CN106075590A - 一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料 - Google Patents

一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料 Download PDF

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Abstract

一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料，其特征在于：根据氧化石墨烯能够增强干细胞粘附，诱导干细胞分化成成骨细胞和吸附有机、无机纳米粒子的作用，以壳聚糖、牛胶原为有机基质，以氧化石墨烯水溶液为无机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备了有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。本发明制备条件温和，所得复合材料孔径均匀，成孔性良好，生物相容性和生物可降解性良好，有望成为一种新颖的治疗骨质疏松的复合材料。

Description

一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料
技术领域
本发明属于复合材料领域，具体涉及有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
背景技术
随着人口寿命的不断增加及老年人口的不断增加，作为老年退行性疾病之一的骨质疏松症和骨质疏松性骨折已使越来越多的老年人深受其害，许多老年人因此长期遭受肉体上的痛苦、伤残甚至早逝。骨质疏松症这个名字许多人并不陌生，其顾名思义，就是骨的密度降低了，好像木头朽了一样，骨头上出现了很多空隙，以致于骨的韧性、强度均下降，骨质量也随之降低，使得骨脆性增加，易骨折。骨质疏松可分为三大类：一类为原发性骨质疏松症，它是随着年龄增长必然发生的一种生理性退行性病变。第二类为继发性骨质疏松症，它是由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症。第三类为特发性骨质疏松症，治病原因不详，多有家族遗传史，比较少见。随着患者的增加，医药费用的上涨给家庭及社会带来沉重的经济负担和巨大的精神压力。骨质疏松已成为一个严重的社会问题而引起各国政府及专家学者的广泛关注。因此，骨修复工程的发展趋向于制备与天然骨组织具有相似的化学成分和机械性能的组织工程化支架。
含有氧化石墨烯纳米复合材料的制备技术国内外已有不少文献报道。文献报道：壳聚糖/氧化石墨烯/羟基磷灰石复合材料的制备(F. Mohandes等RSC Adv., 2014, 4,25993)；氧化石墨烯/羟基磷灰石复合材料的制备(Guangyao Xiong等MaterialsCharacterization 107 (2015) 419–425)复合支架。以上报道存在以下缺陷：合成羟基磷灰石纳米颗粒后加入前驱液中，致使纳米颗粒不能很好的均匀分散在支架上。壳聚糖/羟基磷灰石复合支架的制备(Jing Di Chen等Journal of Biomaterials Science 20 (2009)1555–1565)，以上报道均是由有机基质作为成核位点诱导羟基磷灰石的结晶。本发表专利通过原位一步合成的方法，使有机基质（壳聚糖和牛胶原）和无机基质（氧化石墨烯）均可作为成核位点，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，诱导羟基磷灰石的结晶，使其在有机基质和无机基质中达到均匀分布。
在骨组织工程领域，通过模仿人体骨组织的成分、结构特性及矿化过程（即仿生制备法）来构建骨修复材料是一种新颖的治疗骨质疏松的方法。质地坚硬的骨组织是人体的骨骼支架，其中由含有大量无机钙盐固体的基质构成。骨中纳米尺度磷酸钙矿物的形核、生长、晶型、取向、大小、形状、有序排列等受到有机基质模板的调控，具有独特性质。胶原纤维的直径在50～500nm之间，这种纳米纤维构成的有机基质不仅对矿化过程起到调控作用，而且通过与细胞之间的相互作用影响细胞粘附、增殖、迁移、分化等行为。以这些纳米尺度的结构单元为基础，骨组织形成了从微观、介观直到宏观尺度的复杂分级结构。三维仿骨纳米复合材料不仅在成分上与骨相似，且其三维构型也为细胞提供三维的结构支架，解决细胞增值空间的问题，使细胞间形成适宜的空间分布和细胞连接，而且氧化石墨烯是石墨烯功能化的衍生物，其骨架结构与石墨烯类似，为接近平面的二维网状结构，它具有能够增强干细胞粘附，诱导干细胞分化成成骨细胞和吸附有机、无机纳米粒子的作用。这使得对含有氧化石墨烯成分的三维骨修复材料的研究受到越来越广泛的重视。
壳聚糖是一种带正电荷的天然聚多糖，其结构与细胞外基质的主要成分—糖胺聚糖十分类似，是甲壳素脱乙酰基后的产物，由β-(1-4)-2-乙酰氨基-D-葡萄糖单元和β-(1-4)-2-氨基-D-葡萄糖单元共聚而成，基本单元为壳二糖，能促进伤口愈合和骨组织的形成，降解产物对人体无毒副作用，并且具有良好的生物降解性和生物相容性。胶原(Collagen，Col)是一种天然蛋白质，广泛存在于动物的皮肤、骨、肌腱韧带和角膜等组织中，是动物体内含量最丰富的蛋白质。胶原作为药物载体及构建活性三维支架已得到广泛地认可，因此采取壳聚糖与胶原交联做有机基质，二者能很好的复合，并且在体液环境中降解速率能满足骨组织工程的需要，保持稳定性。
