JP6818677B2 - 結合性マイクロカプセル及び表面官能化フィラー - Google Patents
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Description
本出願は、マイクロカプセルを含む複合材料に有用な組成物、方法及び製品に関する。本組成物は、モノマー又はポリマー連続相に付加された重合性官能基を有するマクロカプセルを含み、複合材の機械的特性を増強する。さらに、複合材の機械的特性をさらに改善し、或いは限定するものではないが、再石灰化を促進すること及び複合材に抗菌活性を付与することを含めた用途のために複合材を生理活性状態にする液相でマイクロカプセルを満たすことができる。
歯科用複合材は、多くの場合、う蝕を満たし、歯の健康を改善するために利用される。かつては、金属に基づくアマルガム、その後ポーセレン又は他のセラミック材料が種々の治療上の歯科手順に使用された。現在は、該手順用のこれらの材料に対する実用的代替物として合成複合材が用いられる。複合材は、別名樹脂と呼ばれるポリマーであり、少なくとも1種の添加剤を有する。添加剤は、ポリマー又は樹脂に添加して望ましい特性を付与するいずれのものでもよい。複合材は、一般的にペースト又は液体として出発し、触媒の添加、水若しくは別の溶媒の添加、又は光活性化のいずれかによって活性化されると硬化し始める。有利には、合成複合材は、ポーセレン又は他のセラミック材料に対して審美的により自然な外観を提供する。
合成複合材は、典型的に複数成分の複雑な混合物から作られる。合成複合材は、流体ビヒクルに完全に溶解可能であり、それにもかかわらず流動性及び粘性のままであり;重合中に受ける熱膨張が最小限であり;歯のエナメル質及び膠様象牙質の周囲表面と生体適合性を有していなければならず;かつ、色調及び磨けるテクスチャーに関して天然歯列と審美的類似性を有していなければならない。さらに、合成複合材は、異常に摩耗することなく、かつ象牙質表面に摩耗を引き起こすことなく、通常の咬合圧(compressive occlusive force)に耐えるのに十分な機械的強度及び弾性を有していなければならない。
異なる多様性の合成複合材は、3つの主な製品群:合成樹脂に基づく歯科用複合材、ガラスに基づく歯科用複合材、及びハイブリッド歯科用複合材にほぼ分けられる。
ガラスに基づく歯科用複合材は、ポリアルケン酸(polyalkenoate acid)水溶液に溶解した粉末フルオロアルミノシリカート等のガラス粒子でできている。酸/塩基反応が自発的に起こり、金属ポリアルケン酸塩の沈殿物を生じさせ、これがその後徐々に凝固する。ガラス粒子は二酸化ケイ素又はケイ酸アルミニウム等のケイ酸塩でできていてよいが、バリウム、ホウケイ酸塩、アルミナ、アルミニウム/カルシウム、フッ化ナトリウム、ジルコニウム、又は他の無機化合物を含むこともある。初期のガラスに基づく歯科用複合材には主にアクリル酸及びイタコン酸コモノマーの混合物を含有するように配合されたものがあった。しかしながら、さらに最近は該ハイブリッド製品はHEMA又はBisGMA等の他の重合性成分を含むように変性される。
ハイブリッド複合材は、合成歯科用複合材の第3カテゴリーである。ハイブリッド複合材は、ガラス粒子と1種以上のポリマーを兼ね備える。ハイブリッド複合材は、ポリアルケノアート以外の水溶性ポリマー、例えば光活性化によって触媒されるヒドロキシメチルメタクリラート(HEMA)及び他の共重合メタクリラート変性ポリカルボン酸を含んでよい。過酸化物との反応によって触媒される重合性三級アミンを含むように他のハイブリッド複合材を変性させてよい。
合成複合材料に関連する別の主な欠点は、特に、荷重を支える歯の表面と付着成長接触状態で配置されると、それらがより速く摩耗する傾向があることであり、欠損によって、主に前側上顎又は容易に見える下顎の表面内の欠陥を補修する該材料の意図した使用が制限されることが多い。
おそらく合成複合材に関連する最も重大な欠点は、それらが比較的低い耐破壊性を有することである。傷害性外傷から起ころうが咬合応力から起ころうが、複合材内の比較的小さい表面不連続でさえ、次第に広がって拡張し、最終的に再建又は補修の部分的又は完全な崩壊をもたらすことがある。この大きな破壊しやすさは歯の再建又は補修と相関すると考えられる。
破壊しやすさは、必要とされる合成複合材の量の比例体積、又は再建若しくは補修前に使用可能なままである無傷のエナメル質及び象牙質の歯材のより少ない割合とも相関する。一旦損傷破壊が起こると、特に以前に充填されたことがあるう蝕歯では、歯喪失はほとんど不可避となり得ることが、「亀裂歯症候群」の研究から十分確証されている。より大きい耐破壊性を有する改善された合成複合材が顕著に有利となる。
骨粗しょう症は、骨形成、骨吸収、又はその両方の不均衡に起因する骨質量の減少によって起こる骨格の構造劣化である。骨吸収は、破骨細胞が骨を破壊し、ミネラルを放出し、結果として骨液から血液へカルシウムが移動することになるプロセスである。骨吸収は、骨形成期を支配し、それによって患部の骨の重量を支える能力を低下させる。健康な成人においては、骨が形成及び吸収される速度は、骨格の骨の再生を維持するように緻密にコーディネートされる。しかしながら、骨粗しょう症の個体においては、これらの骨再構築周期の不均衡が発生し、結果として骨質量の減少と骨格の連続性における微細構造欠陥形成の両方をもたらす。再構築シーケンスの混乱によって引き起こされるこれらの骨格の欠陥が蓄積し、最終的に骨格の構造的完全性がひどく損なわれ、骨折しそうな時点に達する。この不均衡は、年をとるにつれてほとんどの個体で徐々に起こるが、閉経後の女性ではずっと深刻であり、速い速度で起こる。さらに、骨粗しょう症は、栄養及び内分泌の不均衡、遺伝性障害及びいくつかの悪性形質転換に起因することもある。
ヒト集団における骨粗しょう症の頻度は年齢と共に上昇し、白人の中では女性が優勢であり、米国の骨粗しょう症患者プールの約80%を構成する。さらに女性においては、骨減少の別の期は、おそらく閉経後のエストロゲン欠乏が原因で起こる。骨減少のこの期中に、女性は皮質骨のさらに10%及び骨梁区画から25%を喪失し得る。高齢者における骨格の骨折に対する脆弱性及び感受性の上昇は、この集団におけるより高い不慮の転倒リスクによって悪化する。米国では毎年150万より多くの骨粗しょう症関連骨折が報告されている。骨粗しょう症と関連する最も一般的な傷害には、臀部、手首、及び椎の骨折がある。特に臀部の骨折は患者にとって極度に不快かつ費用がかかり、女性では高い死亡率及び罹患率と相関する。
