细胞的调控机制，减少釉基质丝氨酸蛋白酶的合成和分泌，最终导致氟牙症的发生。生物活性玻璃在1969年由Hench[1]发现，是一类硅酸盐基固体，生物活性玻璃陶瓷与生物活性玻璃的区别，主要是前者是晶态的，两者都是一种在高温高压下溶制的无色无味白色颗粒状粉末，它由钙、磷、硅和钠(Ca、P、Si和Na)组成，是一种以钙钠磷硅酸为活性成分的矿物质，该材料具有良好的生物相容性，它具有抑制口腔致龋细菌和牙周相关细菌及抗牙本质过敏的作用。生物活性玻璃(陶瓷)促进早期牙釉质龋再矿化作用机制可能为生物活性玻璃(陶瓷)材料能与水及唾液发生持续的反应，释放Ca离子和P酸根离子，补充牙结构矿物质，产生沉积在牙釉质表面的稳定结晶状羟基磷酸盐灰石层，从而促进了牙釉质的再矿化，起到防龋和修复敏感牙齿的作用。葛兰素史克公司研制了具有抗牙本质敏感功效的诺华敏(Novamin)材料，并应用于口腔护理用品。湖北顶盛科技发展有限公司与武汉大学在45S5玻璃的基础上添加了锶元素，联合申报了《锶强化生物活性玻璃，其制备方法及其在洁牙产品中的应用》(专利申请号200810197668.4)。重庆登康公司申请了含有磷灰石晶体或硅酸盐晶体等结晶相的生物活性玻璃(陶瓷)材料(专利申请号CN201310373634.7)。以上三种生物活性玻璃(陶瓷)材料虽然都能有效释放钙、磷离子，再矿化牙釉质，释放的钙磷离子在局部口腔环境下易被稀释流失，沉积和再矿化效率大大受到影响。高露洁棕榄公司发明涉及含硅酸钙和碱性氨基酸的洁齿剂组合物。包含有效量的、以游离或盐形式存在的碱性氨基酸和有效量的硅酸钙粒子，用它们可闭塞牙齿的牙本质小管，以减少或抑制牙齿的超敏性和实现其他的利益，但其螯合和释放钙离子能力不足，应用效果并不好。

酪蛋白磷酸肽(casein phosphopetides，CPPs)是以牛奶酪蛋白为原料，经单一酶或复合酶水解、分离纯化而得到的富含磷酸丝氨酸的生物活性肽。酪蛋白磷酸肽属于一个蛋白质多肽段，易受pH和水解产生的电解质离子影响，导致其活性降低或失活。

现有的口腔护理产品多为含水体系，对于物质活性的持久性保持是一个考验，产品实际使用效果受到影响。且现有口腔护理产品不能实现即配即用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种组合物，其能够形成稳定的无水体系口腔护理产品，并在该体系中具有优良的防龋和抗敏感作用。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

一种组合物，其特征在于：包括酪蛋白磷酸肽以及生物活性材料，所述生物活性材料是生物活性玻璃和/或生物活性玻璃陶瓷。优选的，酪蛋白磷酸肽与生物活性材料的用量比为1-1500∶1-1500，以重量比计。该组合物应用于口腔护理产品中，能够形成稳定的无水体系，并具有优良的防龋和抗敏感作用，可以更深的进入牙小管；并且沉积和再矿化效率提高。

上述生物活性材料为Na₂O-CaO-SiO₂-P₂O₅系统。

上述生物活性材料，其制备方法可以是粉末煅烧法、高温熔融法、共沉淀合成法或溶胶-凝胶法。其中优选共沉淀合成法或溶胶-凝胶法。

上述酪蛋白磷酸肽，其核心结构为：-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu(P)-Glu(P)-。

