CN111097071B - 多孔材料、酪蛋白钙磷微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及材料领域，具体公开了一种多孔材料、酪蛋白钙磷微球及其制备方法和应用，所述多孔材料包括以下的原料：酪蛋白、钙盐以及适量的磷酸盐。本发明提供的多孔材料结构稳定，体内可降解，属于酪蛋白钙磷微球，生物相容性好，粒径在400纳米‑120微米，晶型为多孔球形颗粒，利于体内植入，还具有药物负载的功能，本发明提供的多孔材料的制备方法具有对环境友好、无有毒有害排放、适合工业化生产的特点，解决了采用现有方法制备的酪蛋白钙磷微球大多是纳米级针状晶型的问题。
Description
技术领域
本发明涉及材料领域，具体是一种多孔材料、酪蛋白钙磷微球及其制备方法和应用。
背景技术
羟基磷灰石是人体和动物骨骼的主要无机成分，也存在于牛乳的酪蛋白胶粒和乳清中，在人体内它能释放对机体无害的离子，参与体内代谢，目前被广泛用于骨科，牙科，以及食品等领域。酪蛋白是一种两亲性含磷蛋白，包括大量的谷氨酸和天冬氨酸残基及少量的磷酸化的丝氨酸残基，通过采用酪蛋白钙磷胶束与羟基磷灰石制备的多孔微球，由于结合了形状优势与材料优势，是在组织工程以及医疗领域具有广泛应用前景的产品。
目前，通常是通过从牛奶中提取酪蛋白钙磷胶束并添加到羟磷灰石悬浊液中，然后通过搅拌、离心、干燥制备酪蛋白钙磷微球。
但是，采用上述方法合成的酪蛋白钙磷微球表面的晶型大多为纳米级针状晶型，而纳米级针状羟磷灰石已被证明存在细胞毒性，导致适用性较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多孔材料、酪蛋白钙磷微球及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中提出的采用现有方法制备的酪蛋白钙磷微球大多是纳米级针状晶型的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种多孔材料，包括以下按照重量份的原料：酪蛋白2-100份、钙盐0.1-1.0份以及适量的磷酸盐，且所述磷酸盐中磷的摩尔量与所述钙盐中钙的摩尔量之比为4-6：2-4。
作为本发明进一步的方案：所述钙盐选自氯化钙、硝酸钙、碳酸钙、硫酸钙或磷酸钙中的任意一种；所述磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铵中的任意一种；所述酪蛋白是一种含磷钙的结合蛋白，分子量大约为57000-375000。
所述的多孔材料的制备方法，包括以下步骤：
1)称取酪蛋白加入至预先配置好的钙盐水溶液中溶解混匀并调节pH至8.0-11.5，得到第一溶液，其中，所述钙盐水溶液的浓度为0.3-3.0moL/L，所述酪蛋白在所述第一溶液中的浓度为1.0-20.0mg/mL；
2)将所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合，搅拌，调节pH至8.0-11.5，在10-90℃条件下反应12-36h，提取沉淀，得到第一沉淀物；
3)将所述第一沉淀物进行洗涤，得到第二沉淀物；其中，所述洗涤的方式具体为用纯化水和无水乙醇清洗，每5L反应液(即所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合得到的反应液)所得的第一沉淀物使用4-6L纯化水洗涤1-3次，再使用2-4L无水乙醇清洗1-3次，其中纯化水可用级别更高的去离子水、注射用水等代替，这里并不作限定，可以根据需要进行选择；
4)将所述第二沉淀物使用缓冲液进行重悬，得到第二溶液，其中，所述缓冲液为浓度大于10mg/mL的酪蛋白水溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料。
作为本发明再进一步的方案：步骤2)中，所述反应在速率为50-800rpm的搅拌条件下进行。
作为本发明再进一步的方案：步骤4)中，所述重悬的具体参数为每100g第二沉淀物使用300-500mL酪蛋白水溶液进行重悬，重悬可以使用搅拌、震荡等手段。
需要说明的是，在步骤4)中，所述缓冲液是浓度大于10mg/mL的酪蛋白水溶液，可根据工艺要求变化进行调整，以达到在不同室温下控制悬浮稳定性和影响喷雾干燥的微球粒径的作用。