骨軟化症(「軟化骨」)としても知られるオステオプラジアは、骨石灰化の欠陥(例えば、不完全な石灰化)であり、古典的にビタミンD欠乏症(1,25-ジヒドロキシビタミンD3)と関係がある。この欠陥は、骨の圧迫骨折、及び骨質量の減少のみならず、骨組織の代わりに、肥大かつ増殖性軟骨組織ゾーンの拡大を引き起こし得る。この欠乏症は、栄養障害(例えば、子供のくる病)、ビタミンD若しくはカルシウムの吸収不良、及び/又はビタミンの代謝障害に起因し得る。
副甲状腺機能亢進症(副甲状腺ホルモンの過剰産生)は、カルシウムの吸収不良を引き起こし、異常な骨減少につながることが知られている。子供では、副甲状腺機能亢進症は成長を抑制する恐れがあり、大人では骨格の完全性が損なわれ、肋骨及び椎骨の骨折が特徴である。副甲状腺ホルモンの不均衡は典型的に甲状腺腺腫又は甲状腺過形成に起因するか、或いはステロイドの長期の薬理学的使用に起因し得る。続発性副甲状腺機能亢進症が腎性骨ジストロフィーから生じることもある。この疾患の早期段階においては、存在する過剰ホルモンに反応して破骨細胞が刺激されて骨を再吸収する。疾患が進行するにつれて、最終的に骨梁骨が再吸収され、微小骨折の結果として骨髄が線維形成、マクロファージ及び出血領域に置き換えられ、この状態は臨床的に線維性骨炎と呼ばれる。
骨粗しょう症は骨質量減少に起因する骨折リスクの上昇と定義されたが、骨格障害に現在利用可能な治療のどれも成人の骨密度を実質的に高められない。医師の間には、特に骨減少症及び骨粗しょう症のリスクがある手首、脊柱及び臀部の骨における、成人の骨密度を高めることができる薬物が必要であるという強い認識がある。
骨粗しょう症予防のための現在の戦略は、個体にいくらかの利益を提供し得るが、疾患の回復を保証し得ない。これらの戦略には、高齢になると共に、特に荷重負荷活動における身体活動を加減すること、食事に十分なカルシウムを含めること、及びアルコール含有製品及びタバコの消費を回避することが含まれる。臨床的骨減少症又は骨粗しょう症を呈する患者のためには、全ての現在の治療薬及び治療戦略は、恒常的に起こる骨再構築プロセスの自然な構成要素である骨吸収プロセスを抑制することによってさらなる骨質量の減少を低減させることに向けられている。
例えば、現在エストロゲンが骨減少を遅延させるために処方されている。しかしながら、患者にどれだけ長期間の利益があるか及び75歳以上の患者にどんな効果があるかをめぐる反論がある。さらに、エストロゲンの使用は、乳癌及び子宮内膜癌のリスクを高めると考えられている。閉経後の女性のためにビタミンDの有無にかかわらず高用量の食事性カルシウムも示唆されている。しかしながら、高用量のカルシウムの摂取は、不快な胃腸の副作用をもたらすことが多く、血清及び尿のカルシウムレベルを持続的にモニターしなければならない。
上記開示は、所与の障害を患う個体における骨折、骨の亀裂又は分化につながり得る状態の例である。現在の治療方法は、障害が個体に起こったときに骨折の改善された治療を必要とする障害を治療するには不十分である。本発明は、骨折、骨の亀裂、分化及び同様の骨の破損を局所的に治療するための、又は骨の石灰化メカニズムを増強することによって、分解した骨組織を強化することによる改善された組成物、製品及び方法を提供する。本発明が周囲の結合組織、例えばコラーゲン、軟骨組織、腱、靱帯及び他の強靭結合組織及び細網線維等の石灰化を引き起こすことも考えられる。
口腔内の組織分解に関して、口内で経時的に起こる歯の特定種類の分解及び腐敗は、口腔内の食物粒子への細菌及び酵素の作用に起因する代謝物である酸源による歯のエナメル質の酸腐食によって始まることは歯科技術分野で一般に知られている。一般的に、微生物、タンパク質性及び含水炭素物質、上皮細胞、及び食物のかすの組織構造から成る歯の表面上の軟らかい蓄積物である歯垢が、口腔の歯及び軟組織の種々の病原状態の発生に寄与する要因であると理解されている。歯垢と関連する口腔の糖分解生物は、有機酸の蓄積及び局所的濃縮をもたらす代謝活性を通じて歯垢マトリックス下の歯の脱灰又は脱カルシウムを引き起こす。エナメル質の腐食及び脱灰は、口腔内にう蝕の形成及び歯周病を引き起こすまで継続し得る。
歯は、口腔内におけるpHの周期的変動の結果としてミネラル損失期と修復期を周期的に繰り返す。所与の歯の位置におけるミネラルの全体的な増減が、う蝕プロセスが退行するか、安定化するか又は不可逆的状態に進行するかを決める。多数の相関患者因子がこの周期の再石灰化及び脱灰部分間の均衡に影響し、これらの因子には口腔衛生、食事制限、及び唾液の質と量が含まれる。このプロセスにおいて最も極端な点で、歯を直すために修復物が必要とされることになる。
進行段階の腐敗に達した歯は、口内に歯修復物の設置を必要とすることが多い。全ての歯修復物の半分は10年以内に機能しなくなり、それらの交換に歯科医の平均診療時間の60%を費やしている。現在の歯科用材料は、口腔の厳しい機械的及び化学的環境に見舞われ、続発性腐敗が機能不全の主原因である。新規の歯科用材料又は新規樹脂系を設計すること、既存材料を強化すること、並びに微生物破壊を克服し、口腔の厳しい機械的及び化学的環境を維持するために材料に生理活性剤を組み入れることによる、より強力かつ長期持続性の生体適合性歯修復物の開発が要望され続けている。
多数の予防的口腔健康戦略にもかかわらず、う蝕は、依然として歯の健康の重大な課題である。6〜8歳の子供の50%より多くがう蝕を有し、17歳超えの青年の80%超えがう蝕を経験したことがある。う蝕は、成人にも原発疾患として及び以前に治療した歯の再発疾患としての両方で見られる。診断及び治療の進歩は、う蝕を治療するための非侵襲性再石灰化法をもたらした。しかしながら患部硬質組織の機械的除去並びにエナメル質及び象牙質の修復及び置換は、未だに原発性う蝕を治療し、歯に対する機能を回復し、さらなる腐敗の阻止をもするために最も広く利用される臨床戦略である。さらに、新たに設置した修復物のほぼ50%は機能しなくなった修復物の交換である。明らかに、修復材料はこの広汎性疾患の治療の重要な構成要素である。
修復物交換について最も頻繁に言及される理由は、既存修復物の周囲又は近傍の反復腐敗である。重合収縮に起因するアマルガムの破損が、歯垢を蓄え、ひいては腐敗を促す、修復物と歯の間の界面の臨床環境につながり得ると考えられる。従って、抗う蝕能を有する歯科材料を開発することが修復物の寿命を延長するための非常に高い優先度である。