上述组合物还包括卡波姆。用量优选为0.01％-2wt％。与该组合物具有良好的协同增效作用，具有良好的缓释和生物粘附性。

本发明的另一目的在于将上述组合物用于口腔护理中。

上述组合物在口腔护理的应用。优选的，以所加入的口腔护理用品总重计：活性材料0.01wt％～15wt％，酪蛋白磷酸肽0.01wt％～15wt％。本发明将上述组合物，添加入口腔护理用品中，尚未见类似的报道。产品构成的无水体系中，二者形成的毫微晶簇在牙釉质表面保持一种过饱和状态，给牙齿提供一个钙离子和磷酸根离子的储库，促进脱矿牙齿的再矿化，具有重要的防龋和抗敏感作用。

上述组合物在口腔护理的应用，其进一步发挥的功效为再矿化牙釉质和/或牙本质损伤、堵塞遮蔽引起敏感性的暴露的牙本质和/或牙骨质小管、修复磨损和/或浸蚀的牙釉质表面。

上述组合物应用于口腔护理所得口腔护理用品，构成无水体系，可以为牙膏、牙粉、牙齿凝胶、口香糖。

上述口腔用品为牙膏，还包括以下成分：保湿剂40～70％、研磨剂10～30％、发泡剂0.5～2.5％、香精0.5～2％、甜味剂0.1％～0.5％、粘合剂0.1％～3％，一种重量份数计。

所述保湿剂可以为甘油、丙二醇、聚乙二醇；所述的研磨剂可以为水合硅石、碳酸钙、氢氧化铝、无水焦磷酸钙、无水磷酸氢钠；所述发泡剂可以为阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂；所述甜味剂可以为糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜。

上述牙膏制备方法，包括以下操作步骤：

(1)先加入保湿剂，再加入粘合剂，搅拌均质，然后加入甜味剂，并均匀搅拌；

(2)将研磨剂、酪蛋白磷酸肽、生物活性材料、表面活性剂预混后加入步骤(1)液料中；

(3)加入香精，搅拌均质，脱气，牙膏制作完成。

生物活性材料是指生物活性玻璃和/或生物活性玻璃陶瓷。

有益效果

1.本发明可以制成牙膏、漱口水、牙粉、牙齿凝胶、口香糖等稳定的无水体系口腔护理用品，在使用过程中可起到有效再矿化牙釉质和/或牙本质损伤、堵塞遮蔽引起敏感性的暴露的牙本质和/或牙骨质小管的能力；修复磨损和/或浸蚀的牙釉质表面；以及提高接触的和邻近的牙齿结构耐酸侵蚀的能力抗牙本质敏感、防治龋齿的作用。

2.本发明的产品使用过程中，二者形成的毫微晶簇在牙釉质表面保持一种过饱和状态，给牙齿提供一个稳定且充足的钙离子和磷酸根离子的储库，促进脱矿牙齿的再矿化，具有重要的防龋和抗敏感作用。

3.本发明储存和释放钙磷离子能力强，在局部口腔环境下形成富钙磷离子的环境，有利于平衡向再矿化的方向移动，沉积和再矿化效率提高。

附图说明

图1经蒸馏水处理3天的牙本质表面图(500X)

图2经蒸馏水处理3天的牙本质表面图(2000X)

图3经蒸馏水处理7天的牙本质表面图(500X)

图4经蒸馏水处理7天的牙本质表面图(2000X)

图5经实施例1牙膏处理3天的牙本质表面图(500X)

图6经实施例1牙膏处理3天的牙本质表面图(2000X)

图7经实施例1牙膏处理7天的牙本质表面图(500X)

图8经实施例1牙膏处理7天的牙本质表面图(2000X)

图9经实施例2牙膏处理3天的牙本质表面图(500X)

图10经实施例2牙膏处理3天的牙本质表面图(2000X)

图11经实施例2牙膏处理7天的牙本质表面图(500X)

图12经实施例2牙膏处理7天的牙本质表面图(2000X)

图13经实施例3牙膏处理3天的牙本质表面图(500X)

图14经实施例3牙膏处理3天的牙本质表面图(2000X)

图15经实施例3牙膏处理7天的牙本质表面图(500X)

图16经实施例3牙膏处理7天的牙本质表面图(2000X)

