CN103118651A - 用于组织矿化的微胶囊化组合物和方法 - Google Patents

Abstract

骨和牙齿矿化组合物包含含有盐的水溶液的聚合物微胶囊。所述微胶囊的壳可以是半渗透或非渗透的。钙盐、氟盐和磷酸盐溶液在本发明的组合物中特别有用。优选地通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合制备所述微胶囊。骨产品包括接合剂、支架和生物活性玻璃。牙齿产品包括膏体、凝胶、漱口水和许多其它牙齿材料。

Description

用于组织矿化的微胶囊化组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年4月27日提交的美国临时申请号61/172,939的优先权，其通过引用的方式结合至本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明没有使用任何联邦基金，由发明人独立开发。

技术领域

本发明涉及用于多种身体组织(主要是骨和牙齿)的矿化的组合物、混合物和方法。

背景技术

矿化结缔组织包括哺乳动物(包括人)的牙齿、骨和多种结缔组织如胶原、软骨、腱、韧带和其它致密结缔组织和网状纤维(它包含Ⅲ型胶原)。出于在本说明书中定义的目的，“矿化的组织”应当具体指骨和牙齿。术语“矿化”、“组织矿化”在本文交替互用，指一种过程，其中磷酸钙的晶体由成骨细胞或成牙细胞产生，并以精确的量放置在如本文上述定义的矿化的组织的含纤维的基质或骨骼内。

磷酸钙是一类矿物质，包括但不限于，钙离子和可能包含或不包含氢离子或氢氧离子的正磷酸盐、偏磷酸盐和/或焦磷酸盐。

出于在本说明书中定义的目的，“再矿化”是以矿物离子的形式对牙齿的羟基磷灰石的格状结构恢复矿物质的过程。如在本文中所使用的，术语“再矿化”包括矿化、钙化、再钙化和氟化，以及多种具体离子被矿化至牙齿的其它过程。本文使用的术语“牙齿”包括动物(包括人)的口腔内的牙齿的牙质、牙釉质、牙髓和牙骨质。

在一些实施方式中，本发明提供通过使用本发明的组合物漂白牙齿材料表面的方法。出于在本说明书中定义的目的，如本文所涉及的，“牙齿材料”指自然牙齿、假牙、齿板、填料、齿冠(cap)、齿冠(crown)、牙桥、牙植入物等等，和任何其它硬表面的牙齿修补物，所述修补物永久地或临时地固定至动物(包括人)的口腔内的牙齿。如本文所使用的，术语“漂白”和“牙齿漂白”交替互用，指在本文定义的牙齿的视觉表面的改变，优选地，使得所述牙齿具有更亮的暗度或光泽。

骨的情形

目前应用的治疗策略没有涉及充分刺激或提高新的骨量生长的方法或组合物。本发明提供在局部位置增加骨矿化或在口腔中直接增加牙齿再矿化的组合物、产品和方法，并因此可以与广泛多种的情形的治疗协同利用，在这些情形中，期望增加骨或组织量，作为可以通过生理盐、特别是钙和磷酸盐的生物利用率而提高的任何情形的结果。

骨量的某些变化在个体的一生中都在发生。在大约40岁之后并持续至生命的最后阶段，男性和女性发生缓慢的骨量损失。骨矿物质含量的损失可由多种情形引起，并可能导致明显的医疗问题。如果没有适当调节组织矿化的过程，所述结果可能是矿物质太少或太多——任一种都可能危害骨健康、硬度和强度。许多骨生长失调是已知的，它们引起骨重塑循环中的失衡。这些中主要的是骨代谢疾病，如骨质疏松症、骨质增生(软骨病)、慢性肾衰竭和甲状旁腺功能亢进，导致异常的或过量的骨量损失，已知如骨质减少。其它骨疾病，如佩吉特氏病，同样引起在局部位置骨量的过量损失。

骨质疏松症是由骨量的损失引起的骨架的结构退化，所述骨量的损失由骨形成中的、骨吸收中的或二者中的不平衡产生。骨吸收是破骨细胞破坏骨并释放矿物质，导致钙从骨分泌液转移至血液的过程。骨吸收支配了骨形成阶段，从而降低受影响的骨的负重能力。在健康成人中，骨形成和吸收的速率紧密相关，使得保持骨骼骨的更新。但是，在骨质疏松的个体中显现出在这些骨重建循环中的不平衡，导致骨量的损失和在骨骼的连续状态中微建筑缺陷的形成。由在重建顺序中的混乱产生的这些骨骼问题积聚并最终达到一个点，此时严重地危及骨骼的结构完整性并可能产生骨折。尽管该不平衡在多数个体中随着年龄逐渐发生，在绝经后女性中更加剧烈并快速发生。此外，骨质疏松症同样可以由营养和内分泌失衡、遗传性异常和多种恶性转化导致。

人类中的骨质疏松症之前是临床骨质减少(骨矿物质密度大于1个标准偏差，但是小于2.5个标准偏差，低于青年成人骨的平均值)，在美国大约在两千五百万人中发现有这个情形。在美国，另有7-8百万患者被诊断为临床骨质疏松症(被定义为骨矿物含量大于2.5个标准偏差，低于成熟的青年成人骨)。骨质疏松症是卫生保健系统中花费最大的疾病之一，在美国每年花费几十亿美元。除了卫生保健相关的花费，长期的家庭护理和损失的工作日增加了这个疾病的财政和社会成本。全球大约有七千五百万人处于骨质疏松症的风险中。

人口中骨质疏松症的频率随年龄而增长，并且在白种人中，主要是女性，其包括了大约80％的美国骨质疏松症患者。此外，在女性中，另一阶段的骨损失可能由于绝经后雌激素不足而发生。在这个阶段的骨损失中，女性可能损失额外的10％在皮质骨中和25％来自小梁室(trabecularcompartment)。在这个人群中，更多的意外跌倒的风险加重了老年人的骨骼骨骨折的增加的脆弱和敏感性。在美国每年报道有多于一百五十万例骨质疏松相关的骨折。骨折的髋、腕和椎骨是最普遍的与骨质疏松症相关的损伤。对于患者，髋骨折特别地及其不舒服且花费大，且对于女性，它与高比例的死亡率和发病率相关。

遭受慢性肾脏(肾)衰竭的患者几乎普遍地承受骨骼骨量的损失，称为肾性骨病。虽然已知肾功能障碍引起血液中的钙和磷酸盐失衡，通过透析定期补充钙和磷酸盐不能有效地抑制遭受慢性肾衰竭患者中的骨营养不良。在成人中，骨营养不良症经常是成病的重要原因。在孩子中，由于不能保持和/或增加骨量，肾功能衰竭通常导致生长停止。

骨质增生，也被认为是软骨病(“软骨”)，是骨矿化中的一种缺陷(如，不完全矿化)，且典型地与维生素D(1，25-二羟基维生素D3)缺乏相关。该缺陷能够引起骨的压缩性骨折，骨量的减少以及代替骨组织的扩大区域的过度生长和增殖的软骨。该缺乏可能由营养的缺乏(如，孩子中的佝偻病)、维生素D或钙的吸收不良和/或减弱的维生素新陈代谢而引起。

已知甲状旁腺功能亢进(甲状旁腺激素的过量生产)引起钙的吸收不良，导致异常的骨损失。在孩子中，甲状旁腺功能亢进可以抑制生长；在成人中，危及骨骼完整性且典型的是肋骨和椎骨骨折。所述甲状旁腺激素的不平衡典型地由甲状腺肿瘤或腺增生引起，或可能由类固醇延长的药理学应用引起。继发性甲状旁腺功能亢进同样可以由肾病性骨营养不良引起。在该疾病的早期，破骨细胞被刺激以吸收骨，以应答存在的过量激素。随着疾病的发展，所述小梁骨最后被吸收且作为微骨折的结果，骨髓被纤维化、巨噬细胞和出血面取代，临床上该情形被认为是纤维性骨炎。

佩吉特氏病(变形性骨炎)通常被认为是一种病毒病因学的失调，它的特征是在局部位置上有过量骨吸收，其突然爆发并治愈，但最终是慢性的并渐进的，并可能导致恶性转化。该病典型地影响25岁以上的成人。

尽管由于减少的骨量，骨质疏松症已经被定义为骨折风险的增加，但目前用于骨骼失调的可利用的治疗方法都不能充分地增加成人的骨密度。在医生中有一种强烈的感觉：药物是必需的，其可以增加成人的骨密度，特别是处于骨质减少和骨质疏松症风险中的腕、脊柱和髋的骨头。