口腔内では自然の再石灰化が常に起こっているが、既に述べたように活性レベルは口内の状態に応じて異なる。う蝕予防にとって再石灰化プロセス中にフッ化物を組み入れることが基本要素であった。特定の歯科用修復材料を含め、種々の送達プラットフォームからのフッ化物放出の有効性は広く実証されている。フッ化物によるう蝕予防は、歯ミネラルにフルオロアパタイト又はフッ化物強化ヒドロキシアパタイトとしてフッ化物を組み入れることによって歯エナメル質の溶解性を低減することに由来すると一般に認めらている。さらに最近、口腔液中の周囲濃度を超えるレベルまで溶液のカルシウムイオン及びリン酸イオン濃度を高める戦略を用いて抗う蝕活性が実証された。フッ化物が、以前に脱灰したエナメル質を再石灰化する際に有効であるためには、十分な量のカルシウムイオン及びリン酸イオンが利用できなければならない。フルオロアパタイト(Ca10(PO4)6F2)のセルを形成するためには、2個のフッ化物イオン毎に10個のカルシウムイオンと6個のリン酸イオンが必要である。従って正味のエナメル質再石灰化のための制限因子は唾液中のカルシウム及びフッ化物の利用能である。
リン酸カルシウムの低い溶解度は、特にフッ化物イオンの存在下で、臨床送達プラットフォームにおけるそれらの使用を制限している。これらの不溶性リン酸塩は、酸性環境においてエナメル質中への拡散に利用可能なイオンしか生成できない。それらは歯表面に効率的に局在せず、臨床的に使用可能な形態で適用するのは困難である。それらの固有の溶解度のため、非常に低い濃度でしか可溶性カルシウムイオン及びリン酸イオンを使用することができない。従ってそれらは歯の表面下のエナメル質中に拡散させる濃度勾配を作り出さない。この溶解度の課題は、フッ化リン酸カルシウムのさらに低い溶解度によって悪化する。
Recaldent(登録商標)及びEnamelon(登録商標)調合剤は、再石灰化の増強を示唆するin-situ及びin-vivoの両証拠を有するが、これらは局所適用され、歯の修復界面における反復性う蝕の危険位置の大部分を特異的には標的にしない。生理活性ガラス及びジルコニアハイブリッドACPフィラー技術は有望であるが、それらは、脆性フィラーを扱うという課題及びフィラー粒子サイズの制御に関するいくつかの制限のためそれらを使用できる製剤の範囲に関してあまり融通が利かない。
歯のフッ化物処置の確立された利益にもかかわらず、飲料水を通じた投与であろうが、局所適用フッ化物処置であろうが、フッ化物イオン処置は、個体によっては歯の不規則な斑形成又は染み形成(blotching)をもたすことがある。これは、濃度関連効果と患者特異的効果の両方であることが分かっている。さらに、フッ化物がヒトの健康に及ぼす長期効果に関してその毒性学が研究されている。口腔における的を絞ったフッ化物添加手法が望ましい。
一般大衆にとって美容的な歯のホワイトニング又は漂白が極度に望ましくなってきた。多くの個体は「明るい」笑み及び白い歯を望み、くすんだ着色した歯を美容上魅力的でないとみなす。残念ながら、予防又は治療手段なしでは、歯科材料の吸収性のため着色した歯はほとんど避けられない。ある一定の飲食物(特にコーヒー、茶、及び赤ワイン)を食べること、咀嚼すること、又は飲むこと等の毎日の活動及び喫煙又は他のタバコ製品の経口使用は、歯表面の望ましくない着色を引き起こす。獲得ペリクルの外因性着色は、歯の表面上のタンパク質性層の中に捕捉され、堅固に結合されてくるタンニン及びポリフェノール化合物等の化合物の結果として起こる。このタイプの着色は通常、歯のクリーニングという機械的方法で除去可能である。対照的に、内因性着色は、着色化合物がエナメル質及び象牙質さえ透過するか又は歯内のソースから生じると起こる。これらの材料中の色素原又は色の原因となる物質がペリクル層の一部となり、エナメル質層に透過し得る。規則的に歯を磨き、デンタルフロスできれいにしてさえ、何年もの色素原の蓄積は、目に見える歯の変色を付与し得る。内因性着色は、歯垢と関連する場合を含め、微生物の活性からも起こり得る。このタイプの着色は、歯のクリーニングという機械的方法に適しておらず、化学的方法が必要とされる。
従って、従来技術の限界を克服する改善された組成物、方法及び製品が必要である。複合材の機械的特性を増強し、かつ半透過性マイクロカプセル内の液相が複合材又は複合材が付着する表面に有益な材料を与えるマイクロカプセル及びマイクロカプセル製剤を作りだすという課題が残っている。従って、該材料には、無数の歯科材料及び種々の製品に組み込める安定した有効な組織再石灰化イオンを組み込むための歯の再石灰化技術プラットフォームに用いる材料が含まれる。このような送達プラットフォームは、歯の再石灰化が可能ないくつもの歯磨剤等の歯科用製品の処方を容易にするであろう。
本明細書に記載の組成物、製品及び方法の実施形態は、これら及び他の要求を満たす。歯材と共に使用する目的で、究極的効果は、修復物交換;歯のホワイトニング;及び結果として口腔内の歯の全体的な強度と健康の改善のために最もよく見られる理由である反復性う蝕を低減する改善されたマイクロカプセルである。
その後他の構造と共有結合できるマイクロカプセルの表面を官能化することによって、複合材の連続相及び不連続相のより良い均質化と関係がある改善された機械的特性の利益を享受する組成物、方法、及び製品。
本発明の別の態様は、中に重合性官能基を含むマイクロカプセル用いて複合材の材料特性を強化する組成物、製品、及び方法であって、複合材が付着する材料の処理に適した任意の数の生物学的材料、機械的材料、修復材料、又は他の材料でマイクロカプセルを充填することができる、組成物、製品、及び方法を提供する。例えば、再石灰化材料としては、局所部位での骨石灰化又は口腔内で直接的に歯の再石灰化を増加させるのに役立つ塩イオンが挙げられる。従って、特にカルシウムイオン及びリン酸イオンの生理的塩の生物学的利用能によって改善できる任意の状態の結果として骨又は組織の質量を増やすことが望ましい種々多様の状態の処置と併せて該材料を利用し得る。
本発明の別の態様は、独特の形態及び化学組成を有する新規フィラーを作り出す能力による複合材の機械的特性のさらなる改善に関する。従って、本明細書に記載の実施形態は、フィラーの表面処理のための追加工程の必要性を排除する製造方法の単純化に関する。従って、本実施形態は、複合材の機械的特性の改善を提供し、制御可能様式で放出できる治療薬をフィラーが運べるようなやり方で改善を行なう。
本質的に、本発明は、組込み表面官能化を有しながら、その化学組成に応じて治療的であるか又は機械的強靱性であるフィラーを有するという利益を加えたおかげで、複合材の機械的特性を強化すると同時に複合材の製造を単純化する。
