CN106075589A - 一种多相杂化微纳结构磁性复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种多相杂化微纳结构磁性复合材料，通过以壳聚糖、牛胶原为有机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，以可溶性铁盐和可溶性亚铁盐为无机相超顺磁纳米四氧化三铁的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术制备。本发明制备条件温和，所得复合材料，孔径均匀，成孔性良好，生物相容性和生物可降解性良好，有望成为一种新颖的修复骨肿瘤的复合材料。

Description

一种多相杂化微纳结构磁性复合材料及其制备方法
技术领域
本发明属于复合材料领域，具体涉及一种多相杂化微纳结构磁性复合材料及其制备方法。
背景技术
我国原发性骨肿瘤发病率约为每年2/10万~3/10万，约占全身骨肿瘤的2％~3％，其中约1/3是恶性骨肿瘤。大多数原发性骨肿瘤为良性或恶性，但有些肿瘤（如骨巨细胞瘤与某些高分化软骨性肿瘤）则表现出交界性或中间型的特点；除此之外，还有一类骨肿瘤称为瘤样病变。部分良性骨肿瘤或瘤样病变可有恶变倾向，如Paget病、软骨瘤病、显微结构不良等。骨肿瘤具有以下发病特点：1、流行病学特点；2、年龄特点；3、部位特点；4、性别特点。目前，骨肿瘤治疗原则具有良性骨肿瘤和恶性骨肿瘤手术治疗原则。治疗良性骨肿瘤，主要方法有瘤骨切除术和肿瘤刮除植骨或骨水泥填充术。治疗恶性肿瘤，主要方法有截肢术和肢体功能重建术。因此，骨修复工程的发展趋向于制备与天然骨组织具有相似的化学成分和机械性能的组织工程化支架。
磁性纳米复合材料的制备技术国内外已有不少文献报道。文献报道：Fe3O4/壳聚糖/聚乙烯醇纳米纤维膜的制备(Yan Wei等Biomed. Mater. 6 (2011) 055008 (15pp))；Fe3O4/壳聚糖/HAP制备(Fatemeh Heidari等Ceramics International 41 (2015) 3094–3100)复合支架。以上报道存在以下缺陷：合成Fe3O4或羟基磷灰石纳米颗粒后加入前驱液中，致使纳米颗粒不能很好的均匀分散在支架上。本发表专利通过原位一步合成的方法，直接加入可溶性铁盐和可溶性亚铁盐原位合成Fe3O4，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，使其在有机基质中达到均匀分布。
在骨组织工程领域，通过模仿人体骨组织的成分、结构特性及矿化过程（即仿生制备法）来构建骨修复材料是一种新颖的治疗骨肿瘤方法。质地坚硬的骨组织是人体的骨骼支架，其中由含有大量无机钙盐固体的基质构成。骨中纳米尺度磷酸钙矿物的形核、生长、晶型、取向、大小、形状、有序排列等受到有机基质模板的调控，具有独特性质。胶原纤维的直径在50~500nm之间，这种纳米纤维构成的有机基质不仅对矿化过程起到调控作用，而且通过与细胞之间的相互作用影响细胞粘附、增殖、迁移、分化等行为。以这些纳米尺度的结构单元为基础，骨组织形成了从微观、介观直到宏观尺度的复杂分级结构。三维仿骨磁性纳米复合材料不仅在成分上与骨相似，且其三维构型也为细胞提供三维的结构支架，解决细胞增值空间的问题，使细胞间形成适宜的空间分布和细胞连接，而且在电磁场的影响下，影响肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞的分裂和DNA的复制。这使得对三维骨修复材料的研究受到越来越广泛的重视。
生物电磁学是研究生物体电现象和磁现象以及生物电磁效应的一门学科，是与生物物理学和生物医学工程学等密切相关的多学科交叉性的学科，是建立在膜生物学基础之上的侧重于宏观角度研究生物电现象和生物磁性现象。随着人们对于生物电磁学研究的不断深入，现代生物电磁学在很多方面都已深入到细胞级甚至是分子级的研究水平。细胞是生物体形态结构和生命活动的基本单元，生物体的新陈代谢和在此基础上所表现的生长、发育、繁殖、遗传与变异以及一切生物活动都是在细胞内或在细胞基础上进行的。因此，许多电磁场对生物体的作用的研究也是以细胞为基础，通过对细胞的研究进而探讨对生物个体的作用及其作用机制。临床上电磁场主要应用于治疗骨折、神经系统损伤以及软组织损伤的修复，并已取得满意的效果。成骨细胞作为骨发生细胞，对于骨损伤的修复与重建至关重要。研究发现，电磁场可以通过直接作用于成骨细胞的DNA，影响基因的表达和促进蛋白质的合成从而促进细胞的增殖并且可以影响肿瘤细胞的代谢使其恶性程度降低。在电磁场下，细胞中的带电粒子由于受到洛伦兹力的影响，导致细胞内的电子和离子不能正常传递以及带有不同电荷集团的大分子如酶等在磁场作用下，不同电荷的运动方向不同而导致大分子构想的变形或扭曲，从而改变了酶的活性。利用电磁场的这种功能，利用杂化仿生法将铁盐和亚铁盐原位生成超顺磁Fe3O4，作为复合支架的原料之一。本研究中这种杂化仿生的方法，反应条件温和，没有残留毒副物质产生，并且可降低有机与无机界面的界面能，引导纳米四氧化三铁和羟基磷灰石在有机基质上原位结晶形成均匀分散的纳米颗粒，克服了水热合成法导致的四氧化三铁和羟基磷灰石纳米粒的聚集问题。