目前用于预防骨质疏松症的策略可以对个体提供一些优势，但是不能保证解决该疾病。这些策略包括减少体力活动的激烈程度，特别是负重活动，在进入老龄时，在饮食中加入适当的钙，并且避免食用含酒精的产品或抽烟。对于表现出临床骨质减少或骨质疏松症的患者，所有目前的治疗药物和策略都涉及通过抑制骨吸收的骨刺(一种快速出现的骨重建过程的天然成分)减少更多的骨量损失。

例如，雌激素现在被用于延迟骨损失。但是，对于是否对患者有任何长期好处及是否对75岁以上的患者有任何效果有一些争辩。此外，雌激素的使用被认为是增加了乳癌和子宫内膜癌的风险。高剂量的含有或不含有维生素D的膳食钙已经被推荐给绝经后女性。但是，摄入高剂量的钙经常具有令人讨厌的肠胃副作用，且必须不断地监测血清和尿液的钙水平。

已经推荐的其它疗法包括降血钙素、双膦酸盐、合成代谢类胆固醇和氟化钠。但是，这样的疗法有不需要的副作用，这可能阻止它们的利用，例如，虽然骨密度适当地增加，但是降血钙素和类固醇可以引起反胃并导致免疫反应，双膦酸盐和氟化钠可能抑制骨折的修复。

以上的失调是可能导致忍受特定失调的个体中骨折、骨裂缝或骨分裂的情形的例子。当它们在个体中发生时，目前的治疗方法不足以治疗所述失调，需要改良的骨折的治疗。本发明提供用于局部治疗骨折、裂缝、分裂和相似的骨破损，或通过增加骨矿化的机制加固已分解的骨组织的改良的组合物、产品和方法。可以想到，本发明同样引起周围的结缔组织的矿化，所述结缔组织如胶原、软骨、腱、韧带和其它致密结缔组织和网状纤维。

口腔

关于口腔中的组织分解，在牙科领域普遍已知的是，在嘴巴中随着时间而发生的一些种类的牙分解和蛀牙从酸浸蚀牙釉质开始，其中，酸来源是由口腔中细菌和酶对食物粒子作用而产生的代谢物。通常理解，牙菌斑是在牙齿和口腔的软组织的多种病理情形的发展中起作用的因素，所述牙菌斑是在牙齿表面的软的堆积物，由微生物的有机体结构、蛋白质的和碳水化合物、上皮细胞和食物残骸组成。与牙菌斑相关的口腔的糖分解生物通过代谢活动引起在牙菌斑位置之下的牙齿的去矿化或脱钙，所述代谢活动导致有机酸的累积和局部浓缩。牙釉质的浸蚀和去矿化可以持续，直到它们引起龋齿和口腔内的牙周疾病的形成。

牙齿在矿物质的损失和修复中轮回，也作为口腔中pH值波动的结果。在指定的牙齿区域，矿物质的全部损失或获得决定了齿龋的过程是否将复原、稳定或进入至不可逆转的状态。多数相关的患者因素影响这个循环的再矿化部分或去矿化部分的平衡，且包括口腔卫生、饮食以及唾液的数量和品质。在这个过程最极端的点，将需要修复物以修补牙齿。

用于预防和减少口腔内的牙菌斑和蛀牙的方法一般包括使用牙膏刷牙，用牙线机械去除牙菌斑，用漱口水、牙粉和杀菌剂处理和洗涤口腔，用氟化试剂、钙试剂和漂白剂再矿化和漂白牙齿，以及对口腔的多种其它应用。本领域仍然缺失的是牙齿再矿化的递送系统，其可以处理口腔中持续面对牙齿的去矿化的问题。

已经达到深度蛀牙状态的牙齿经常需要在嘴巴内安装牙齿修复物。所有的牙齿修复物中，有一半在10年内失去作用，而更换它们花费牙科医生平均工作时间的60％。目前的牙齿材料受到口腔的苛刻的机械和化学环境的挑战，使得继发性蛀牙成为失去作用的主要原因。仍然需要通过设计新的牙齿材料或新的树脂系统，加强现有的材料并在材料中合并生物活性剂以抗击微生物破坏和耐受口腔的苛刻的机械和化学环境，来发展更强的和持续时间更长的生物相容的牙齿修复物。

尽管有多种预防性的口腔健康策略，龋齿仍然是重要的口腔健康问题。6-8岁孩子中，多于50％会有龋齿；超过17岁的青少年中，多于80％将有过该疾病的经历。同样在成人中看见龋齿，它作为原发性疾病及已经治疗过的牙齿中的复发性疾病。在诊断和治疗中的进步已经导致治疗龋齿的非入侵性再矿化技术。但是，机械移除患病的难以忍受的组织和牙釉质和牙本质的修复物和替换物仍然是治疗原发性龋齿、恢复牙齿功能和阻止进一步蛀牙的最广泛使用的临床策略。此外，接近50％的新放置的修复物是不起作用的修复物的替换物。明显地，修复材料是治疗这类广泛分布疾病的关键要素。

修复材料的选择在最近几年中已经明显改变。虽然银汞合金仍然被认为是最划算的材料，但对能够提供与银汞合金相同的临床寿命的牙齿颜色的选择的要求有增长。复合树脂的使用已经在国际间明显增长，其作为代替汞合金的作为用于后牙修复物的修复材料的选择材料。该需求部分地由消费者对有美感的材料的偏好和汞合金的含汞量方面的忧虑推动。它也由牙科医生推动，这些牙科医生承认基于树脂的结合材料在保留和甚至支撑牙齿结构中有前途。许多研究已经表明，将修复物结合至保留的牙齿结构减少了多面永久臼齿制品的破碎。不幸的是，直接用树脂修复材料修复的后牙具有更高的继发性龋齿发生率。与汞合金相比，这已经导致了对于复合树脂材料更短的临床服务和更窄的临床迹象。

对于修复物替换最频繁引用的原因是现存修复物周围或附近反复出现的蛀牙。可能地，由于聚合作用的收缩，边缘处的破裂可以导致在修复物和牙齿的边界处出现临床环境，该临床环境聚集牙齿牙菌斑并因此引发蛀牙。因此，开发具有防龋能力的牙齿材料对于延长修复物的寿命是非常重要的重点。

牙齿再矿化

尽管在口腔中经常发生自然再矿化，该行为的水平根据如讨论的嘴巴中的情形而变化。在再矿化过程中合并氟化物已经是龋齿预防的基本原理。从多个递送平台，包括一些牙齿修复材料释放的氟化物的功效已经被广泛论证。一般认为，氟化物预防龋齿源自在牙齿矿物质中它合并为氟磷灰石或氟强化的羟磷灰石，从而减少牙齿牙釉质的溶解性。最近，使用增加溶解性的钙和磷酸盐含量至超过口腔液的环境浓度的水平的方法已经证明了抗龋活性。为了使氟化物在先前去矿化的牙釉质的再矿化中有效果，必须使用足够量的钙和磷酸根离子。对于每两(2)个氟离子，需要十(10)个钙离子和六(6)个磷酸根离子以形成一单元的氟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆F₂)。因此，网状牙釉质的再矿化的限制因素是唾液中钙和氟化物的利用。

磷酸钙的低溶解度已经限制了它们在临床递送平台中的应用，特别是当存在氟离子时。这些不可溶的磷酸盐仅能产生在酸性环境中扩散至牙釉质中的可利用的离子。它们没有有效地停留在牙齿表面并且难以在临床可用的形式中应用。由于它们的固有溶解度，可溶的钙和磷酸根离子仅能够在非常低的浓度下使用。因此它们不产生扩散至牙齿表面下牙釉质中的浓度梯度。该溶解度问题由更低溶解度的磷酸氟化钙而恶化。

存在几种使用已经商业化成多种牙齿递送模型的钙和磷酸盐制品的商业可用的方法。据说这些已经被混合以克服再矿化过程的钙和磷酸根离子的有限的生物利用度。第一个技术使用用无定形磷酸钙(ACP)稳定的酪蛋白磷酸肽(CCP)(RECALDENT

Cadbury Enterprises Pte.Ltd.的CCP-ACP)。假设酪蛋白磷酸肽可以甚至当存在氟化物时促进高浓度的离子可用的钙和磷酸盐的稳定性。该制剂结合至菌膜和牙菌斑，且虽然所述酪蛋白磷酸肽阻止牙结石的形成，所述离子能够扩散下浓度梯度至表面下牙釉质损害，促进再矿化。与CCP-ACP比较，在本发明的组合物中，由于在本发明的微胶囊中，所述盐已经是溶剂化物，生物可用离子是可以利用的。无定形磷酸钙不溶于水或唾液。尽管生产商声称从无定形磷酸钙中释放生物可利用的离子，但是它不作为所述复合物分解的结果。第二个技术(ENAMELON

)使用未稳定的无定形磷酸钙。钙离子和磷酸根离子被分别引入双室装置中原位形成无定形磷酸钙作为牙粉。有人提议所述无定形复合物的形成促进再矿化。第三个方法使用含有磷硅酸钠钙的所谓的生物活性玻璃(NovaMin Technology Inc.的NOVAMIN