本開示の別の態様には、モノマーと、開始剤と、塩の水溶液、特にカルシウムイオン、フッ化物イオン若しくはリン酸イオン又はその組み合わせの水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルが、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、組成物が含まれる。
本開示の別の態様には、ポリマー連続相と、塩の水溶液、特にカルシウムイオン、フッ化物イオン若しくはリン酸イオン又はその組み合わせの水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルが、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、組成物が含まれる。
本開示の別の態様には、ポリマー連続相と、流体をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルが、連続相に共有結合している重合性官能基で官能化された表面を有する、組成物が含まれる。
さらなる実施形態は、モノマーと、開始剤と、下記:ベンザルコニウム、セチルピリジニウム、及びヨウ化物、並びにその組み合わせから成る群より選択される塩の水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルが、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、組成物に関する。
さらなる実施形態は、TEGMA及びbisGMAモノマーと、開始剤と、下記:ベンザルコニウム、セチルピリジニウム、及びヨウ化物、並びにその組み合わせから成る群より選択される塩の水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルが、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、組成物に関する。マイクロカプセルは、組成物の2〜5w/w%であり、表面にメタクリラート官能基を有し、このメタクリラート基は、連続相中のモノマーのメタクリラート基と反応する。
本開示の別の態様は、マイクロカプセル及び連続相を有し、前記マイクロカプセルが連続相に共有結合できる官能化表面を含む組成物の製造方法であって、下記工程:連続相のモノマーと反応することができる官能基を有するオリゴマー又はポリマー材料を合成する工程;この官能化オリゴマー又はポリマー材料を単離する工程;この単離官能化材料を、乳化剤及び有機溶媒を含む油相に添加する工程であって、塩を含有し得る水相の添加によって界面活性剤フリー逆エマルションが形成される工程;この界面活性剤フリー逆エマルションに鎖延長剤を添加して官能化オリゴマー又はポリマー材料の分子量を増大させ、水相をカプセル化する工程;及びこの官能化マイクロカプセルを遠心分離によって単離する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、ポリマー又は複合材料にさらなる構造特性を付与するためのいずれか1つの組成物の使用方法である。
本発明の実施形態並びにそれに加えて種々の特徴及び利点を非限定実施形態及び実施例を参照してさらに完全に説明する。当該実施例の下記説明に記載及び明記する。本発明を分かりにくくするのを避けるために周知の構成要素及び技術の記述は省略する。本明細書で用いる実施例は、単に本発明を実施できる方法の理解を容易にし、さらに当業者が実施できるようにすることを目的とする。従って、本明細書に記載の実施例及び実施形態は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
本明細書で使用する場合、「a」、「an」、及び「the」等の用語は、文脈により明確に別の意味が要求されていない限り単数及び複数の言及を包含する。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、述べた数の10%以内を意味する。
治療薬送達に役立つ改善されたマイクロカプセル組成物及び方法に対する広範な必要性が存在する。特に、安定して時間制御様式で多様な組織型に治療薬を送達するための改善されたマイクロカプセルに基づく技術が必要である。
マイクロカプセルは、マイクロカプセルの化学構造及び特性に基づいた広範にわたる分野における他の用途を有する。例えば、マイクロカプセル並びにプラスチック、ゲル、ペースト、接着剤、塗料製品、及び一般的にどんな種類のポリマーをも利用する製品と共に該マイクロカプセルを含む組成物を使用することは有益であり得る。実際に、このような改善は、健康又は口腔衛生に無関係の産業、例えば製造業、航空学、プラスチック製造、及び同様の分野における使用につながることもある。
複合材は、構造材料中に遍在する。典型的にポリマー連続相は不連続フィラー(複数可)と混合される。フィラーの連続相中への混合は、そうしなければ連続相のみでは達成できない複合材のいくつかの特性を強化する目的で行なわれる。複合材料の開発に残存する重大な課題は、連続相とフィラーとの間に生じる不連続性である。この不連続性は、複合材を通る亀裂伝播の経路をもたらし、結果として最適でない機械的特性となり、時にはその他の点では目標用途に適したであろう特定の連続相/フィラーの組み合わせの使用を禁止することになる。
連続相へのフィラーの導入によって生じる機械的問題に取り組むため、典型的には追加の製造工程が必要とされる。例えば、歯科用材料分野においては、種々のガラスフィラーを用いて複合材の性能を改善する。しかしながら、ガラスフィラーは、未処理で使用すると、材料内に亀裂伝播しやすい経路をもたらす。この問題に対処するため、ガラスフィラーに追加の製造工程を受けさせる。歯科用製剤に含める前に、ガラスフィラーをシラン化する。シラン化プロセスは、ガラスフィラーが連続相に共有結合できるようにする表面処理を与える。フィラーと連続相との間の共有結合は、亀裂伝播に容易な経路を排除する。亀裂が表面処理フィラーを有する複合材を通って伝播するためには、非常に大きなエネルギーを必要とするので、複合材の破壊メカニズムを強化する(例えば破壊靱性を高める)。