壳聚糖是一种带正电荷的天然聚多糖，其结构与细胞外基质的主要成分—糖胺聚糖十分类似，是甲壳素脱乙酰基后的产物，由β-(1-4)-2-乙酰氨基-D-葡萄糖单元和β-(1-4)-2-氨基-D-葡萄糖单元共聚而成，基本单元为壳二糖，能促进伤口愈合和骨组织的形成，降解产物对人体无毒副作用，并且具有良好的生物降解性和生物相容性。胶原(Collagen，Col)是一种天然蛋白质，广泛存在于动物的皮肤、骨、肌腱韧带和角膜等组织中，是动物体内含量最丰富的蛋白质。胶原作为药物载体及构建活性三维支架已得到广泛地认可，因此采取壳聚糖与胶原交联做有机基质，二者能很好的复合，并且在体液环境中降解速率能满足骨组织工程的需要，保持稳定性。
四氧化三铁(Fe3O4)是一种非常重要的顺磁性材料，尤其是纳米尺度的四氧化三铁因具有生物组织的相容性和与形貌尺寸相关的电磁性能。由于Fe3O4纳米磁性粒子在磁场下具有顺磁性，磷酸钙类无机矿物质可以为生物体提供钙磷源，并具有骨诱导性能，本研究就是将这三种材料的特性结合起来制备磁性纳米复合材料。
基于目前的基础研究成果，本研究以治疗骨肿瘤疾病为目的，利用壳聚糖中的羟基和氨基基团对四氧化三铁以及羟基磷灰石的原位诱导结晶作用，调控无机矿物在有机基质上原位非均匀成核结晶，制备用于治疗骨肿瘤的多相杂化微纳结构磁性纳米复合材料。该支架，基于磁力的组织工程，直接作用于成骨细胞的DNA, 影响基因的表达和促进蛋白质的合成，具有促进组织再生的生物学作用，提高疗效，降低毒副作用，从而有望更好地治疗并修复骨肿瘤缺损、骨质疏松、骨折、骨缺损等骨组织疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多相杂化微纳结构磁性复合材料。根据特定频率和强度的电磁场具有抑制肿瘤生长或诱导肿瘤细胞凋亡的作用，选用壳聚糖、牛胶原、四氧化三铁和羟基磷灰石组分的组合，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备具有磁热效应的多相杂化微纳结构磁性复合材料。所得复合材料成孔性良好，孔径均匀，具有较好的孔隙结构和较高的孔隙率，有利于细胞的粘附及与外界进行营养物质的交换，且生物相容性和生物可降解性良好，是一种新型实用的修复骨肿瘤磁性纳米复合材料。并且其制备方法具有工艺条件温和，操作简捷，无毒副作用，成本较低等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种多相杂化微纳结构磁性复合材料，以壳聚糖、牛胶原为有机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，以可溶性铁盐和可溶性亚铁盐为无机相超顺磁纳米四氧化三铁的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备具有磁热效应的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
该的制备方法包括以下步骤：
（1）将1.0~1.25g壳聚糖溶于溶于1~2mL体积分数为1~2％的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙醇溶液；将8~9g牛胶原溶解于8~10mL二次水中，在室温下搅拌2~3d，得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中；
（3）再加入2.0~3.0mL，2~3mol/L 可溶性钙盐溶液和2.0~3.0mL ，1.2~1.8mol/L可溶性磷酸盐溶液，充分搅拌，使其混合均匀；
（4）再依次缓慢加入可溶性铁盐和可溶性亚铁盐，形成均匀混合液，二者间隔10~20min；
（5）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液转移至模具中，在2~4℃预冷冻3~5h，再在-10~-80℃下冷冻干燥12h后；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将步骤(5)所得干燥后的样品置于50~200mL，0.5~1.5mol/L碱溶液中浸泡8~15h，再用去离子水反复洗至中性，-10~-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
步骤(3)中所述可溶性钙盐为硝酸钙或者氯化钙；可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
步骤(4)中所述可溶性铁盐是氯化铁、硝酸铁或硫酸铁，可溶性亚铁盐是氯化亚铁或硫酸亚铁，其中Fe3+/ Fe2+摩尔比为n(Fe3+):n( Fe2+)=1.7~2:1。