氧化石墨烯(GO)是石墨烯的衍生物，它的结构与石墨烯大体相同，只是在一层碳原子构成的二维空间无限延伸的基面上连有羰基、羟基、羧基等大量的亲水性官能团,这些亲水性官能团可作为无机矿物的成核位点，可以诱导羟基磷灰石的结晶，使其在有机基质和无机基质中达到均匀分布；能够在聚合物中高度分散，与聚合物形成复合材料，这样能够大大降低石墨烯类物质的潜在毒性；在生物环境中具有良好的分散性能、极高的载药量和一定的缓释特性且药效明显提高等特点，可克服单独使用药物时的易团聚和药效作用时间短等问题。在生物医药领域主要应用于骨质疏松、载药体系、生物检测、生物成像、肿瘤治疗等方面。
基于目前的基础研究成果，本研究以治疗骨质疏松疾病为目的，利用壳聚糖中的羟基和氨基基团和氧化石墨烯中的羟基和羧基对羟基磷灰石的原位诱导结晶作用，调控无机矿物在有机基质上原位非均匀成核结晶，制备用于治疗骨质疏松的多相杂化微纳结构复合材料。该支架具有促进组织再生的生物学作用，提高疗效，降低毒副作用，从而有望更好地治疗并修复骨肿瘤缺损、骨质疏松、骨折、骨缺损等骨组织疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。根据氧化石墨烯能够增强干细胞粘附，诱导干细胞分化成成骨细胞和吸附有机、无机纳米粒子的作用，选用壳聚糖、牛胶原、氧化石墨烯和羟基磷灰石组分的组合，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。所得复合材料成孔性良好、孔径均匀、具有较好的孔隙结构和较高的孔隙率，有利于细胞的粘附，与外界进行营养物质的交换，是一种新型实用的治疗骨质疏松微米级孔径复合材料。且制备工艺条件温和，操作简捷，无毒副作用，成本较低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料，以壳聚糖、牛胶原为有机基质，以氧化石墨烯水溶液为无机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
该复合材料的制备方法包括以下步骤：
（1）将1.0~1.25g壳聚糖溶于1~2mL体积分数为1~2％的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙醇溶液；将8~9g牛胶原溶解于8~10mL二次水中，在常温下搅拌2~3d，得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中；
（3）缓慢加入2-8mL，6~8mg/mL的氧化石墨烯水溶液，形成均匀混合液；
（4）加入2~3mL，2~3mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入2~3mL，1.2~1.8mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液转移至模具中，在2~4℃预冷冻3~5h，再在-10~-80℃下冷冻干燥12h后；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将冷冻干燥后的样品置于30~200mL，0.5~1.5mol/L碱溶液中浸泡8~15h，再用去离子水反复洗至中性，-10~-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
步骤（3）中所述的氧化石墨烯水溶液的制备过程如下：将12~32mg氧化石墨烯溶于2~4mL二次水中，搅拌时间为2h，得到浓度为6~8mg/mL的氧化石墨烯水溶液。
步骤（4）中所述可溶性钙盐为硝酸钙或者氯化钙；可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
步骤（5）中所述交联剂为1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺(EDC·HCl)水溶液和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)水溶液的混合物，交联剂的用量为8~15mL，其中1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺水溶液与N-羟基琥珀酰亚胺水溶液按体积比为1:1.25；其中1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺水溶液的浓度为0.02~0.04g/mL，N-羟基琥珀酰亚胺水溶液的浓度为0.01~0.03g/mL。
步骤（6）中所述的碱溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1~2:1；且碱溶液的浓度为0.5~1.5mol/L，用量为 30~200mL。