作为本发明再进一步的方案：步骤5)中，所述喷雾干燥的压力为0.01-1MPa，温度为120-800℃，进风量为0.5-8m3/min，所述第二溶液的流速为1-100mL/min，需要说明的是，所使用的参数应根据不同机型的实际条件进行修正。
需要说明的是，所述调节pH所用试剂可为任意本领域常规pH调节用试剂，如氨水、氢氧化钠溶液、稀盐酸、氢氧化钾溶液等，这里并不作限定。所述提取沉淀的方法可以选择过滤方式或离心方式，采用过滤方式时，优选的，采用微滤膜，孔径为0.1-0.26μm，采用离心方式时，优选的，离心转速为100-1000rpm。
采用上述的多孔材料的制备方法制备得到的多孔材料。
一种酪蛋白钙磷微球，部分或全部包含上述的多孔材料。
所述酪蛋白钙磷微球的制备方法，包括以下步骤：称取所述的多孔材料，即可。
所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备的多孔材料结构稳定，体内可降解，属于酪蛋白钙磷微球，生物相容性好，粒径在400纳米-120微米，晶型为多孔球形颗粒，利于体内植入，还具有药物负载的功能，而提供的制备方法对环境友好，无有毒有害排放，适合工业化生产，解决了采用现有方法制备的酪蛋白钙磷微球大多是纳米级针状晶型的问题，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为本发明实施例的多孔材料的电镜标尺为30μm的电镜图。
图2为本发明实施例的多孔材料的电镜标尺为10μm的电镜图。
图3为本发明实施例的多孔材料的电镜标尺为4μm的电镜图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种多孔材料，具体制备方法如下：
1)配置0.3mol/L的硝酸钙溶液2L，加入2g酪蛋白溶解混匀，加入氨水调节至pH＝8.0，得到第一溶液；
2)配置0.252mol/L的磷酸氢二铵溶液2L，调节至pH＝8.0，加入所述第一溶液进行混合，搅拌，调节pH＝8.0，在10℃条件下反应48h，反应完成后使用0.1μm膜进行抽滤来提取沉淀获得滤饼，得到第一沉淀物，其中，所述搅拌的转速是50rpm；
3)使用4L纯化水对所述第一沉淀物形成的滤饼进行洗涤，再使用2L无水乙醇进行洗涤，洗涤完成后离心得到第二沉淀物；
4)配置1L浓度为10mg/mL酪蛋白水溶液作为缓冲液，将所述第二沉淀物使用所述缓冲液进行重悬，得到第二溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料，所述多孔材料是大粒径多孔酪蛋白钙磷微球，其中，所述喷雾干燥的压力1.0Mpa，风机进风量为1m3/min，喷雾温度为120℃，所述第二溶液的流速为1mL/min。
在本实施例中，制得的酪蛋白钙磷微球的粒径为5-50微米，是一种多孔球形颗粒，结构稳定，易注射，生物相容性好。
本实施例中，所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
本实施例中，所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
实施例2
一种多孔材料，具体制备方法如下：
1)配置3moL/L的硝酸钙溶液5L，加入100g酪蛋白溶解混匀，加入氨水调节至pH＝10.5，得到第一溶液；
2)配置5.04moL/L的磷酸二氢铵溶液5L，调节至pH＝10.5，加入所述第一溶液进行混合，搅拌，调节pH＝10.5，在90℃条件下反应12h，反应完成后使用碟片式离心机提取沉淀，得到第一沉淀物，其中，所述搅拌的转速是800rpm，所述碟片式离心机的转速300rpm；
3)使用12L纯化水对所述第一沉淀物形成的滤饼进行洗涤，再使用8L无水乙醇进行洗涤，洗涤完成后离心得到第二沉淀物；
4)配置2.5L浓度为200mg/mL酪蛋白水溶液作为缓冲液，将所述第二沉淀物使用所述缓冲液进行重悬，得到第二溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料，所述多孔材料是大粒径多孔酪蛋白钙磷微球，其中，所述喷雾干燥的压力0.01Mpa，风机进风量为8m3/min，喷雾温度为800℃，所述第二溶液的流速为100mL/min。
在本实施例中，制得的酪蛋白钙磷微球的粒径为30-120微米，是一种多孔球形颗粒，结构稳定，易注射，生物相容性好。