步骤(5)中所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺水溶液和N-羟基琥珀酰亚胺水溶液混合物；交联剂的用量为10~15mL，其中1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺水溶液与N-羟基琥珀酰亚胺水溶液按体积比为1:1.25；其中1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺的浓度为2~4mg/mL, N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为1~3mg/mL。
步骤(6)中所述的碱溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1~2:1。
本发明的显著优点在于：壳聚糖是一种带正电荷的天然多糖，在组成和结构上与糖胺聚糖具有部分相似性，且具有优良的生物相容性、细胞亲和性及生物降解性能，而且具有优异骨传导性、引导和促进骨形成的能力；胶原蛋白是细胞外基质的重要组成部分之一，胶原表面带有大量氨基、羧基等基团，可特异性识别并与细胞表面整连蛋白受体键合，促进细胞的粘附和生长。原位杂化形成的羟基磷灰石类似人体内生物矿化生成的羟基磷灰石，无毒、安全、具有良好的生物相容性、骨传导性。Fe3O4是一种非常重要的顺磁性材料，尤其是纳米尺度的四氧化三铁因具有生物组织的相容性和与形貌尺寸相关的电磁性能。因此，利用电磁场促进组织再生的生物学机制以及杂化仿生技术，以壳聚糖和牛胶原为有机基质，可溶性铁盐和可溶性亚铁盐为纳米Fe3O4的先驱物，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为纳米羟基磷灰石的前驱体；利用壳聚糖中的羟基和氨基基团对四氧化三铁以及羟基磷灰石通过离子配位、静电吸引以及氢键相互结合，为后续无机晶体的定位生长提供了有效的成核位点，调控无机矿物在有机基质上原位非均匀成核结晶。因此选用壳聚糖和牛胶原为有机基质，可溶性铁盐和可溶性亚铁盐为纳米Fe3O4的先驱物，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为纳米羟基磷灰石的前驱体，并采用冷冻干燥相分离技术原位构筑与人体骨组织细胞外基质相近的人工复合支架，相对于其他骨修复支架有以下优点：
（1）支架中的各组分具有较好的生物相容性；
（2）采用杂化仿生的制备方法，使得无机相在支架上实现了纳米级分散；
（3）用牛胶原所得支架，机械性能得到很大的提高；
（4）融合高技术磁性医疗，在体外磁场定向引导下，通过磁热效应来杀死肿瘤细胞，提高柔韧性和生物降解性，改善生物力学性能，更加有利于骨细胞的粘附生长和血管化，降低毒副作用；
（6）可以通过改变交联剂的用量来控制交联度，得到具有不同生物降解性能和力学性能的复合支架；
（7）该复合支架的制备条件温和，工艺较简单，操作方便，成本低。
附图说明
图1是实施例1所得的多相杂化微纳结构磁性复合材料的扫描电镜SEM图。
图2是实施例1所得的多相杂化微纳结构磁性复合材料孔壁表面放大SEM图。
图3是实施例1所得的多相杂化微纳结构磁性复合材料的XRD图谱。
图4是实施例1所得的多相杂化微纳结构磁性复合材料的FTIR图谱。
具体实施方式
实施例1
（1）称取1.0g壳聚糖溶于1mL体积分数为1%的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙酸溶液；将8g牛胶原溶于8mL二次水中，在室温下搅拌2d，得到牛胶原的水溶液；
（2）缓慢将溶解好的牛胶原加入到壳聚糖乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）加入3mL，2mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入3mL，1.2mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h；
（4）按照n(Fe3+):n( Fe2+)=2:1的比例加入0.8mol可溶性铁盐搅拌30min后，再加入0.4mol可溶性亚铁盐搅拌30min；
（5）加入5mL，4mg/mL，EDC和6.25mL，1mg/mL，NHS的混合交联剂进行交联，常温交联4h；最终混合液注入模具，移至3℃冰箱预冷冻5h，再放入-80℃冷冻12h；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将步骤（5）所得干燥样品置于100mL，0.5mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡8h，再用去离子水反复浸洗至中性，-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料，命名为CS/Col/Fe3O4/nHAP。