本出願は、複合材料に用いられる有機又はハイブリッドベースフィラーの改善又は単純化された製造方法を提供する。マイクロカプセル合成方法は、複合材料への不連続フィラーの効果的な組み入れに典型的に必要とされる追加の製造工程の必要性を排除する。封鎖材、セメント、釉薬、ワニス並びに多くの他の歯科用及び非歯科用基材の複合材ベース製剤を含め、多くの複合材に基づく製品が本発明から想定される。
従って、本開示は、該マイクロカプセルを用いて主に骨及び歯の石灰化される結合組織を含めた種々の生理学的組織の石灰化のためのマイクロカプセル、それらの製剤、及び組成物、化合物、並びに方法の改善について述べる。石灰化される結合組織(複数可)としては、ヒトを含めた哺乳動物の歯、骨、及び種々の結合組織、例えばコラーゲン、軟骨組織、腱、靱帯及び他の強靭結合組織及び細網線維(III型コラーゲンを含有する)が挙げられる。本明細書における定義のため、「石灰化される組織」は、特に骨及び歯を意味するものとする。本明細書では用語「石灰化」及び「組織石灰化」をそれぞれ互換的に用いて、リン酸カルシウムの結晶が骨形成細胞又は歯形成細胞によって生成され、上記定義どおりの石灰化される組織の線維マトリックス又は足場内に正確な量で蓄えられるプロセスを意味する。
リン酸カルシウムは、限定するものではないが、水素イオン又は水酸化物イオンを含有しても含有しなくてもよいオルトリン酸イオン、メタリン酸イオン及び/又はピロリン酸イオンと共にカルシウムイオンを含有する分類のミネラルである。
本明細書における定義のため、「再石灰化」は、歯のヒドロキシアパタイト格子構造にミネラルイオンの形でミネラルを戻すプロセスである。本明細書で使用する場合、用語「再石灰化」には、石灰化、カルシウム化、再カルシウム化及びフッ化物添加のみならず種々の特定イオンが歯に石灰化される他のプロセスが含まれる。本明細書で使用する用語「歯(複数)」又は「歯」には、ヒトを含めた動物の口腔内の歯の象牙質、エナメル質、歯髄及びセメント質が含まれる。
本発明の別の態様は、独特のモルフォロジー及び化学組成を有する新規フィラーを作り出す能力による複合材の機械的特性のさらなる改善に関する。従って、本発明は、フィラーの表面処理のための追加工程の必要性を排除する、製造方法の単純化に関する。本発明は、複合材の機械的特性を改善するのみならず、本発明は、制御可能様式で放出できる治療薬をフィラーに運ばせることができるように改善する。
本発明の組成物は、フィラーが、治療薬を含有する液体で充填されたマイクロカプセルである場合に結合可能な生理活性マイクロカプセルを生成する機会を与える。本発明の組成物は、フィラーと連続相との間の共有結合の性質によって優れた破壊特性を提供するのみならず、マイクロカプセルがゴム又はシリコーン等のエネルギー吸収材料で充填される場合に他の機械的特性の改善をも提供することができる。実際に、いくつかのフィラーを利用して種々のマイクロカプセルを作製することができ、その後それらを一緒に組み合わせることができる。特定実施形態では、ある一定の物理的及び化学的特性を組成物に与えるためにより多くの種々のマイクロカプセルの1つを混合し、それによって様々なマイクロカプセルからの様々な材料の放出によって有利な効果をもたらすことが特に適する。従って、抗菌、再石灰化、及び物理的特性強化マイクロカプセルを単独で、その組み合わせに混合することができる。他の適切なフィラー成分としては、洗浄剤、色素、研磨剤、香料、並びにマイクロカプセルの充填に適した当業者に周知の他の成分が挙げられる。
本質的に、本発明は、組込み表面官能化を有しながら、その化学組成に応じて治療的であるか又は機械的強靱性であるフィラーを有するという利益を加えたおかげで、複合材の機械的特性を強化すると同時に複合材の製造を単純化する。
このことは、連続相及び不連続相を含む組成物であって、連続相にはモノマー及び場合により開始剤が設けられ、不連続相には物質、例えば、塩の水溶液をカプセル化したマイクロカプセルが設けられ、前記マイクロカプセルは前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する組成物をもたらす。実際に、特定実施形態において、塩はカルシウム、フッ化物、若しくはリン酸塩、又はその組み合わせである。他の適切な塩が非歯科的処置に好ましいことがあり、本明細書に記載の官能化マイクロカプセルとの使用にも適している。
同様に、本組成物は、ポリマー連続相と、物質、例えば、塩、特にカルシウム、フッ化物若しくはリン酸塩又はその組み合わせの水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含み、前記マイクロカプセルは、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有すると記載することができる。
実際に、特定実施形態において、本組成物は、ポリマー連続相と、流体をカプセル化したマイクロカプセルとを含み、前記マイクロカプセルは、連続相に共有結合している重合性官能基で官能化された表面を有する。
ここに記載の組成物及び材料に用いる光開始剤は、モノマーからのポリマーの形成を助ける添加剤である。多くの歯科用複合材料においては、光開始剤は連続相に溶ける。光開始剤の活性化は、開始剤を活性化して重合プロセスを開始する光源、典型的には可視スペクトルにおける高エネルギー光源を与えることによって行なわれる。しかしながら、適切な光開始剤は、本明細書に記載の実施形態において不連続相にあってもよい。当業者には分かるように、使用環境に基づいて他の開始剤が適していることもある。
他の組成物において、強化された機械的特性を有する複合材料について以下に述べる。まず最初にUDMA樹脂をTEGDMA樹脂と4/1の比で混ぜ合わせて樹脂混合物(総計16wt%)を調製した。光増感剤(カンファーキノン(camphoroquinone))を全組成の0.7wt%で添加した。促進剤(エチル-4-ジメチルアミノベンゾアート)を全組成の0.25wt%で添加した。抑制剤(4-メトキシフェノール)を全組成の0.05wt%で添加した。樹脂、光増感剤、促進剤及び抑制剤をフラスコ内で合わせて50℃で混合した。均質になったら、上記樹脂ブレンドを下記フィラー(総計84wt%)と混合した:シラン化ストロンチウムガラス71wt%、ヒュームドシリカ10wt%、高分子量シリコーン油3wt%を含有するアクリラート官能化表面を有するマイクロカプセル。該組成物は、本明細書に記載のいくつもの数の技術分野で使用可能である。
利用するポリマーを考えると、マイクロカプセルは非生分解性なので、その中に含まれる物質は拡散によってマイクロカプセルから放出される。このことは、破裂させてカプセルの中身全体を一度に放出するように意図される生分解性ポリマー又は他のポリマーとは異なるプロファイルをもたらす。