本实施例中，所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
本实施例中，所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
实施例3
一种多孔材料，具体制备方法如下：
1)配置1moL/L的硝酸钙溶液4L，加入40g酪蛋白溶解混匀，加入氨水调节至pH＝9.5，得到第一溶液；
2)配置0.84moL/L的磷酸氢二钠溶液4L，调节至pH＝9.5，加入所述第一溶液进行混合，搅拌，调节pH＝9.5，在40℃条件下反应24h，反应完成后使用0.24μm滤膜抽滤来提取沉淀获得滤饼，得到第一沉淀物，其中，所述搅拌的转速是300rpm；
3)使用7L纯化水对所述第一沉淀物形成的滤饼进行洗涤，再使用5L无水乙醇进行洗涤，洗涤完成后离心得到第二沉淀物；
4)配置2L浓度为50mg/mL酪蛋白水溶液作为缓冲液，将所述第二沉淀物使用所述缓冲液进行重悬，得到第二溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料，所述多孔材料是大粒径多孔酪蛋白钙磷微球，其中，所述喷雾干燥的压力0.05Mpa，风机进风量为3m3/min，喷雾温度为250℃，所述第二溶液的流速为20mL/min。
在本实施例中，制得的酪蛋白钙磷微球的粒径为10-50微米，是一种多孔球形颗粒，结构稳定，易注射，生物相容性好。
本实施例中，所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
本实施例中，所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
实施例4
一种多孔材料，包括以下的原料：酪蛋白、钙盐以及适量的磷酸盐，且所述磷酸盐中磷的摩尔量与所述钙盐中钙的摩尔量之比为5：3。所述钙盐选自硝酸钙；所述磷酸盐选自磷酸氢二钠。
所述的多孔材料的制备方法，包括以下步骤：
1)称取酪蛋白加入至预先配置好的钙盐水溶液中溶解混匀并调节pH至8.0，得到第一溶液，其中，所述钙盐水溶液的浓度为0.5moL/L，所述酪蛋白在所述第一溶液中的浓度为1.0mg/mL；
2)将所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合，搅拌，调节pH至8.5，在10℃条件下反应18h，提取沉淀，得到第一沉淀物；
3)将所述第一沉淀物进行洗涤，得到第二沉淀物；其中，所述洗涤的方式具体为用纯化水和无水乙醇清洗，每5L反应液(即所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合得到的反应液)所得的第一沉淀物使用4L纯化水洗涤3次，再使用2L无水乙醇清洗1次，其中纯化水可用级别更高的去离子水、注射用水等代替，这里并不作限定，可以根据需要进行选择；
4)将所述第二沉淀物使用缓冲液进行重悬，得到第二溶液，其中，所述缓冲液为浓度大于10mg/mL的酪蛋白水溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料。
本实施例中，在步骤2)中，所述反应在速率为200rpm的搅拌条件下进行。在步骤4)中，所述重悬的具体参数为每100g第二沉淀物使用300mL酪蛋白水溶液进行重悬，重悬可以使用搅拌、震荡等手段。在步骤5)中，所述喷雾干燥的压力为0.01MPa，温度为100℃，进风量为1m3/min，所述第二溶液的流速为1mL/min，需要说明的是，所使用的参数应根据不同机型的实际条件进行修正。
需要说明的是，所述调节pH所用试剂可为任意本领域常规pH调节用试剂，如氨水、氢氧化钠溶液、稀盐酸、氢氧化钾溶液等，这里并不作限定。所述提取沉淀的方法可以选择过滤方式或离心方式。
采用上述的多孔材料的制备方法制备得到的多孔材料。
一种酪蛋白钙磷微球，部分或全部包含上述的多孔材料。
本实施例中，所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
本实施例中，所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
实施例5
一种多孔材料，包括以下的原料：酪蛋白、钙盐以及适量的磷酸盐，且所述磷酸盐中磷的摩尔量与所述钙盐中钙的摩尔量之比为5：3。所述钙盐选自硝酸钙；所述磷酸盐选自磷酸二氢钠。
所述的多孔材料的制备方法，包括以下步骤：