)。有人提议所述玻璃释放能够促进再矿化的钙离子和磷酸根离子。最近，已经使用氧化锆杂交的ACP混合了牙科复合配方，所述氧化锆杂交的ACP具有促进临床再矿化的潜力。

虽然所述Recaldent

和Enamelon

制剂有说明提高的再矿化的原位和生物体内证据，它们被局部应用，且不特异地靶定牙齿修复物分界面处的重复发生龋齿的最危险区域。虽然所述生物活性玻璃和所述氧化锆杂交的ACP填料技术具有潜力，由于处理易碎的填料的挑战和在控制填料微粒大小的一些限制，根据可能使用它们的制剂的范围，它们相对坚硬。

减少口腔中的龋齿所采用的另一种方法是通过饮用水氟化限制牙釉质和骨的去矿化。已经显示，包含在饮用水中的氟化物在一些程度上合并成羟磷灰石——牙釉质和骨的主要无机成分。氟化的羟磷灰石对由酸引起的去矿化较不敏感，因此被认为抵抗酸性牙菌斑和小型代谢物的恶化力。此外，唾液中的氟离子含量通过消耗氟化的饮用水而增加。唾液因此作为额外的氟离子贮存库且与在唾液中自然发现的缓冲盐结合，氟离子在牙釉质表面被积极交换，进一步抵消了去矿化酸代谢物的效果。

虽然氟化物治疗牙齿有确定的好处，根据个人，氟离子治疗能够导致牙齿不规则的斑点或污斑，不管是通过饮用水治疗还是通过局部应用氟化物治疗。该效果已知是浓度相关的且患者特异的。此外，关于氟化物对人体健康的长期效果，已经研究它的毒理性。期望的是口腔中氟化的靶定方法。

另一种限制口腔环境中微生物群落增殖的方法是通过局部或系统应用广谱抗菌化合物。减少嘴巴中口腔微生物群落的数量导致牙菌斑和小型积聚物以及它们的有破坏性的酸性代谢产物的直接减少或消除。这个具体方法的主要缺点是在口腔环境中发现广泛多种的良性或有益细菌菌株，它们可以由同样的抗菌化合物以与有害菌株相同的方式杀死。此外，抗菌化合物的治疗可以选择某些细菌和真菌，它们可能之后对使用的抗菌化合物产生抗性并因此增生扩散，不受完全平衡的微生物群落的共生力的限制。因此，对于治疗龋齿，单独应用或使用广谱抗生素是不明智的，需要一种更特异、有目标的方法。

牙齿漂白

普通公众极其期望化妆用的牙齿漂白或增白。很多人期望“明亮的”笑容和白的牙齿，并认为暗淡的和着色的牙齿在化妆上是不吸引人的。不幸地，没有预防或补救措施，由于牙齿材料的吸收性能，着色的牙齿是不可避免的。每天的活动，如吃饭、咀嚼或饮用一些食物和饮料(特别是咖啡、茶和红酒)和抽烟或其它的口头使用烟草产品引起不期望的牙齿表面着色。获得性膜的外表着色起因于作为混合物如丹宁酸和多酚化合物的结果，所述混合物被牙齿表面的蛋白质层捕获并紧密地结合至蛋白质层。该类型的着色通常可以通过牙齿清洁的机械方法去除。相反，当着色化合物渗透牙釉质和甚至牙本质或来自牙齿内来源时，发生内部着色。在这些材料中的色原体或颜色促成物质成为部分菌膜层并可以渗透牙釉质层。即使用常规的刷洗和牙线清洁，经年的色原体积聚物仍可以给予明显的牙齿变色。内在着色也可以由包括与牙齿牙菌斑相关的微生物活动产生。这类型的着色对牙齿清洁的机械方法不响应，需要化学方法。

没有明确定义本发明的作用机制，本发明的组合物、产品和方法能够将盐沉淀在口腔中的牙齿表面上，并使得所述盐可用于牙齿表面的粘着和牙齿的再矿化。所述矿化盐沉淀在牙齿的胞间隙中，使得牙齿更平，增加牙齿表面的光反射并从而给出牙齿更亮、更有光泽的表面和更白的视觉效果。

牙齿漂白组合物通常分成两类：(1)凝胶、膏体、涂剂或液体，包括在着色的牙齿表面机械搅动以通过磨蚀着色的获得性膜使牙齿去污的牙膏；和(2)通过化学过程完成牙齿漂白效果的凝胶、膏体、涂剂或液体，在化学过程中凝胶、膏体、涂剂或液体与着色的牙齿表面接触指定时间，之后清除所述制剂。在一些例子中，机械过程由可以是氧化的或酶的辅助的化学过程补充。最初，牙齿漂白在牙科医生的诊室中实施。已经有花费少的家庭牙科漂白试剂盒，如单室或双室系统中的漂白带和漂白盘。

在诊室和家庭中的牙齿漂白典型地包括对牙齿表面使用含有过氧化物的组合物以达到期望的漂白效果。大多数的诊室和家庭牙齿漂白组合物通过氧化作用而作用。这些组合物由患者直接在牙齿漂白盘中使用，在嘴巴适当位置保持接触次数，有时是每天几次，每次半个小时；或者每天超过60分钟，而有时长至8-12小时。在大的部分，漂白的缓慢速率是被开发以保持氧化组合物稳定性的制剂的结果。由于对牙齿结构的水合作用，水性牙齿增白凝胶已经被证明是值得的，减少了牙齿敏感性的可能性。

最普遍使用的氧化组合物包含过氧化氢前体过氧化脲，过氧化脲与无水的或低水含量的吸湿粘性载体混合，所述载体包含甘油和/或丙二醇和/或聚乙二醇。当与水接触时，过氧化脲分解成尿素和过氧化氢。由于过氧化氢的漂白能力快于更高浓度的过氧化脲，过氧化氢已经成为牙齿漂白材料的选择。

过氧化氢的可选择的来源是过碳酸钠，并且这已经在硅树脂聚合物产品中使用，所述产品涂覆在牙齿上形成用于过夜漂白方法的持久膜。所述过氧化物缓慢释放达到4个小时。

结合在吸湿载体中的漂白的缓慢速率，所述普遍可用的牙齿漂白组合物在超过50％的患者中引起牙齿敏感。牙齿敏感被认为是由液体穿过牙质管向牙齿的神经末端的运动产生。该运动由过氧化脲的载体加强。已经确定，在牙齿经受热、冷、过甜物质和其它病原体后，甘油、丙二醇和聚乙二醇都可以改变牙齿敏感度。

除牙齿敏感之外，过氧化氢牙齿漂白制剂有局限。到近几年为止，稳定的水性过氧化氢牙齿漂白凝胶实际上已经不存在。过氧化氢是很强的氧化剂和不稳定的化合物，很容易随时间分解成水和氧。口腔中的一些化学和物理影响可以促进分解速率，对于稳定的牙齿漂白凝胶，需要加以控制以存在。温度、pH值和不定的金属离子都对过氧化氢的分解有深刻影响，特别是在水制剂中。

本发明的组合物的一个优势是减少或消除患者的牙齿敏感度。当与目前的牙齿漂白产品联合使用时，本发明的微胶囊释放盐离子，所述盐离子在口腔中沉淀成盐并矿化所述牙齿的开放的牙质管，从而减少牙齿对具有氧化性的牙齿漂白产品的敏感度。

市场上的漂白系统包括需要在使用时混合所述成分的两部分系统和更快和更容易使用的且通常牙科医生在诊室中漂白首选的单一部分组合物。两部分系统包括产品如双筒注射器、液态过氧化氢/粉末系统和漂白带。单一组分牙齿漂白组合物优选室温储存条件以消除昂贵的和不方便的储存问题。水性过氧化氢牙齿漂白组合物的pH值也对所述制剂的稳定性有重要关系。所述两部分系统证明了较好的保存期限稳定性。包含过氧化氢溶液的制剂是强酸性的，并保持了它们在酸性pH值制剂中的稳定性。稳定的水性过氧化氢牙齿漂白凝胶可以在酸性pH值范围内配制。但是，在酸性pH值范围内(pH值2.0-5.5)的漂白组合物倾向于通过溶解牙齿表面的钙离子对牙釉质去矿化。表面牙釉质的减少导致患者牙齿敏感和不舒适。通过将本发明的组合物混合至牙齿漂白产品或将它们与牙齿漂白产品一起使用，本发明的微胶囊可以修改口腔中的pH水平以加速漂白过程。