对比例
（1）称取1.0g壳聚糖溶于1mL体积分数为1%的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙酸溶液；将8g牛胶原溶于8mL二次水中，在室温下搅拌2d，得到牛胶原的水溶液；
（2）缓慢将溶解好的牛胶原加入到壳聚糖乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）加入3mL，2mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入3mL，1.2mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h；
（4）加入5mL，4mg/mL，EDC和6.25mL，1mg/mL，NHS的混合交联剂进行交联，常温交联4h；最终混合液注入模具，移至3℃冰箱预冷冻5h，再放入-80℃冷冻12h；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（5）将步骤（4）所得干燥样品置于100mL，0.5mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡8h，再用去离子水反复浸洗至中性，-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料，命名为CS/Col/ nHAP。
由图1可知该复合材料为微米级连通空隙结构。由图2可知，该材料孔壁上有均匀分布的细小的纳米颗粒。由图3可知，复合材料中的无机结晶物的衍射峰与HAP的特征峰一致，且其衍射峰存在宽化、弥散现象，表明支架中无机相的结晶粒度低，晶格发育不完整，与天然骨的无机相类似；其中（220）、（311）晶面的衍射峰为四氧化三铁的主要衍射峰。由图4可知： 1630cm-1出现的C-N伸缩振动加强，说明-COOH和-NH2发生结合作用，且1045、889cm-1是羟基磷灰石中PO4 3-的振动吸收峰，说明了弱结晶纳米羟基磷灰石纳米相的生成；561cm-1是Fe-O的振动吸收峰，说明复合材料中有Fe3O4的生成。
实施例2
（1）称取1.3g壳聚糖溶于1.5mL体积分数为1%的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙酸溶液；将82g牛胶原溶于85mL二次水中，在室温下搅拌2.5d，得到牛胶原的水溶液；
（2）缓慢将溶解好的牛胶原加入到壳聚糖乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）加入2.4mL，2.5mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入2.4mL ，1.5mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h；
（4）按照n(Fe3+)：n( Fe2+)=1.7:1的比例，加入0.51mol可溶性铁盐搅拌30min后，再加入0.3mol可溶性亚铁盐搅拌30min；
（5）加入6.7mL，3mg/mL，EDC和8.3mL，2mg/mL，NHS的混合交联剂进行交联，常温交联6h；最终混合液注入模具，移至3℃冰箱预冷冻4h，再放入-70℃冷冻12h；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将步骤(5)所得干燥样品置于50mL 1.5mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡10h，再用去离子水反复浸洗至中性，-70℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
实施例3
（1）称取1.25g壳聚糖溶于2mL体积分数为1.5%的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙酸溶液；将 9g牛胶原溶于10mL二次水中，在室温下搅拌3d；
（2）缓慢将溶解好的牛胶原加入到壳聚糖乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）加入2mL， 3mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入2mL，1.8mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h；
（4）按照n(Fe3+):n( Fe2+)=1.9:1的比例，加入0.76mol可溶性铁盐搅拌30min后，再加入0. 4mol可溶性亚铁盐搅拌30min；