1)称取酪蛋白加入至预先配置好的钙盐水溶液中溶解混匀并调节pH至10.0，得到第一溶液，其中，所述钙盐水溶液的浓度为1.0moL/L，所述酪蛋白在所述第一溶液中的浓度为20.0mg/mL；
2)将所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合，搅拌，调节pH至10.5，在80℃条件下反应36h，提取沉淀，得到第一沉淀物；
3)将所述第一沉淀物进行洗涤，得到第二沉淀物；其中，所述洗涤的方式具体为用纯化水和无水乙醇清洗，每5L反应液(即所述第一溶液与预先配置好的磷酸盐水溶液混合得到的反应液)所得的第一沉淀物使用6L纯化水洗涤3次，再使用4L无水乙醇清洗1次，其中纯化水可用级别更高的去离子水、注射用水等代替，这里并不作限定，可以根据需要进行选择；
4)将所述第二沉淀物使用缓冲液进行重悬，得到第二溶液，其中，所述缓冲液为浓度大于10mg/mL的酪蛋白水溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料。
本实施例中，在步骤2)中，所述反应在速率为400rpm的搅拌条件下进行。在步骤4)中，所述重悬的具体参数为每100g第二沉淀物使用500mL酪蛋白水溶液进行重悬，重悬可以使用搅拌、震荡等手段。在步骤5)中，所述喷雾干燥的压力为0.1MPa，温度为400℃，进风量为5m3/min，所述第二溶液的流速为30mL/min，需要说明的是，所使用的参数应根据不同机型的实际条件进行修正。
需要说明的是，所述调节pH所用试剂可为任意本领域常规pH调节用试剂，如氨水、氢氧化钠溶液、稀盐酸、氢氧化钾溶液等，这里并不作限定。所述提取沉淀的方法可以选择过滤方式或离心方式。
采用上述的多孔材料的制备方法制备得到的多孔材料。
一种酪蛋白钙磷微球，部分或全部包含上述的多孔材料。
本实施例中，所述的多孔材料的制备方法在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
本实施例中，所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
实施例6
一种多孔材料，具体制备方法如下：
1)配置0.5moL/L的硝酸钙溶液2L，加入4g酪蛋白溶解混匀，加入氨水调节至pH＝10.0，得到第一溶液；
2)配置0.42moL/L的磷酸氢二铵溶液2L，调节至pH＝8.5，加入所述第一溶液进行混合，搅拌，调节pH＝10.0，在90℃条件下反应24h，反应完成后使用0.1μm膜进行抽滤来提取沉淀获得滤饼，得到第一沉淀物，其中，所述搅拌的转速是400rpm；
3)使用4L纯化水对所述第一沉淀物形成的滤饼进行洗涤，再使用2L无水乙醇进行洗涤，洗涤完成后离心得到第二沉淀物；
4)配置1L浓度为40mg/mL酪蛋白水溶液作为缓冲液，将所述第二沉淀物使用所述缓冲液进行重悬，得到第二溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料，所述多孔材料是大粒径多孔酪蛋白钙磷微球，其中，所述喷雾干燥的压力0.1Mpa，风机进风量为0.5m3/min，喷雾温度为200℃，所述第二溶液的流速为0.2mL/min。
在本实施例中，制得的酪蛋白钙磷微球的粒径为400纳米-10微米，是一种多孔球形颗粒，结构稳定，易注射，生物相容性好。
实施例7
对实施例3制备的多孔材料进行扫描电镜检测，具体的检测结果如图1-3所示。图1-3均为多孔材料在电镜下的图片，其中，从图1可以看出，通过本发明实施例的制备方法制得的多孔材料属于酪蛋白钙磷微球，部分酪蛋白钙磷微球粒径在20-50μm之间，从图2可以看出，酪蛋白钙磷微球存在多孔结构，从图3可以看出，酪蛋白钙磷微球由圆形微粒构成，而圆形微粒较其他晶型细胞毒性更低，比如，纳米级针状羟磷灰石已被证明存在细胞毒性，因此酪蛋白钙磷微球表面晶型为针状的适用性低，通过本发明实施例的制备方法制得的酪蛋白钙磷微球由圆形微粒构成，细胞毒性更低，适用性高。
本发明通过设计的缓冲液的浓度，即酪蛋白水溶液中酪蛋白的浓度在10mg/mL以上，通过根据工艺要求变化进行调整，可以达到在不同室温下控制悬浮稳定性和影响喷雾干燥的微球粒径的作用，由本发明方法制备的酪蛋白钙磷微球其粒径应在400纳米-120微米，在符合本领域常识的基础上，对上述条件进行优选并任意组合，即得本发明实施例。