本发明的显著优点在于：壳聚糖是一种带正电荷的天然多糖，在组成和结构上与糖胺聚糖具有部分相似性，且具有优良的生物相容性、细胞亲和性及生物降解性能，而且具有优异骨传导性、引导和促进骨形成的能力；胶原蛋白是细胞外基质的重要组成部分之一，胶原表面带有大量氨基、羧基等基团，可特异性识别并与细胞表面整连蛋白受体键合，促进细胞的粘附和生长。原位杂化形成的羟基磷灰石类似人体内生物矿化生成的羟基磷灰石，无毒、安全、具有良好的生物相容性、骨传导性。氧化石墨烯（GO）是石墨烯的衍生物，它的结构与石墨烯大体相同，只是在一层碳原子构成的二维空间无限延伸的基面上连有羰基、羟基、羧基等大量的亲水性官能团,这些亲水性官能团可作为无机矿物的成核位点，可以诱导羟基磷灰石的结晶，使其在有机基质和无机基质中达到均匀分布；能够在聚合物中高度分散，与聚合物形成复合材料，这样能够大大降低石墨烯类物质的潜在毒性；在生物环境中具有良好的分散性能、极高的载药量和一定的缓释特性且药效明显提高等特点，可克服单独使用药物时的易团聚和药效作用时间短等问题。因此，利用生物学机制以及杂化仿生技术，以壳聚糖和牛胶原为有机基质，氧化石墨烯为无机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为纳米羟基磷灰石的前驱体；利用壳聚糖中的羟基和氨基基团和氧化石墨烯中的羟基和羧基对羟基磷灰石通过离子配位、静电吸引以及氢键相互结合，为后续无机晶体的定位生长提供了有效的成核位点，调控无机矿物在有机基质上原位非均匀成核结晶。因此选用壳聚糖和牛胶原为有机基质，氧化石墨烯为无机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为纳米羟基磷灰石的前驱体，并采用冷冻干燥相分离技术原位构筑与人体骨组织细胞外基质相近的人工复合支架，相对于其他骨修复支架有以下优点：
（1）支架中的各组分具有较好的生物相容性；
（2）采用杂化仿生的制备方法，使得无机相在支架上实现了纳米级分散；
（3）用牛胶原所得支架，机械性能得到很大的提高；
（4）提高柔韧性和生物降解性，改善生物力学性能，更加有利于骨细胞的粘附生长和血管化，降低毒副作用，并且起到了很好的抑菌效果；
（6）可以通过改变交联剂的用量来控制交联度，得到具有不同生物降解性能和力学性能的复合支架；
（7）该复合支架的制备条件温和，工艺较简单，操作方便，成本低。
具体实施方式
实施例1
（1）将1.0g壳聚糖溶于1mL体积分数为2％的乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙酸溶液；将8g牛胶原在室温下溶于8mL二次水中搅拌2d，得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）缓慢加入2mL， 8mg/mL的氧化石墨烯水溶液，搅拌0.5h，形成均匀混合液；
（4）加入3mL，2mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）再加入4.5mL，0.04g/mL，EDC和5.6mL，0.01g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液转移至模具中，在4℃预冷冻5h，再在-80℃下冷冻干燥12h后；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将冷冻干燥后的样品置于200mL，0.5mol/L碱溶液中浸泡10h，再用去离子水反复洗至中性，-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
实施例2
（1）称取1.15g壳聚糖溶于体积分数为1%的乙酸溶液，得到壳聚糖的乙酸溶液；将8.5g的牛胶原溶于9mL的二次水中，室温下，搅拌2.5d，得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）缓慢加入4mL， 7mg/mL的氧化石墨烯水溶液，搅拌0.5h；
（4）缓慢加入2.4mL，2.5mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入2.4mL，1.5mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀
（5）再加入6.7mL，0.03g/mL，EDC和8.3mL，0.02g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联6h后，将混合液转移至模具中，在2℃预冷冻5h，再在-70℃下冷冻干燥12h后；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将上述所得干燥样品置于100mL，1mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡8h，再用去离子水反复浸洗至中性，-70℃冷藏后进行冷冻干燥，即得有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复。