许多可用的产品费时且限于它们的效力，并使使用者处于多种身体不舒服中。更重要地，已经显示，如目前所实践的，延长牙齿与漂白组合物的接触具有除牙齿敏感外的多个副作用。随着时间推移，本领域已知的达到期望的牙齿漂白作用的任何过氧化物将作为钙螯合剂。经常在牙齿漂白产品中发现的螯合剂的其它例子包括EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、碱金属焦磷酸盐和碱金属多磷酸盐。钙从牙釉质层的溶解可以发生在pH值小于5.5时，伴随着相关的去矿化。所述螯合剂将渗透完好的牙釉质和牙本质以使得到达活髓牙的髓室，从而遭受牙髓组织破坏的风险。其它副作用包括用口腔中的唾液稀释漂白组合物，导致从牙盘中滤出并由使用者后续消化。

已经显示，漂白的速率可以通过提高过氧化氢系统的温度而增加，其中增加10℃可以使反应速率加倍。因此，存在多种使用高强度光提高过氧化氢的温度以加速牙齿漂白速率的方法。已经描述了加热过氧化氢的其它方法，如牙齿器械加热。当前的方法和著作已经聚焦于用具有一系列波长和光谱功率的多种来源促进过氧化物漂白同时照亮前牙，所述多种来源包括卤素固化光、等离子弧光灯、激光和发光二级管。一些在光激活漂白过程中使用的产品包含作为光敏剂以帮助能量从光转移至过氧化物凝胶的成分和通常有色的材料，所述有色的材料如胡萝卜素和硫酸锰。但是，过量的加热能导致对牙髓不可逆转的伤害。此外，体外和临床研究文献和实际效果证明：光对牙齿漂白的实际效果是有限的、相矛盾的和有争议的。

因此需要有克服现有技术缺陷的改进的组合物、方法和产品。挑战仍然是创造牙齿漂白和再矿化技术平台，用于混合稳定的和有效的组织再矿化离子，所述离子可以混合至无数牙齿材料和多种产品。这样的递送平台将促进能够使牙齿再矿化的牙齿产品的配方。本文描述的本发明的组合物、产品和方法满足这些和其它需要。最终的效果是减少重复发生的龋齿——修复物替换的最普遍理由，漂白牙齿并导致改进口腔中的牙齿的全部强度和健康。

发明内容

根据本文的描述和期望以提供改进的组织和骨矿化和牙齿再矿化的产品，本发明提供增加组织矿物质含量和组织矿物质密度的组合物和方法。同样呈现在治疗和预防由组织分解产生的广泛多种情形中使用这些组合物的方法。本发明还提供用于牙齿再矿化和漂白的牙齿组合物和产品。更具体地，本发明提供包含封装在半渗透聚合物壳内的盐溶液的组合物，所述半渗透聚合物壳能够释放生物可利用离子，所述离子被递送至矿化组织。所述微胶囊可以混合至多种骨修复物和牙齿产品。所述微胶囊可通过任何普遍已知的微胶囊化方法制备，但是优选地通过无表面活性剂的反相乳状液制备。更具体地，本发明是组合物，包含聚合物微囊封装的钙盐、磷酸盐、氟盐和它们的组合和混合物的水溶液。此外，可以在单一类型的微胶囊中和在包含许多不同类型的微胶囊的产品中设计盐离子从微胶囊的释放速率，使得在离子的控制时间释放内递送应用，从而导致组织再矿化效果在延长的时间上发生。

附图说明

图1是本发明的微胶囊的光学显微照片，所述微胶囊包含悬浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO₃)₂水溶液。

具体实施方式

微胶囊化

在一种优选的实施方式中，本发明的组合物通过结合水、盐、可溶于油的乳化剂和至少一种类型的结合的聚合物而形成，并基于混合或搅动以形成本发明的微胶囊。出于定义的目的，如本文中所使用的，术语“微胶囊”指由包衣包围的小粒或小滴以提供具有有益性质的小的胶囊。有时微胶囊被称为微球体，尽管本发明的微胶囊不需要是球形。微胶囊内部的材料在本文中应当被称为“核心”或“内相”，而围绕核心的材料意味着“壳”、“壁”、“包衣”、“膜”或“外相”。所述壳不需要完全地或均一地包覆所述微胶囊的核心，只要基本上大部分的核心由聚合物壳如本文将进一步说明的进行包覆。

优选地，本发明的微胶囊的直径范围在100纳米和3毫米之间。更优选地，所述微胶囊的尺寸在1微米和1毫米之间。通常，所述微胶囊的优选尺寸将由期望的最终用途决定。用于控制所述微胶囊尺寸的一个参数是混合或搅动所述乳状液的数量和力量。控制微胶囊尺寸和微胶囊成分的其它参数将在下文进一步讨论。可以优化本发明的微胶囊的尺寸使得足够多的微胶囊可以用于所述基质的固相表面，与组织、骨或牙齿材料的界面接触以影响矿化。

已知多种用于生产微胶囊封装微粒的封装方法，尽管迄今为止没有任何一种方法应用于形成如本发明所预期的组织或骨矿化或牙齿再矿化的组合物。构建微胶囊的方法可以是物理的或化学的。物理制造方法包括锅包衣法、空气悬浮液包衣法、离心挤出、振动喷嘴和喷雾干燥。化学制造方法包括聚合，如界面聚合、原位聚合和模板聚合。在界面聚合中，至少两种单体分别溶解在不混溶的液体中。在所述液体的分界面上，发生快速反应产生微胶囊的薄壳或壁。原位聚合是在微粒表面上发生的单一单体直接聚合。在模板聚合中，在微胶囊的形成过程中植入核心材料。同样可以通过使用溶胶-凝胶技术，通过水溶液或有机溶液沉淀合成方法、复合体凝聚和通过本领域已知的其它方法构建微胶囊。

本发明的制备微胶囊的优选方法是本文开发的合成法以产生含有盐的水溶液的微胶囊，具体地，所述盐包括水溶性钙、磷酸盐和含有氟离子的盐。为了在微胶囊中封装离子水溶液，优选使用油包水的无表面活性剂的反相乳状液。任何连续油相可以用于本发明的方法。在牙齿材料的一种实施方式中，疏水油被用作所述方法中的连续油相，一种乳化剂用于空间上稳定所述分散相。本发明的一种优选的油相是苯甲酸甲酯。图1是本发明的微胶囊的光学显微照片，所述微胶囊包含悬浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO₃)₂水溶液。

标准的乳状液形式上使用表面活性剂稳定分散的小滴；但是，本发明优选的方法使用一种连续油相中的乳化剂以空间稳定所述分散的水滴，使得发生界面聚合。这引起在分散相中有效合成围绕离子水溶液的聚合物壳。表面活性剂的两亲性引起聚合干扰，所述聚合必须发生在分散相和连续相的界面处，所述连续相是产生胶囊所必需的。表面活性剂还存在它对离子的亲合力的问题。极性亲水头基将被吸引至包含在用于再矿化的胶囊中的离子。表面活性剂的存在减少了真正的生物可用的离子的百分比，有效地作为阻止离子从所述胶囊中释放的螯合剂。因此，无表面活性剂的反相乳状液界面聚合是形成本发明的牙齿微胶囊的方法的首选。

乳化剂

在本发明的牙齿微胶囊中优选的乳化剂与表面活性剂不同，因为所述乳化剂排外地划分成油相，并且不是表面活性的。使用无表面活性剂的反相乳状液的内在观点是水滴可以被分成小滴，其尺寸和尺寸分布取决于输入的能量的形式和数量，且由于缓慢的形成速度，形成的小滴短暂地存在。尽管无表面活性剂的乳状液已经频繁地应用在溶剂提取、乳化聚合、食品生产如油和醋的调味品生产中，对它在水性生物活性系统的微胶囊化中使用的基本特性几乎没有关注。所述乳化剂空间稳定了小滴，没有干扰界面聚合。再矿化离子的螯合因此减至最少。

聚合物

本发明的微胶囊包含由至少一种聚合物组成的壳，优选地所述壳对具体盐的水溶液是半渗透的。如本文所使用的，术语“聚合物”意指前体聚合物分子，所述分子优选的大小范围是1,000-50,000克/摩尔，更优选地1,500-20,000克/摩尔；以及更优选地，1,500-8,000克/摩尔。可以使用更大的聚合物，以及较小的低聚物或预聚物，但是所述聚合物的分子量受期望的牙齿产品应用的实际使用控制。可以想到，单体可以用在本发明的方法中。许多聚合物可以结合至一个微胶囊中以生产最终用途产品，所述最终用途产品具有核心成分的具体期望的释放特性。

在本发明的一种实施方式中，根据期望的应用，所述微胶囊壳被设计成具有有限渗透性或基本上没有渗透性。在合成过程中通过选择具体的聚合物形成不渗透壳，所述聚合物已知对在期望的最终用途应用中的具体离子不渗透。例如，这样的微胶囊可以是合成用于如下文所讨论的“爆破”应用。