本发明有益效果如下，本发明制备的多孔材料属于酪蛋白钙磷微球，克服了现有技术中的酪蛋白钙磷微球的粒径过小、晶型不利于体内植入、孔隙率差无法进行药物负载的缺陷，而提供的制备方法对环境友好，无有毒有害排放，适合工业化生产，获得的酪蛋白钙磷微球产品是一种多孔球形颗粒，结构稳定，体内可降解，易注射，生物相容性好，解决了采用现有方法制备的酪蛋白钙磷微球大多是纳米级针状晶型的问题；而且，微球材料与其他形状材料相比具有生物相容性好，细胞毒性低等优点，同时流动性好易于注射、强度高且不易团聚；而多孔微球材料还具有药物负载的功能，同时，通过控制多孔微球材料的孔隙率能够达到调控微球降解，调控微球药物负载和缓释效率的目的，具有广阔的市场前景。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种多孔材料，其特征在于，由酪蛋白、钙盐以及磷酸盐制备而成；所述钙盐选自硝酸钙；所述磷酸盐选自磷酸氢二钠；
所述的多孔材料的制备方法，包括以下步骤：
1)称取40g酪蛋白加入至4L预先配置好的1moL/L的硝酸钙水溶液中溶解混匀并调节pH至9.5，得到第一溶液；
2)将所述第一溶液与4L预先配置好的0.84moL/L磷酸氢二钠水溶液混合，搅拌，调节pH至9.5，在10-90℃条件下反应12-48h，反应完成后使用0.24µm滤膜抽滤来提取沉淀，得到第一沉淀物；
3)将所述第一沉淀物进行洗涤，得到第二沉淀物；
4)将所述第二沉淀物使用2L浓度为50mg/mL的酪蛋白水溶液进行重悬，得到第二溶液；
5)将所述第二溶液进行喷雾干燥，即得所述多孔材料。
2.根据权利要求1所述的多孔材料，其特征在于，步骤2)中，所述反应在速率为50-800rpm的搅拌条件下进行。
3.根据权利要求1所述的多孔材料，其特征在于，步骤5)中，所述喷雾干燥的压力为0.01-1MPa，温度为120-800℃，进风量为0.5-8m3/min，所述第二溶液的流速为0.1-100mL/min。
4.一种酪蛋白钙磷微球，其特征在于，部分或全部包含如权利要求1所述的多孔材料。
5.一种权利要求1所述的多孔材料在制备整形外科填充剂材料以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂材料、神经外科修复材料中的应用。
6.一种如权利要求4所述的酪蛋白钙磷微球在制备整形外科填充剂以及皮肤科修复材料、骨修复材料、口腔颌面填充剂、神经外科修复材料中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20200505 Assignee: Moyang Biotechnology (Hunan) Co.,Ltd. Assignor: SHANGHAI MOYANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980036581 Denomination of invention: Porous materials, Casein calcium phosphate microspheres and their preparation methods and applications Granted publication date: 20220802 License type: Common License Record date: 20230614 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Porous materials, casein calcium phosphate microspheres, their preparation methods and applications Effective date of registration: 20231208 Granted publication date: 20220802 Pledgee: Bank of Nanjing Limited by Share Ltd. Shanghai branch Pledgor: SHANGHAI MOYANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000824 |
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