（5）加入4.5mL，0.02g/mL，EDC和5.6mL，0.03g/mL，NHS的混合交联剂进行交联，常温交联4h；最终混合液注入模具，移至4℃冰箱预冷冻5h，再放入-10℃冷冻12h；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将步骤(5)所得干燥样品置于200mL 1mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡8h，再用去离子水反复浸洗至中性，-10℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
上述实施例所得复合材料具有较好的孔隙结构和较高的孔隙率，有利于细胞的粘附及与外界进行营养物质的交换，且生物相容性和生物可降解性良好，可作为修复骨肿瘤的磁性纳米复合材料。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (9)

1.一种多相杂化微纳结构磁性复合材料，其特征在于：以壳聚糖、牛胶原为有机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，以可溶性铁盐和可溶性亚铁盐为无机相超顺磁纳米四氧化三铁的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备具有磁热效应的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
2.一种制备如权利要求1所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将壳聚糖溶于乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙醇溶液；将牛胶原溶于二次水中得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中；
（3）再加入可溶性钙盐溶液和可溶性磷酸盐溶液，充分搅拌，使其混合均匀；
（4）再依次缓慢加入可溶性铁盐和可溶性亚铁盐，形成均匀混合液，二者间隔10～20min；
（5）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液转移至模具中，在2~4℃预冷冻3~5h，再在-10~-80℃下冷冻干燥8~12h后；继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将步骤（5）所得干燥后的样品置于过量的碱溶液中浸泡8~15h，再用去离子水反复洗至中性，-10~-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得到所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述壳聚糖的乙醇溶液是通过将1.0~1.25g壳聚糖溶于1~2mL的体积分数为1~2％的乙酸溶液中得到。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述牛胶原的水溶液的制备方法为：在常温下，将8~9g牛胶原溶于8~9mL二次水，搅拌2~3d。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述可溶性钙盐溶液的浓度为2~3mol/L，其中可溶性钙盐为硝酸钙或氯化钙；所述可溶性磷酸盐溶液的浓度为1.2~1.8mol/L，可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述可溶性铁盐是氯化铁、硝酸铁或硫酸铁，可溶性亚铁盐是氯化亚铁或硫酸亚铁，其中Fe3+/Fe2+摩尔比为n(Fe3+):n( Fe2+)=1.7~2:1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺水溶液和N-羟基琥珀酰亚胺水溶液混合物；交联剂的用量为10~15mL，其中1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺水溶液与N-羟基琥珀酰亚胺水溶液按体积比为1:1.25；其中1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺水溶液的浓度为2~4mg/mL, N-羟基琥珀酰亚胺水溶液的浓度为1~3mg/mL。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所述的碱溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1~2:1；且碱溶液的浓度为0.5~1.5mol/L，用量为50~200mL。
9.一种如权利要求1所述的多相杂化微纳结构磁性复合材料的应用，其特征在于：用于制备修复骨肿瘤的复合材料。
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