许多种类的聚合物可以用在本发明的范围中，且所述选择取决于具体的期望性质。例子包括但不限于：丙烯酸聚合物、醇酸树脂、氨基塑料、香豆酮茚树脂、环氧树脂、含氟聚合物、酚醛树脂、聚缩醛、聚乙炔、聚丙烯酸树脂、聚亚烃基、聚亚链烯基、聚亚炔基、聚酰胺酸、聚酰胺、聚胺、聚酐、聚亚芳基亚链烯基、聚亚芳基亚烃基、聚亚芳基、聚甲亚胺、聚苯并咪唑、聚苯并噻唑、聚苯并噁嗪酮、聚苯并噁唑、聚苯甲基、聚碳二亚胺、聚碳酸酯、聚碳硼烷、聚碳硅烷、聚氰脲酸酯、聚二烯、聚酯-聚氨酯、聚酯、聚醚醚酮、聚醚-聚氨酯、聚醚、聚酰肼、聚咪唑、聚酰亚胺、聚亚胺、聚异氰脲酸酯、聚酮、聚烯烃、聚噁二唑、多氧化物、聚氧化烯、聚氧亚芳基、聚甲醛、聚氧亚苯基、聚苯、聚磷腈、聚吡咯、聚吡咙、聚喹啉、聚喹喔啉、聚硅烷、聚硅氮烷、聚硅氧烷、聚硅倍半氧烷、多硫化物、聚磺胺剂、聚砜、聚噻唑、聚硫代亚烃、聚硫亚芳基、聚硫醚、聚巯基亚甲基、聚亚苯基硫、聚脲、聚氨酯、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛。本领域技术人员将进一步意识到所述具体类型的聚合物的选择将影响本发明的微胶囊的组合物和渗透特性。

盐

出于对组织和特别是对牙齿的应用，氟盐、钙盐和磷酸盐在本发明的组合物中是优选的，尽管根据期望的应用也可以使用其它盐。钙盐的例子包括但不限于：乙酸钙、硅铝酸钙、苯甲酸钙、溴化钙、丁酸钙、文石钙、方解石、氯化钙、铝酸钙、正磷酸氟化氯化钙(calcium chloridefluoride orthophosphate)、硫代硫酸钙、戊酸钙、肉桂酸钙、柠檬酸钙、氟硅酸钙、氟化钙、甲酸钙、富马酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、碘酸钙、碘化钙、异丁酸钙、乳酸钙、赖氨酸钙、苹果酸钙、丙二酸钙、硝酸钙、1-苯酚-4-磺酸钙、正磷酸钙、焦磷酸钙、丙酸钙、水杨酸钙、奎尼酸钙、原硅酸钙、酒石酸钙、硫酸钙和硫氰酸钙。钠盐，供氟盐包括但不限于：氟化钠、氟硅酸、氟硅酸钠、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟化钾、氟化亚铜、锡氟化物如氟化亚锡或氯氟化锡、氟硅酸铵、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝。磷酸盐的例子包括但不限于：磷酸钾、磷酸钠和磷酸镁。

在本发明的无表面活性剂反相乳化聚合方法的一种优选的实施方式中，非常低分子量聚氨酯预混合至连续油相中。优选地，所述聚氨酯的分子量是1,500至20,000克/摩尔；更优选地，1,500至8,000克/摩尔。由于低分子量聚氨酯的两亲性，所述聚氨酯大多数时间处于所述分散相和连续相的分界处。

在所述的实施方式中，向所述系统中添加二醇以增加作为聚氨酯壳的异氰酸盐的分子量。优选的二醇是乙二醇。所述二醇最终导致了微胶囊化学结构中的环氧乙烷连接物单元。在工业应用中已经显示，环氧乙烷不抑制电极间的离子流。该方法有助于理解氨酯关于所述微胶囊的渗透性的结构性能关系，因为通过简单地改变在所述微胶囊的聚氨酯壁中使用的二醇的特性可以在所述微胶囊的合成中容易地改变其化学结构。在这个实施方式中，所述组合物的微胶囊壳的离子渗透性基于二醇的化学组成，所述二醇作为在所述微胶囊的合成中使用的间隔基单体。下图表示了用于合成本实施方式的微胶囊壳的反应。

其中，n＝1、2、3或4。

微胶囊壁中的环氧乙烷间隔基的长度可以变化以控制所述膜壳的离子渗透性。优选的实施方式包括使用乙二醇(n＝1)和来自1，4-丁二醇(n＝2)的微胶囊。优选的实施方式包括来自二醇其中n＝3(1，6-己二醇)或4(1，8-辛二醇)的微胶囊。

影响所述微胶囊膜的离子渗透性的第二个性质是壳或壁的厚度，其可以通过改变合成所述壳的材料的量与所述分散的离子盐水溶液的体积的比例而改变。在恒定的搅动速率下，添加相对于离子水相更多的材料将导致形成更厚的微胶囊壁。在一种优选的实施方式中，本发明包括比例是1克聚氨酯对15至40mL的水溶液。

具体再矿化离子的微胶囊化允许将所有要素混合至单相中而不需要通过物理隔离物分离多种反应离子，所述物理隔离物如双筒注射器、双囊管或所述牙齿漂白产品两个分离的容器系统。本发明的方法允许将离散的和分离的微胶囊的反应性再矿化离子混合至水系统中。该单相的水性牙齿组合物排除了二元容器的具体设计的需要并且将完成的牙齿产品的稳定性延长直至需要的时候。这样的牙齿组合物优选的具体实施方式包括直接用于口腔的产品，如单相牙粉、漱口水、漂白膏、凝胶、液体和涂剂及漂白带。在水系统单相中的这些具体再矿化离子的组合应用目前并不可行。

可以规划本发明的牙齿材料的实施方式，使得仅一种类型的矿化离子包含在所述微胶囊的核心中，或者可选择地，多种不同类型的盐和盐离子可以被混合至一个微胶囊中。

在其它实施方式中，包含一种类型离子的多个微胶囊可以与包含其它离子的微胶囊混合成一种产品。例如，含有钙盐的微胶囊可以混合在同样包含含有磷酸盐的微胶囊的漱口水产品中。通过经由所述微胶囊的壳膜的渗透或通过微胶囊在嘴巴中涨破，所述钙离子和磷酸根离子将释放至口腔中。通过释放，所述钙离子和磷酸根离子将形成无定形磷酸钙，所述无定形磷酸钙将从唾液中沉淀并引起牙齿的再矿化。另一个例子的产品可以是漱口水，所述漱口水包含钙盐、磷酸盐和氟盐，每一种处于分离的微胶囊中，所述微胶囊可以是半渗透的或不渗透的。通过漱口，所述微胶囊将爆破开以释放盐离子，所述盐离子的口腔中结合，形成氟化钙和无定形氟化磷酸钙并沉淀在牙齿上。

控制释放

本发明的微胶囊和产品可以被设计成具有不同时间释放性质，以这样的方式允许具体离子或要素在控制的时间释放，同样已知是持续释放或长期释放以完成不同的期望结果。因此，本发明的多种盐离子或成分可以在不同时间阶段从每一个微胶囊中释放。

此外，不同类型的微胶囊的释放时间的比例可以融合至单一产品的设计中以优化所述产品中每一类型的微胶囊的具体离子或要素相对于彼此和相对于需要它们的环境的渗透性和浓度。这样的设计使得矿化产品能够在控制的时间内将多种活性成分递送至组织腐烂的具体位置，不需要对患者多次施用产品，从而将患者的治疗方案最小化。

例如，牙齿产品可以再矿化与牙齿组合物接触的牙齿材料的区域以预防龋齿、漂白牙齿和/或对口腔中的目标牙齿表面提供抗菌治疗。例如，填料、密封剂和接合剂可以被设计成包含本发明的控制释放的微胶囊并随时间将盐离子释放至接触牙齿或牙齿材料的区域。持续释放剂量形式的牙齿产品将避免频繁施用活性物质，但同时获得期望水平的口腔中再矿化或漂白。

可以实现控制释放设计的一种方法是具体选择和合成在壳中具有期望的渗透性的壳聚合物。另一种控制渗透性和释放性质的方法是在如本文描述的微胶囊合成过程中控制壳层的厚度。

同样可以改变所述微胶囊中的离子浓度以影响渗透性。在一种优选的实施方式中，生物活性的Ca²⁺、PO₄ ^-和F^-离子和它们的组合可以混合在所述微胶囊中。每一种微胶囊用含有一定范围浓度的具体目标离子的盐的水溶液合成。具有高的水溶解度的盐是优选的，但不是必需的。优选的实施方式包括Ca(NO₃)₂、K₂HPO₄和NaF。优选的实施方式包括具有一系列摩尔浓度的微胶囊，所述摩尔浓度反映了给定离子的饱和状态的百分比，从5-95％；更优选地，从25-95％；以及更优选地，从70-90％。表1列出了几个优选的实施方式。