工程1:表面官能化シェル材の調製:
過剰のOCN-R-NCO+HO-R-OH→OCN-(RNHCO2-R-)n-NCO+HOR-ビニル
↓
ビニル終端-(RNHCO2-R-)n-ビニル終端
工程2:表面官能化マイクロカプセルの調製
表面官能化シェル材、乳化剤、油相を混合する。混合物を加熱するか又は加熱せずに撹拌する。水相又は他の液相(シリコン)を加える。界面活性剤フリー逆エマルション中でウレタンの界面重合を行なう。表面官能化マイクロカプセルを単離する。
工程3:表面官能化マイクロカプセルの製剤
表面官能化マイクロカプセルを所望の連続相モノマー及び開始剤と混ぜ合わせる。表面官能基は、フィラーと連続相との間に共有結合を作り出すためにモノマーと重合可能でなければならない。
図1は、表面官能化シェル材の調製の代表的フローチャートを提供し、該シェルの表面が官能化されてマイクロカプセルと連続相との間の共有結合が可能となる。工程1に記載のように、化学プロセスがマイクロカプセルのシェルに官能化されたビニル終端成分をもたらす。工程2に従って、表面官能化シェル材を乳化剤及び油相と混ぜ合わせる。混合物を加熱するか又は加熱せずに撹拌した後に水相又は他の液相、例えばシリコーを加える。界面活性剤フリー逆エマルション中でのウレタンの界面重合。次に必要に応じて表面官能化マイクロカプセルを単離することができる。
工程3において、官能化マイクロカプセルを所望の連続相モノマー及び開始剤と混ぜ合わせる。マイクロカプセル上の表面官能基は、モノマーと重合してフィラーと連続相との間に共有結合を作り出すことができる。これは、官能化マイクロカプセルが次に連続相に共有結合することを可能にする。
好ましい実施形態では、単一のマイクロカプセルから伸長する官能基の数は、ポリウレタンマイクロカプセルについて可能な全ての位置の約1%〜33%である。しかしながら、さらに好ましい実施形態として、全ての可能な位置の約0.1%〜99.9%、好ましくは約1%〜50%、約1%〜25%、約1%〜10%、約1%〜5%、及び約1%〜約3%が挙げられる。
当業者には分かるように官能基の量を変えることができ、従って官能基の数は、マイクロカプセルとモノマーの組み合わせによって形成される最終的なポリマー材料の特性を変えることができる。カルシウムイオン、フッ化物イオン、及びリン酸イオンをカプセル化する歯科材料においては、好ましい量は約1%〜25%、さらに好ましくは約1%〜5%である。
図3は、マイクロカプセル内の液相中に代表的イオン、この場合はNa+(16)及びF-(15)がそれぞれ存在するさらなる詳細を提供する。当業者には分かるように、全てのアニオン(フッ化物イオンを含めて)は、付随カチオンを有しなければならない。図3ではナトリウム及びフッ化物をイオンとして描き、それらが水中に溶解していることを示している。その後、線13及び14で示すように、拡散を通じて、イオンはマイクロカプセルから出ることができる。
非生分解性ポリマーの半透過性は、その中に含まれる物質の拡散を可能にする。拡散速度は、当業者には分かるようにいくつかの因子に基づいて変更可能である。拡散速度を制御する変量としては、限定するものではないが、マイクロカプセル内の溶液中のイオンの初期濃度、マイクロカプセルの化学組成、及び連続相内のマイクロカプセルのw/w荷重が挙げられる。
実際に、図5は、本質的に分子レベルのマイクロカプセルのクローズアップであり、一方で図6は、マクロレベルでポリマー50内で結合した(20はポリマー50とマイクロカプセルとの間の結合である)2つのマイクロカプセル10の例を提供する。図5中、R22及びR’21は、水素又は任意の官能基であり得る。さらに、ポリマー50は、任意数n、m、及びoの反復単位を含み得る。実際に、複合材料において、一旦形成されると、材料内のマイクロカプセルの数は、材料中のマイクロカプセルの密度及び濃度のみによって決まる。最終的に、表面官能化マイクロカプセルを所望の連続相モノマー及び開始剤と混ぜ合わせて反応させることができる。表面官能基は、フィラー(マイクロカプセル)と連続相モノマーとの間に共有結合を作り出せるようにモノマーと重合できなければならない。
図8は、さらに官能化マイクロカプセル10が次にモノマー30と化合できることを示す。少なくとも1つのメタクリラート基71で終結されたポリウレタンは、重合中にトリエチレングリコールジメタクリラート30等のモノマーと反応することができる。この反応では、メタクリラート基71がモノマー30に結合し、その結果マイクロカプセル10をモノマーに結合するポリマー構造を生成するための一連の付加反応において炭素-炭素π結合72が意味をなす。図8において及び本明細書に記載のように、これは、成長するポリマー鎖又は網状構造にマイクロカプセルのメタクリラート官能基が付加するラジカル反応によって達成可能である。
同様に、プラスチック工業における使用では、官能化マイクロカプセルは、製品の弾性及び可撓性を維持しながらさらなる強度を付与することができる。或いは、他の使用においては、単に官能化マイクロカプセル内の成分に応じて、さらなる剛性を付与することができる。
確かに、該マイクロカプセルは、接着剤製品にさらに利用可能であり、接着剤がより大きい横強度若しくはせん断強度を有するか、又は結合を維持しながら高い可撓性を有するように官能化マイクロカプセルの成分に基づいて接着剤の特性を操作することができる。同様に、官能化マイクロカプセルの成分に基づいて他の特徴を想定することができる。
最後に、いくつものポリマーベース製品の1つへの該官能化マイクロカプセルの使用を容易にすることができる。これは、着用に適した織物、弾道製品、堅固及び剛性製品等を含めたいくつもの材料の改変及び改善を可能にする。しかしながら、官能化マイクロカプセルを使用することによって、製品の必要性及び最終用途に基づいてポリマーの性質を修正することができる。
特定実施形態においては、材料の自己重合を阻止するための物質として抑制剤の使用が適することがある。
光開始剤化学においては、促進剤及び光増感剤を一緒に用い、材料の重合を開始し、重合を促進することが多い。その結果、口内で歯科用組成物を作るときのような特定の環境で材料を迅速に重合させることができる。
従って、これらの成分を固体、液体、ゲル、エアロゾル等に付与することができる。官能化マイクロカプセルに所定の特性を付与することによって、該製品に所定の機能性を付与することができる。
物質例の組成物(封鎖材A、2wt%の結合可能マイクロカプセル)