图17经实施例4牙膏处理3天的牙本质表面图(500X)

图18经实施例4牙膏处理3天的牙本质表面图(2000X)

图19经实施例4牙膏处理7天的牙本质表面图(500X)

图20经实施例4牙膏处理7天的牙本质表面图(2000X)

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1

按如下重量百分比(wt％)分别称取牙膏的保湿剂、研磨剂、增稠剂、表面活性剂。

牙膏的研磨剂可选用SiO2胶体、碳酸钙或磷酸氢钙。据工艺配方，先将K12、PEG、糖精在预溶锅或预混锅中用甘油溶解至均匀，加入制膏锅，再加粉料；粉料添加完毕后，再添加香料，进行刮板搅拌、均质搅拌、研磨，同时抽真空，合格后，再打入膏体储存锅进行陈化，装灌在自动灌装线上完成。

实施例2

实施例3

实施例4

牙膏的研磨剂可选用SiO2胶体、碳酸钙或磷酸氢钙。据工艺配方，先将K12、PEG400、糖精钠在预溶锅或预混锅中用甘油溶解至均匀，加入制膏锅，再加粉料；粉料添加完毕后，再添加香料，进行刮板搅拌、均质搅拌、研磨，同时抽真空，合格后，再打入膏体储存锅进行陈化，装灌在自动灌装线上完成。

实验结果：

(1)脱矿牙釉质的再矿化实验

人工唾液(ISO/TR10271标准)：氯化钠(NaCl)0.4g，氯化钾(KCl)0.4g，二水氯化钙(CaCl₂·2H₂O)0.795g，二水磷酸二氢钠(NaH₂PO4·2H₂O)0.78g，二水硫化钠(Na₂S·2H₂O)0.005g，尿素(U rea)1g，去离子水(蒸馏水)稀释至1000ml，pH 6.8。

取40颗新鲜拔除的牛切牙，冲洗干净，冠根分离，将牙冠进一步用硬组织切割机切成约6mm×5mm×2mm大小的牙釉质块，依次在600，800，1000，1200，2400#碳化硅砂纸流水下磨平、抛光唇面牙釉质。采用显微氏硬度仪(HV-1000Z型，负载500gf，15秒)，测得牙釉质表面显微氏硬度，按硬度，选择合适的牙釉质样品，并随机分成4组，每组10个，每组牙釉质片嵌入口腔弹性体材料中，光滑牙釉面朝上，备用牛牙标本贮存于4℃的去离子水中。

人工龋标本的制备。将0.1M乳酸人工脱矿液1000ml，将样本分别置于8ml脱矿液中浸泡6d，并于电热恒温水浴箱中保持37℃。

称量8.0g实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的牙膏分别加16g去离子水搅拌制成溶液或牙膏浆液，并倒在4组嵌有牙釉质样品的弹性体材料上，静置2min；然后用20ml去离子水冲洗3次，放入20ml人工唾液中浸泡；随后，将含有人工唾液和牙釉质弹性体材料的容器置于37℃的恒定速率为150rpm的恒温振荡器(THZ-98A)中4h。每天处理牙釉质样品3次，在37℃人工唾液中过夜。当处理样品数为14次时，取出牙釉质样品，进行显微微氏(维氏硬度)硬度测试。