表1

例如，可以生产包含本发明的微胶囊的片剂，其中所述活性成分不是完全地被吸收，但是活性成分可以随施用的时间逐渐地和持续地释放。

在口腔中，所述微胶囊的直接释放或“爆破”释放可以基于牙齿的机械搅动产生，如通过在口腔中使用牙刷或牙线；通过常规咀嚼、磨牙、咬牙、压紧或夹紧牙齿或齿龈；通过舌头运动或舌头压迫；或通过下颌肌和嘴巴内口的其它肌肉的运动发出嗖嗖声或含漱液体。如上所描述的，本发明的半渗透性微胶囊和不渗透性微胶囊可以混合至被设计用于爆破释放效果的产品中。

微胶囊的装填

本发明的微胶囊包含半渗透性聚合物壳，其中作为浓度梯度的结果，所述半渗透性的作用是将盐离子释放出微胶囊和使盐离子从周围环境中进入所述微胶囊中。因此，预期这样的实施方式：已经形成的核心中没有盐的水溶液或盐的水溶液小于最大的可能量的微胶囊可以用额外的盐溶液或盐离子填充，在本文中被指定为“装填”。装填还包括存在反应性离子和合适的浓度梯度时，空的微胶囊的“再填充”。通过将微胶囊沉浸在高度矿化的填充的盐溶液中，新的离子可以被引入至部分装填的微胶囊的核心或再引入至空的微胶囊的核心中，其中盐溶液中的盐离子浓度大于所述微胶囊的核心内的盐离子浓度。

本发明的再填充应用的实施方式包括可以在口腔中保持相对长时期的产品，如牙齿树脂和结合剂，并可以因此被用于再矿化、氟化或漂白牙齿。所述微胶囊的再填充速度将取决于盐离子的浓度梯度和所述产品的具体聚合物的释放性质。

骨修复材料

本发明的组合物用于多种骨修复或再生产品中。需要能够刺激身体自身的再生基质和治愈组织的新材料。作为支架的多孔板被认为是三维骨组织生长所必需的。最近已经发现，生活活性玻璃是高潜力的支架材料，因为它们刺激成骨细胞产生新的骨头，它们在身体中可降解且它们与骨头结合。

在一个实施例中，一项研究评价了立体聚己酸内酯磷酸三钙骨复合支架在骨工程学中的应用。将所述骨支架浸入模拟的37℃的体液中并监测重量损失和吸水率。生化试验和显微镜方法显示钙被沉淀在所述支架的表面并引起支架的羟磷灰石层的结晶化。本发明的微胶囊可以与这样和相似的生物活性骨支架混合以启动或增大骨的形成及引起骨再生(见Y Lei，B.Rai，K.H.Ho和S.H.Teoh，In vitro degradation of novel bioactivepolycaprolactone-20％tricalcium phosphate composite scaffolds for boneengineering，National University of Singapore，2006)。

在牙齿领域的骨再生产品的应用包括在拔牙或准备未来植入假牙或假牙修补术之后，在放置在牙槽中的植入物周围积聚骨组织。另一种有益的应用是在除去牙根，切除或移除阻生牙之后填补骨缺损。另一种应用是在重新打开口腔中的创伤之后修补骨缺损。

牙齿产品

包含本发明的微胶囊的具体牙齿产品包括牙齿凝胶、膏体、漱口水、牙粉、漂白产品、口气清新剂、人造唾液系统、涂剂、脱敏剂和牙齿领域中已知的其它牙齿产品。牙齿修复材料包括合成物和其它固相充填材料、粘合剂和接合剂、暂时性修复材料、用于诱导骨生长的植入物上的包衣。本发明的多种实施方式包括不通过医生处方的使用，如牙膏、漂白剂、涂剂、密封剂、密封器、树脂修复材料、玻璃离聚物(包括树脂改性的玻璃离聚物)、生物活性玻璃、复合体(compomer)修补材料、玻璃复合体(giomer)修补材料、漱口水、任何局部预防性或再矿化试剂(液体、凝胶泡沫、膏体)、包含抗菌剂的任何漱口水、专业应用和不通过医生处方的“涂覆”液体凝胶、涂剂、密封器、包括实验室树脂的间接实验室材料、假牙、假牙基础材料、牙齿接合剂、牙根管填料和密封器、用于骨移植的材料、骨接合剂、牙齿移植组织生长材料、牙髓根管填充材料(即有时被称为倒充填材料的牙根尖切除术材料)、盖髓材料、临时性的修补填充材料、洁牙膏(prophy paste)、牙周清除凝胶、用于预防的空气磨损粉、矫齿接合剂、口腔外科拔牙牙槽敷料、尸骨和其它骨替代品。

牙齿产品的实施方式还包括作为口腔中酶活性的结果，可以在与唾液接触时溶解在口腔中的产品，如可溶解的漂白带。可以影响牙齿再矿化的混合微胶囊的其它产品包括口香糖、糖果、止咳糖、胶囊、片剂和多种食物。

在一种实施方式中，其中微胶囊封装的本发明的具体再矿化离子的牙齿组合物允许盐离子融合至聚合性合成物的基质和其它固体填充牙齿修复材料如玻璃离聚物接合剂中，所述微胶囊封装离子的融合提供了生物活性填充材料和粘合剂的来源。半渗透性微胶囊的应用允许所述材料在牙齿结构和修复填充材料或粘合剂的界面释放这些再矿化化合物。该界面特别容易发生细菌进入、攻击和后续的继发龋齿发展。该界面内液体的存在可以对在修复界面处可能的微渗漏发出信号，但也允许激活所述材料以释放需要的离子用于发生的再矿化过程。本发明的微胶囊的实施方式可以被设计成在机械应力下在牙齿/填料界面空间的开口处释放盐离子。

本发明的牙齿组合物实施方式也可以被设计成包括固相，如合成物，其提供多种优势。目前，将再矿化离子加入至树脂合成物中并提供离子的活性是未知的，因为所述离子可能融合或埋入所述树脂或塑料不可溶基质中。

在本发明的一种优选的实践中，尽管并不需要有规律的应用，一种包含本发明的微胶囊组合物的口腔牙齿产品，如牙膏、漱口水或牙粉优选地有规律地应用于口腔，如每天或每两天或每三天或一天几次。

根据本发明的多种实施方式，提供一种牙齿漂白组合物用于对牙齿表面提供一种自然的白色外观。所述牙齿表面通常由牙釉质、牙本质和获得性膜组成，所述漂白组合物接触及优选地粘着在牙齿表面以给予直接可辨的漂白效果，因此快速地改变牙齿表面颜色。在一些实施方式中，本发明提供通过使用本发明的组合物漂白牙齿表面的方法。所述牙齿产品作为运转以分散和吸附所述盐离子的递送系统，所述盐离子作为用于牙齿表面的漂白微粒以提供自然的白色外观。本发明的漂白组合物可以通过牙齿漂白领域已知的任何合适方式应用于牙齿。例子包括使用牙膏，漱口，凝胶，挤压形式如带、包括可溶解的漂白带，涂覆液体和涂剂，单室和双室产品。

牙齿表面洁白度的增加可以视觉上观察到，例如，借助于比色图或标准，或通过使用任何合适的仪器如Minolta Chromameter，如模型CR-400(Minolta Corp.，Ramsey，N.J.)通过比色法测量。例如，可以依照国际照明委员会(CIE)制定的标准运行所述仪器以测量Hunter Lab值或L^*a^*b^*值。尽管在牙齿领域没有一个标准以测量和确定牙齿颜色，非常通用的方法是VITA

选牙色板(Vita

Zahnfarbik，Bad Sackingen，德国)。VITA

选牙色板暗度的范围可以从非常亮(B1)至非常暗(C4)变化。一共16种牙齿暗度构成了在这两个端点之间关于亮度等级的颜色范围。对牙齿漂白程序和产品的患者满意度随实现的牙齿暗度变化数而增加。

其它添加剂

在一些实施方式中，一种增甜剂被用于产品中，其混合在本发明的微胶囊组合物中。在本文中有用的增甜剂包括口腔可接受的天然的或人工的、有营养的或无营养的增甜剂。这样的增甜剂包括葡萄糖、聚葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(含高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解淀粉、氢化淀粉水解物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐、三氯蔗糖、基于二肽的高效甜味剂、甜蜜素、二氢查尔酮类和它们的混合物。强烈取决于选择的具体增甜剂，一种或多种增甜剂可以以总量存在。