再石灰化能力及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(67wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、硝酸カルシウムの5M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(2wt%)と、光開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
物質例1bの組成物(封鎖材B、2wt%の非結合性マイクロカプセル)
再石灰化能力及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(67wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、硝酸カルシウムの5M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のないマイクロカプセル(2wt%)と、光開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
物質例1c(封鎖材C、5wt%の結合可能マイクロカプセル)の組成
再石灰化能力及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(64wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、硝酸カルシウムの5M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(5wt%)と、光開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
物質例1d(封鎖材D、5wt%の非結合性マイクロカプセル)の組成
再石灰化能力及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(64wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、硝酸カルシウムの5M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のないマイクロカプセル(5wt%)と、光開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
再石灰化能力及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(64wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、硝酸カルシウムの5M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(2wt%)と、二塩基性リン酸カリウムの6M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(1wt%)と、フッ化ナトリウムの0.8M水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(2wt%)と、開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
物質例3の組成物
抗菌特性及び強化された破壊靭性を有する小窩裂溝封鎖材の組成物について以下に述べる。樹脂(64wt%)と、ガラスフィラー(30wt%)と、塩化ベンザルコニウムの5w/w%水溶液を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル(5w/w%)と、光開始剤(1wt%)とを含有する小窩裂溝封鎖材。
物質例4の組成物
強化された機械的特性を有する歯科用樹脂複合材の組成物について以下に述べる。まず最初にUDMA樹脂をTEGDMA樹脂と4/1比で混ぜ合わせることによって樹脂マトリックス(総計16wt%)を調製した。光増感剤(カンファーキノン)を全組成の0.7wt%で加えた。促進剤(エチル-4-ジメチルアミノベンゾアート)を全組成の0.25wt%で加えた。光開始剤化学では一般に光増感剤と促進剤を一緒に使用する。抑制剤(4-メトキシフェノール)を全組成の0.05wt%で加えた。樹脂、光増感剤、促進剤及び抑制剤をフラスコ内で混ぜ合わせ、50℃で混合した。均質になったら、上記樹脂ブレンドを下記フィラーと混合した(総計84wt%):シラン化ストロンチウムガラス71wt%、ヒュームドシリカ10wt%、高分子量シリコーン油を含有する、アクリラート官能化表面のあるマイクロカプセル3wt%。
Claims (31)
- モノマーと、重合開始剤と、塩の水溶液をカプセル化した非生分解性マイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルは、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、前記組成物。
- 前記塩の水溶液が、フッ化物イオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びその組み合わせから成る群より選択されるイオンを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 塩イオンの組み合わせを含み、前記塩イオンの組み合わせは、フッ化物イオン、又はカルシウムイオン、又はリン酸イオンのいずれかを含有する複数のマイクロカプセルを用いて達成され、各マイクロカプセルは、フッ化物イオン、カルシウムイオン、又はリン酸イオンの1種のみを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記塩の水溶液が、ベンザルコニウムイオン又はセチルピリジニウムイオンを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記塩の水溶液が、特に、緩衝溶液をもたらす塩の組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
- 前記緩衝溶液が治療薬を含有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記重合開始剤が光重合開始剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記官能基がアクリラート基である、請求項1に記載の組成物。