表1基线、人工龋处理后和牙膏处理后的牙釉质表面显微微氏硬度变化表

表1为牙釉质的基线、人工龋处理后和牙膏处理后的表面显微微氏硬度变化表。在基线上，4组牙釉质平均显微微氏硬度分别为263.4±6.4HV、266.7±11.1HV、268.6±9.3HV、261.2±7.9HV，T检验显示，无显著性差异。经过人工龋处理后的牙釉质表面平均显微微氏硬度分别为172.5±6.7HV、169.3±8.2HV、181.7±3.6HV和182.6±5.1HV，T检验显示，也无显著性差异。经过实施例1、实施例2、实施例3、实施例4牙膏处理牙釉质片14次后，4组牙釉质片的显微硬度分别为180.3±4.9HV、196.9±9.8HV、201.2±6.3HV、218.3±7.6HV。将牙釉质表面显微硬度从高到底排列，样品组依次为实施例4牙膏、实施例3牙膏、实施例2牙膏、实施例1牙膏，经过统计学分析，实施例4牙膏与各组牙膏存在显著差异(P＜0.05)，实施例3牙膏与实施例2牙膏和实施例1牙膏存在显著性差异(P＜0.05)，实施例2牙膏与实施例1牙膏存在显著性差异(P＜0.05)。可见，牙釉质基线硬度在260-270HV之间，经过人工龋处理后，显微微氏硬度降低到160HV-180HV之间，可能是牙釉质表面的钙、磷酸根离子流失脱矿所致。经过实施例1牙膏处理后，显微微氏硬度没有显著提高，说明空白对照组牙膏效果有限。经过实施例2牙膏处理后，牙釉质显微微氏硬度较空白对照相比，有统计学差异性，说明生物活性玻璃可以提高牙釉质的显微微氏硬度。而实施例3牙膏在实施例2牙膏的基础上，增加了1倍的生物活性玻璃添加量，但统计学差异并不明显，说明，在生物活性玻璃的添加量达到一定量的条件下，增加生物活性玻璃添加量所贡献的牙釉质矿化效果有限。而通过实施例4与实施例2和3牙膏的对比可以发现，在生物活性玻璃添加了酪蛋白磷酸肽后，其牙釉质显微微氏显著提高，说明酪蛋白磷酸肽的加入显著提升了其再矿化效果，该组合物可以使微晶簇在牙釉质表面保持一种过饱和状态，给牙齿提供一个钙离子和磷酸根离子的储库，促进脱矿牙齿的再矿化。

(2)脱矿牙本质的体外再矿化修复实验

人工唾液(ISO/TR10271标准)：氯化钠(NaCl)0.4g，氯化钾(KCl)0.4g，二水氯化钙(CaCl₂·2H₂O)0.795g，二水磷酸二氢钠(NaH₂PO4·2H₂O)0.78g，二水硫化钠(Na₂S·2H₂O)0.005g，尿素(Urea)1g，去离子水(蒸馏水)稀释至1000ml，pH 6.8。

牙本质标本的制作：选取新鲜的牛中切牙，用低速金刚石切割机(SYJ-150)沿釉牙骨质界将牙根分离，将牙根依次用600、800和2000目的砂纸打磨和抛光牙骨质层，使牙本质暴露。

牙本质标本的酸蚀：抛光后的牙本质标本用蒸馏水超声清洗3次，每次15min；用40％的磷酸溶液浸泡5min；酸蚀后的牙本质标本用蒸馏水超声清洗3次，每次15min。

基线控制：将前处理好后的牙本质标本用金相显微镜观察，挑选出牙小管暴露明显，牙小管均匀的20个牙本质标本。

40个牙本质样本随机分为5组，称量8.0g实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的牙膏分别加16g去离子水搅拌制成溶液或牙膏浆液。分别用蒸馏水、实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的牙膏浆液用电动牙刷(Oral-B Type 3757)刷20S，蒸馏水冲洗3次，清洗干净后，放入人工唾液中，置于37℃的恒温培养箱中保存。此过程上下午分别处理1次。分别处理3天和7天。

将处理后的牙本质标本，在37℃的保温箱中干燥，离子溅射仪(中科科仪SBC-12)喷金，用扫描电镜(日立TM3030 Plus)观察，在每个牙本质标本上随机取三个点，分别用400X和2000X拍摄电镜图片(如图1至图8所示)。