实施例3
（1）称取1.25g壳聚糖溶于体积分数为1.5%的乙酸溶液，得到壳聚糖的乙酸溶液；将9g的牛胶原溶于10mL的二次水中，室温下，搅拌3d，得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中，搅拌0.5h，使其充分混合均匀；
（3）缓慢加入8mL，6mg/mL的氧化石墨烯水溶液，搅拌0.5h；
（4）缓慢加入2mL，3mol/L可溶性钙盐溶液搅拌30min，再加入2mL，1.8mol/L可溶性磷酸盐溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀
（5）再加入5.6mL，0.02g/mL，EDC和7mL，0.03g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联8h后，将混合液转移至模具中，在3℃预冷冻4h，再在-10℃下冷冻干燥12h后；在冷冻干燥机中继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将上述所得干燥样品置于30mL, 1.5mol/L NaOH的乙醇/水溶液中浸泡15h，再用去离子水反复浸洗至中性，-10℃冷藏后进行冷冻干燥，即得有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
上述所得复合材料成孔性良好、孔径均匀、具有较好的孔隙结构和较高的孔隙率，有利于细胞的粘附，与外界进行营养物质的交换。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料，其特征在于：以壳聚糖、牛胶原为有机基质，以氧化石墨烯水溶液为无机基质，可溶性钙盐和可溶性磷酸盐为无机相纳米羟基磷灰石的前驱体，采用生物学机制以及原位复合制备技术，仿生制备有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
2.一种制备如权利要求1所述的有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将壳聚糖溶于乙酸溶液中，得到壳聚糖的乙醇溶液；将牛胶原溶于二次水中得到牛胶原的水溶液；
（2）在磁力搅拌下，将牛胶原的水溶液加入壳聚糖的乙酸溶液中；
（3）缓慢加入氧化石墨烯水溶液，形成均匀混合液；
（4）再依次加入可溶性钙盐溶液和可溶性磷酸盐溶液，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液转移至模具中，在2~4℃预冷冻3~5h，再在-10~-80℃下冷冻干燥12h后；继续冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（6）将干燥后的样品置于碱溶液中浸泡8~15h，再用去离子水反复洗至中性，-10~-80℃冷藏后进行冷冻干燥，即得有机/无机多相诱导纳米羟基磷灰石的复合材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述壳聚糖的乙醇溶液是通过将1.0~1.25g壳聚糖溶于1~2mL的体积分数为1~2％的乙酸溶液中得到。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述牛胶原的水溶液的制备方法为：在常温下，将8~9g牛胶原溶于8~9mL二次水，搅拌2~3d。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的氧化石墨烯水溶液的用量为2-8mL，其制备过程如下：将12~32mg氧化石墨烯溶于2~4mL二次水中，搅拌时间为2h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述可溶性钙盐溶液的浓度为2~3mol/L，所用量为2~3mL，其中可溶性钙盐为硝酸钙或者氯化钙；所述可溶性磷酸盐溶液的浓度为1.2~1.8mol/L，所用量为2~3mL，其中可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺水溶液和N-羟基琥珀酰亚胺水溶液混合物；交联剂的用量为10~15mL，其中1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺水溶液与N-羟基琥珀酰亚胺水溶液按体积比为1:1.25；其中1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺水溶液的浓度为0.02~0.04g/mL, N-羟基琥珀酰亚胺水溶液的浓度为0.01~0.03 g/mL。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所述的碱溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1~2:1；且碱溶液的浓度为0.5~1.5mol/L，用量为30~200mL。
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