混合本发明的组合物的产品可选地在多个实施方式中包含调味剂。在本文中有用的调味剂包括可操作地增加所述组合物味道的任何材料或材料的混合物。可以使用任何口腔可接受的天然的或合成的食用香料，如调味油、调味醛、酯、醇、相似材料和它们的组合。调味剂包括香草醛、鼠尾草、牛至、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、大茴香油、桉树油、柑橘油、包括来自柠檬、橘子、酸橙、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的果油和香精、来自如咖啡、可可、可乐、花生、杏仁等的豆类和坚果的香料等、吸附和封装的香料和它们的混合物。在嘴巴中提供香气和/或其它感官效果的成分也包含在调味剂中，所述效果包括冷却或加热效果。这样的成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉油精、茴香脑、丁香酚、桂皮油、覆盆子酮、a-紫罗兰酮、丙烯邻乙氧基苯酚、麝香草酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-p-薄荷烷-3-甲酰胺，N，2，3三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-1薄荷氧基-1，2-丙二醇、肉桂醛丙三醇乙缩醛(CGA)、醛试剂丙三醇乙缩醛(MGA)和它们的混合物。在本发明的组合物中可以可选地存在一种或多种调味剂。

在多种实施方式中，包括本发明组合物的产品包括一种活性成分。在一些实施方式中，所述可选的活性成分是“系统活性成分”，其可操作地治疗或预防紊乱，所述紊乱全部地或部分地不是口腔紊乱。在多种实施方式中，所述活性成分是“口腔护理活性成分”，可操作地治疗或预防口腔内的紊乱或提供化妆益处(如，对牙齿、牙龈或口腔其它硬的或软的组织)。在本文的牙齿组合物中有用的口腔护理活性成分包括防龋剂、牙垢控制剂、牙周活性成分、研磨剂、口气清新剂、异味控制剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激物和它们的组合。应当理解，虽然每种以上种类的活性成分的一般特性可能不同，但它们有共同的特性，且在两种或更多种这样种类的活性成分中，任何给出的材料可以适于多种目的。

包含本发明组合物的产品可选地包含抗氧化剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑素和它们的混合物。

包含本发明的组合物的产品可选地包括一种口腔可接受的锌离子源，用作例如抗菌剂、防牙垢剂或口气清新剂。可以存在一种或多种这样的来源。合适的锌离子源包括但不限于：乙酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌、柠檬酸锌钠等。本发明的产品可以可选地包括合适的pH值调节剂，包括但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾和铵，用于控制牙齿产品的稳定性和保存期。

本发明的牙齿产品可选地包括一种抗牙菌斑(例如，使牙菌斑瓦解)剂。一种或多种这样的试剂可以以抗牙菌斑有效总量存在。合适的抗牙菌斑剂包括但不限于：锡、铜、镁和锶盐，二甲基硅氧烷共聚醇如十六烷基二甲基硅氧烷共聚醇，木瓜蛋白酶，葡糖淀粉酶，葡萄糖氧化酶，尿素，乳酸钙，甘油磷酸钙，聚丙烯酸锶和螯合剂如柠檬酸、酒石酸和它们的碱金属盐。

包含本发明的组合物的牙齿产品和药物混合物可选地包括消炎剂。一种或多种这样的试剂可以以抗炎有效总量存在。合适的消炎剂包括但不限于：甾类化合物试剂如肤轻松和氢化可的松，及非甾类化合物试剂(NSAID)如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、茚甲新、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氟尼柳、甲氯灭酸、甲扑酸、羟基保泰松和苯基丁氮酮。

混合本发明的组合物的牙齿组合物可选地包括脱敏剂或牙齿敏感度保护剂。可以存在一种或多种这样的试剂。合适的脱敏剂包括但不限于：钾盐，如柠檬酸钾、酒石酸钾、氯化钾、硫酸钾和硝酸钾。另一种合适的脱敏剂是硝酸钠。可选地或另外地，可以使用局部或系统的止痛剂如阿司匹林、可待因、对乙酰氨基酚、水杨酸钠或水杨酸三乙醇胺。

混合本发明组合物的如食品材料的产品可选地包括一种营养物。合适的营养物包括维生素、矿物质、氨基酸和它们的混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟碱、吡哆醇、氰钴胺素、对氨基苯甲酸、生物类黄酮和它们的混合物。营养补充物包括氨基酸(如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、促脂解剂(lipotropics)(如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)、鱼油(包括成分如Ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)、辅酶Q10和它们的混合物。

在本发明的另一种实施方式中，包括所述微胶囊的产品可以进一步包括释放在骨组织或牙齿表面上的抗菌剂。可以使用广泛多种的抗菌活性化合物。这些活性物质通常可以被分类为卤代烃、季铵盐和硫化合物。卤代烃包括以下物质的卤化衍生物：水杨酰苯胺、碳酰替、双酚、二苯醚、噻吩碳酸苯胺和洗必泰。季铵化合物包括烷胺、吡啶盐和异喹啉盐。硫活性化合物包括硫化秋兰姆和二硫代氨基甲酸盐。

其它合适的例子包括但不限于铜(Ⅱ)化合物，如氯化铜(Ⅱ)、氟化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)和氢氧化铜(Ⅱ)；锌离子源如乙酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌和柠檬酸锌钠；邻苯二甲酸及其盐如邻苯二甲酸一钾镁、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、氯化苯甲烷铵、度米芬、氯化烷基吡啶如十六烷基氯化吡啶(CPC)(包括锌和/或酶的CPC组合)、十四烷基氯化吡啶和N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、碘、磺胺药物、二双胍如阿来西定、洗必泰和葡萄糖酸氯己定、哌啶衍生物如地莫匹醇和辛哌醇、木兰提取物、葡萄籽提取物、薄荷醇、香叶醇、柠檬醛、桉油精、抗生素如奥格门汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、二甲胺四环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和氯林可霉素等。

其它合适的抗菌剂包括本领域技术人员已知的非离子和阴离子抗菌剂。非离子抗菌剂的例子包括基本上不溶于水的、非阳离子抗菌剂如烷基苯氧基苯酚、环烷基苯氧基苯酚、9，10-双氢菲酚、烷基酚、环烷酚、酚类化合物、卤代碳酰替、卤代水杨酰苯胺、安息香酯、卤代二苯醚和它们的混合物。具体合适的非离子抗菌剂是二苯醚如2，4，4’-三氯-2′-羟化联苯醚(Triclosan)和2，2’二羟基-5，5′-二溴二苯醚。一种或多种抗菌剂可选地以抗菌有效总量存在。

在本发明的牙齿产品的多个实施方式中，所述牙齿产品包括粘合剂或提供多种功能的粘合加强剂，包括加强组合物与所述将被再矿化或被漂白的牙齿表面的粘合。优化所述粘合剂用于粘合牙齿，抗非牙齿口腔表面如嘴唇、齿龈或其它黏膜表面的粘合性，和保持与牙齿粘合至延长的时间。可以通过改变单一粘合剂的物理和化学性质或组合不同的粘合剂来完成这些方面的优化。在本发明的一些实施方式中，产品中的粘合剂聚合物是牙齿微粒可以分散在其中的那些并且是本领域熟知的那些。

本发明的组合物也可以混合在糖果、止咳糖、口香糖、片剂、胶囊或其它产品中。将所述微胶囊混合在所述产品中可以通过以下方式完成，例如搅拌至温的胶基或覆盖在胶基的外表面，其示例性的可以是明胶、乳胶、合成树脂和期望具有常规可塑剂或软化剂、糖、葡萄糖、山梨醇或其它增甜剂的类似化合物。本文中也预期本发明的微胶囊组合物可以混合至多种食物中。

应当清楚地理解，尽管本说明书具体涉及在人类中的应用，本发明也可以用于兽医目的。因此，在所有方面，本发明的方法和组合物用于家畜，如牛、羊、马和家禽；以及宠物如猫和狗；以及其它的动物。

本领域技术人员将意识到，本发明不限于本文上述的特别显示和描述的具体实施方式。本发明更合适的范围包括描述的特征的组合以及它们的修改和变化，本领域技术人员在阅读前述描述后可以对本发明进行所述的修改和变化，并且它们不属于现有技术。

实施例

下述实施例阐明了本发明的组合物和合成方法。这些实验证明了使用无表面活性剂反向乳状液的界面聚合以成功地封装盐的离子溶液以产生有效的组织矿化组合物的可行性。

实施例1

合成数据

制备本发明的三种微胶囊组合物：第一种包含Ca(NO₃)₂水溶液；第二种包含K₂HPO₄水溶液；第三种是NaF水溶液，通过在苯甲酸甲酯的连续相中在稳定的反相乳状液的盐水溶液中实施界面聚合。6克的聚甘油-3-聚蓖麻酸酯(P3P)用作乳化剂。所述乳化剂和4克的聚氨酯聚合物被混合在一起。混合后，所述盐的水溶液(100mL的1摩尔磷酸氢二钾)被加入至210mL的连续苯甲酸甲酯油相中。0.2克的乙二醇随后被加入至反相乳状液中以完成聚氨酯聚合物在分散的盐的水溶液小滴界面处的界面聚合。所述微胶囊的平均大小通过搅拌速率控制。使用本发明的方法，从而制备以下盐溶液：(1)Ca(NO₃)₂[5摩尔的]；(2)K₂HPO₄[5摩尔的]和(3)NaF[0.1摩尔的]。