在扫描电子显微图片中，经酸侵蚀后的牙本质表面光滑，表面的牙小管暴露出来。经蒸馏水处理后，3天和7天，牙本质小管依旧处于暴露状态，没有修复效果。经过实施例1牙膏处理后，牙本质表面有块状物体沉积，可能为膏体中的摩擦剂成分，但也未见牙本质小管的堵塞和修复效果。经过实施例2牙膏处理的牙本质表面，部分牙本质小管被覆盖和封堵，但仍有部分没有封堵，且封堵深度有限。经过实施例3牙膏处理后，牙本质小管被封堵的数量没有显著提升，封堵深度有所改善，提示，提高生物活性玻璃的添加量，可以提升在单位时间内钙、磷酸盐的沉积速率，牙本质小管孔径变小，深度变浅。而经过实施例4牙膏和蒸馏水、实施例2、3牙膏相比，其封堵修复牙本质小管的能力明显提高，可见大部分牙本质小管已经封堵完全，且7天效果明显优于3天，提示酪蛋白磷酸肽的加入明显提升了生物活性陶瓷堵塞修复暴露牙本质小管的能力，该组合物可以使微晶簇在酸蚀后的牙本质表面保持一种过饱和状态，给牙齿提供一个钙离子和磷酸根离子的储库，促进受损牙本质表面的持续封堵修复能力，也说明酪蛋白磷酸肽和生物活性玻璃(陶瓷)复配，随着刷牙时间的延长，其修复效果的累加性。

(3)产品稳定性实验结果：

表中“正常”是指产品感官分离出液体(分相)、香味、色泽、理化、微生物和有毒物质限量指标等满足《GB 8372-2008牙膏》各项指标的要求。

生物活性玻璃和酪蛋白磷酸肽复配后，能够显著提高无水体系的稳定性。该组合物可以阻止二价钙离子对膏体胶体骨架搭建成分的破坏。同时，酪蛋白磷酸肽更易于保持稳定性和活性(HPCE/HPLC)。

Claims

1.一种组合物，其特征在于：包括酪蛋白磷酸肽以及生物活性材料，所述生物活性材料是生物活性玻璃和/或生物活性玻璃陶瓷。

2.如权利要求1所述的组合物，酪蛋白磷酸肽与生物活性材料的用量比为1-1500:1-1500，以重量比计。

3.如权利要求1或2所述的组合物，所述酪蛋白磷酸肽，其核心结构为：-Ser(P)- Ser(P) -Ser(P)-Glu(P) -Glu(P)-。

4.如权利要求1-3任一所述的组合物，所述组合物还包括卡波姆。

5.如权利要求4所述的组合物，卡波姆用量为0.01%-2wt%。

6.如权利要求1-5任一所述的组合物在口腔护理用品中的应用。

7.如权利要求6所述的组合物在口腔护理中的应用，所述口腔护理用品为无水体系。

8.如权利要求6所述的组合物在口腔护理中的应用，所述口腔护理用品为牙膏、牙粉、牙齿凝胶或口香糖。

9.一种口腔护理用品，包括权利要求1-8任一所述组合物，其中生物活性材料0.01wt%~15wt%，酪蛋白磷酸肽0.01wt%~15wt%，以所加入的口腔护理用品总重计。

10.一种牙膏，包括权利要求1-7任一所述组合物，其中生物活性材料0.01wt%~15wt%，酪蛋白磷酸肽0.01wt%~15wt%，以所加入的口腔护理用品总重计。

11.如权利要求10所述牙膏，还包括以下成分：保湿剂40~70%、研磨剂10~30%、发泡剂0.5~2.5%、香精0.5~2%、甜味剂0.1%~0.5%，粘合剂0.1%~3%，以重量百分比计。

12.如权利要求11所述牙膏，所述保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种；所述的研磨剂为水合硅石、碳酸钙、氢氧化铝、无水焦磷酸钙、无水磷酸氢钠中的一种或几种；所述发泡剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂；所述甜味剂为糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或几种。

13.如权利要求12所述牙膏，所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

14.如权利要求10所述的牙膏，包括研磨剂28%、PEG-400 20%、生物活性材料5%、酪蛋白磷酸肽1%、K12 1.5%、卡波姆0.5%、香精1%、糖精钠0.5%、余量为甘油，以重量份数计。