- ポリマー連続相及び不連続相を含む組成物であって、前記連続相はポリマー材料を含み、前記不連続相は、水溶液をカプセル化したマイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセルは、その表面上の重合性官能基を介して前記ポリマー連続相に結合している、前記組成物。
- 前記水溶液が、フッ化物イオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、及びその組み合わせから成る群より選択されるイオンを含有する塩の水溶液である、請求項9に記載の組成物。
- 前記水溶液が、ベンザルコニウムイオン若しくはセチルピリジニウムイオン又はその組み合わせを含む緩衝治療水溶液である、請求項9に記載の組成物。
- フッ化物イオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、ベンザルコニウムイオン、セチルピリジニウムイオン、又はヨウ化物イオンのいずれかを含有する複数のマイクロカプセルを含み、各マイクロカプセルは前記イオンの1種のみを含有する、請求項9に記載の組成物。
- モノマーを含む連続相と、流体をカプセル化したマイクロカプセルを含む少なくとも1種のフィラーを含む不連続相と、重合開始剤とを含む組成物であって、前記マイクロカプセルは、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、前記組成物。
- 前記流体が、カルシウム、フッ化物、及びリン酸塩、並びにその組み合わせから成る群より選択される塩溶液である、請求項13に記載の組成物。
- 前記流体が、ベンザルコニウム、セチルピリジニウム、及びヨウ化物、並びにその組み合わせから成る群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記流体が、シリコーン系又はゴム系材料である、請求項13に記載の組成物。
- 前記官能基がアクリラート基である、請求項13に記載の組成物。
- 複数のマイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセル内の流体が、フッ化物イオン、カルシウムイオン、リン酸イオン、ベンザルコニウムイオン、ヨウ化物イオン、又はセチルピリジニウムイオンのいずれかを含有し、各マイクロカプセルは1種類のみのイオンを含有する、請求項13に記載の組成物。
- ポリマー連続相と、重合開始剤と、流体をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記ポリマー連続相はモノマーを含み、前記マイクロカプセルは、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有する、前記組成物。
- 前記マイクロカプセルが、その表面上の重合性官能基を介して前記連続相に共有結合している、請求項19に記載の組成物。
- 前記流体が、カルシウムイオン、フッ化物イオン、リン酸イオン、ベンザルコニウムイオン、セチルピリジニウムイオン、ヨウ化物イオン、及びその組み合わせから成る群より選択されるイオンを含有する塩溶液を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記流体が、緩衝溶液をもたらす塩の組み合わせを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記マイクロカプセルがシリコーンをカプセル化している、請求項19に記載の組成物。
- 前記シリコーンが約12,500〜2,500,000g/モルの分子量を有する、請求項23に記載の組成物。
- 前記マイクロカプセルが、ゴム材料をカプセル化している、請求項19に記載の組成物。
- さらにガラスフィラーを含む、請求項19に記載の組成物。
- さらに自己重合を阻止するための抑制剤を含む、請求項19に記載の組成物。
- 連続相内にモノマーと光重合開始剤及び不連続相内にマイクロカプセルと自己重合を阻止するための抑制剤を含む組成物であって、前記マイクロカプセルは、前記連続相に共有結合できる重合性アクリラート基で官能化された表面を有する、前記組成物。
- 共有結合した非生分解性マイクロカプセルを有するポリマー連続相を含む組成物であって、前記ポリマー連続相は、該連続相内にモノマーと光重合開始剤及び不連続相内にマイクロカプセルと自己重合を阻止するための抑制剤を含む組成物によって作り出され、ここで、前記不連続相内のマイクロカプセルは、前記連続相に共有結合できる重合性アクリラート基で官能化された表面を有し、前記光重合開始剤を光源が活性化することにより、前記連続相内のモノマーが重合して前記不連続相内のマイクロカプセル上の前記アクリラート基と結合される、前記組成物。
- TEGMA及びbisGMAモノマーと、重合開始剤と、ベンザルコニウム、セチルピリジニウム、及びヨウ化物、並びにその組み合わせから成る群より選択される塩の水溶液をカプセル化したマイクロカプセルとを含む組成物であって、前記マイクロカプセルは、前記モノマーと重合できる重合性官能基で官能化された表面を有し、前記マイクロカプセルは、前記組成物の2〜5w/w%であり、かつ前記表面にメタクリラート官能基を有し、前記メタクリラート基は、連続相内の前記モノマーのメタクリラート基と反応することができる、前記組成物。
- マイクロカプセル及び連続相を有する組成物であって、前記マイクロカプセルが前記連続相に共有結合できる官能化表面を含む組成物の製造方法であって:
ジイソシアナートをモル過剰で使用し、約1時間反応させるジオールとジイソシアナートの反応によって得られるオリゴマーウレタンを混合する工程;
得られたオリゴマーウレタン混合物に2-ヒドロキシエチルメタクリラートを添加して、鎖末端をメタクリラート官能基で終結させる工程;
官能化されたウレタンを単離する工程;
単離された官能化ウレタンを、乳化剤と有機溶媒とを含む油相に添加する工程であって、塩を含有し得る水相の添加によって界面活性剤フリー逆エマルションが形成される工程;前記界面活性剤フリー逆エマルションにジオールを添加して前記ウレタンオリゴマーを重合し、前記水溶液をカプセル化する工程;及び
このマイクロカプセルを遠心分離により単離する工程;
を含む、前記方法。
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