实施例2

下面制备作为窝洞涂剂具有再矿化能力的本发明的组合物。含有松香、乙醇和麝香草酚的普通窝洞涂剂(97wt％)接收获得以下再矿化试剂(3wt％)，所述普通窝洞涂剂与1.5wt％的含有1M磷酸氢二钾水溶液的微胶囊和1.5wt％的含有1M硝酸钙溶液的微胶囊结合。

实施例3

制备作为牙膏的具有再矿化能力的组合物，包括胶状接合剂、保湿剂、防腐剂、调味剂、研磨剂和去垢剂。混合2wt％的含有2M磷酸氢二钾水溶液的微胶囊和2wt％的含有1M硝酸钙水溶液的微胶囊。此外，将含有0.25M的NaF溶液的微胶囊混合至牙膏中作为用于氟化的治疗试剂。当应用于口腔时，所述微胶囊将通过牙刷对牙齿的运动和压力在嘴巴中爆破。所述钙离子将从硝酸钙溶液中释放并引起牙齿的矿化和漂白。

实施例4

下面制备具有再矿化和治疗性氟化能力的作为牙齿树脂合成物的组合物。首先通过以4/1比例结合二甲基丙烯酸氨基甲酸酯树脂和双甲基丙烯酸二缩三乙二醇酯(TEGDMA)制备树脂混合物(一共16wt％)。加入组合物总量0.7wt％的光敏剂(樟脑醌)。加入组合物总量3wt％的加速剂(4-二甲氨基苯甲酸乙酯)。加入组合物总量0.05wt％的抑制剂(4-甲氧基酚)。所述树脂、光敏剂、加速剂和抑制剂在50℃时在烧瓶中结合并混合。当均质化时，上述树脂混合物将与下述填充剂(一共84wt％)混合：71wt％硅化锶玻璃、10wt％烟雾硅胶、1.25wt％的含有2.5M硝酸钙溶液的微胶囊、1.25wt％的含有1.0M磷酸氢二钾溶液的微胶囊和0.5wt％的含有0.25M NaF溶液的微胶囊。

Claims (39)

1.一种微胶囊组合物，包含至少一种实质上作为半渗透性壳的聚合物，所述半渗透性壳围绕至少一种盐的水溶液，所述盐包含至少一种盐离子，其中所述盐离子渗透穿过所述壳，且所述组合物适于递送至哺乳动物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐选自钙盐、磷酸盐、氟盐和它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物的分子量是大约1,000克/摩尔至大约50,000克/摩尔。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微胶囊的直径是大约1微米至大约3mm。

5.一种用于组织矿化的包含权利要求1的组合物的产品。

6.一种引起哺乳动物骨量增加的包含权利要求1的组合物的骨矿化产品。

7.根据权利要求6所述的骨矿化产品，为骨接合剂或生物活性玻璃的形式。

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐离子阻止哺乳动物口腔中牙齿的牙齿去矿化或引起牙齿再矿化。

9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐离子引起哺乳动物口腔中的牙齿漂白。

10.根据权利要求1所述的组合物，其引起哺乳动物口腔中组织敏感度的降低。

11.一种牙齿产品，包含权利要求1所述的组合物，所述牙齿产品是下列形式：膏体、凝胶、泡沫、漱口水、牙粉、牙齿漂白产品、口气清新剂、人工唾液系统、涂剂、脱敏剂、牙齿修复物、合成物、粘合剂、接合剂、生物活性玻璃、玻璃离聚物、复合体、玻璃复合体、树脂、假牙、假牙基础材料、牙根管填料、密封器、牙齿移植组织再生材料、髓帽材料和填料修复物。

12.根据权利要求11所述的组合物，进一步包含一种添加剂，所述添加剂选自防腐剂、抗牙斑剂、抗牙垢剂、抗菌剂、调味剂、增甜剂和染料。

13.一种组织矿化产品，包含多个权利要求1所述的微胶囊，其特征在于，所述微胶囊包含不同的盐的水溶液。

14.一种用于释放盐离子的控制释放的递送系统，包含权利要求1所述的组合物，所述递送系统包含多个具有不同和独特的盐离子释放性质的微胶囊。

15.一种包含权利要求1所述的组合物作为活性成分的产品，所述产品选自片剂、胶囊、糖果、止咳药和口香糖。

16.一种混合权利要求1所述的组合物的食品材料。

17.一种包含权利要求1所述的组合物的药物混合物。

18.一种微胶囊组合物，包含至少一种实质上作为壳的聚合物，所述聚合物围绕至少一种盐的水溶液，所述盐包含至少一种盐离子，其中所述组合物适于递送至哺乳动物。

19.一种包含微胶囊用于减少或预防龋齿的牙齿产品，所述微胶囊包含选自Ca(NOs)₂、K₂HPO₄和NaF其中至少一种的水溶液，且其中所述微胶囊通过反相乳状液的界面聚合而制备。

20.一种形成微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括结合至少一种聚合物和至少一种盐的水溶液，其中所述聚合物实质上形成围绕所述盐溶液的壳。

21.一种通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合而形成微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括接触(a)盐的水溶液、(b)油相、(c)聚合物和(d)乳化剂，其中所述聚合物实质上形成围绕所述盐的水溶液的壳。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述壳是半渗透性的或非渗透性的。

23.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述组织是骨或牙齿。

24.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。

25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述盐选自钙盐、磷酸盐、氟盐或它们的混合物。

26.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述聚合物是两亲性聚氨酯。

27.根据权利要求21所述的方法，进一步包括添加二醇、异氰酸酯或两者。

28.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述油相是苯甲酸甲酯。

29.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述乳化剂是聚甘油-3-聚蓖麻酸酯。

30.一种通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合而形成半渗透聚合物微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括接触(a)水、(b)油相、(c)聚合物和(d)乳化剂，其中所述聚合物实质上形成围绕所述水分子的半渗透性壳层，且其中所述组织是骨或牙齿。

31.根据权利要求30所述的方法，进一步包括步骤：用盐的水溶液接触在权利要求30的方法中形成的微胶囊。

32.一种在口腔中用盐离子装填权利要求1所述的微胶囊的方法，所述方法包括：用盐的水溶液在口腔中接触所述微胶囊，其中盐的水溶液中的盐离子渗透穿过所述微胶囊的半渗透聚合物壳进入所述微胶囊中用于后续的牙齿再矿化的应用。

33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述微胶囊的装填步骤由在口腔内施用包含所述盐的水溶液的牙齿产品而产生，其中所述牙齿产品选自膏体、凝胶、泡沫、漱口水、洁牙剂、人工唾液系统、涂剂或粘合剂。

34.一种增加哺乳动物骨的骨量或防止骨量损失的方法，所述方法包括局部地对所述骨施用一种混合物，所述混合物包含含有实质上由半渗透聚合物壳封装的盐的水溶液的微胶囊，所述盐溶液释放穿过半渗透壳渗透出微胶囊的盐离子，数量足以诱导骨的矿化并从而增加骨量或预防骨量损失。

35.一种牙齿再矿化的方法，包括在哺乳动物的口腔内施用一种包含微胶囊的牙齿混合物，所述微胶囊含有实质上由半渗透聚合物壳封装的盐的水溶液，所述盐溶液释放盐离子，所述盐离子穿过半渗透壳从微胶囊渗出至口腔中。

36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述盐离子同样引起口腔中牙齿的漂白。

37.根据权利要求35的方法，其特征在于，所述牙齿混合物选自膏体、凝胶、泡沫、漱口水、牙粉、漂白产品、口气清新剂、人工唾液系统、涂剂、脱敏剂、牙齿修复物、合成物、粘合剂、接合剂、生物活性玻璃、玻璃离聚物、复合体、树脂、假牙、假牙基础材料、牙根管填料、密封器、牙齿移植组织再生材料、髓帽材料和填料修复物。

38.一种牙齿再矿化的方法，包括步骤：(1)在哺乳动物的口腔内施用一种牙齿混合物，所述牙齿混合物包含含有实质上由聚合物壳封装的盐的水溶液的微胶囊；和(2)通过口腔中的机械搅动将所述盐离子释放出所述微胶囊至所述口腔中。

39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述盐离子通过牙刷、牙线、牙齿或舌头从所述微胶囊释放。

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