CN108187143A - 一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制备方法 - Google Patents

一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制备方法，利用氧化石墨烯独特的结构、表面活性和生物相容性与四氧化三铁特有的磁热效应创新性的相结合，借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，对天然骨组织进行结构、组成和功能仿生，最后通过原位冷冻复合技术制备原位诱导成骨的仿生多功能生物活性复合材料，在外加磁场下，实现抑制骨肉瘤生长及转变并可原位诱导骨再生的特效。本发明所得顺磁性复合材料具有微纳3D通孔结构，机械性能优越，可塑性强并且生物学性能良好，有望成为一种新颖的治疗骨组织损伤及骨肉瘤的复合材料。

Description

一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制 备方法
技术领域
本发明属于复合材料领域，具体涉及一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制备方法。
背景技术
在全世界76亿人口中，我国人口占据13多亿位居世界第一，近几年来，随着经济的发展和人们思想观念的转变，我国人口老龄化现象日益凸出，作为老年退行性疾病之一的骨质疏松症和骨质疏松性骨折已使越来越多的老年人深受其害，许多老年人因此长期遭受肉体上的痛苦、伤残甚至早逝。同时，由于疾病导致的各种骨缺损和骨异常也是层出不穷，除此之外，还有包括交通、地震灾害等导致的意外事故也是屡见不鲜。据统计，就我国而言，由于人口老龄化，疾病和意外事故造成的临床骨修复材料需求量巨大，年销售额>250亿、年增长率>15％，骨移植占人体组织移植率位居第2位，骨缺损>500万例/年。昂贵的医疗费用给病人家庭、社会和国家带来沉重的经济负担和巨大的精神压力。因此，骨修复材料的研究势在必行，根据文献报道，骨修复工程的发展在一定程度上发挥了独特的临床效应，作为组织工程三要素：细胞、信号分子和支架。其中最关键的就是三维结构支架的制备，使其能够仿生匹配天然骨组织的成分、结构和功能，从而应用于骨组织修复。
对于四氧化三铁磁性复合材料制备的研究国内外已有不少报道。例如，公布号为CN106075589A的专利公布了一种治疗骨肿瘤的支架材料，在外界大气环境中，将三价铁、二价铁及磷酸盐、钙盐按照各自配比分散在牛胶原和壳聚糖的混合液中，通过碱液后处理制备出CS/COL/Fe3O4/nHAP支架，这种支架因为四氧化三铁的加入，一定程度上改善了有机物支架力学性能，在外加磁场作用的同时，也可抑制骨肿瘤细胞的生长，并且羟基磷灰石在有机高分子中的均匀分散，可实现类似自然骨的组成和结构。然而，因为加入支架中的四氧化三铁前驱体粒子是微量的，且制备的全过程都暴露于空气中，长时间与空气的接触会导致大量二价铁离子被氧化为Fe2O3而失去磁性，最终会导致外加磁场作用时，支架材料不具备很好的磁响应性，出现细胞刺激不同步不协调等问题；另外，无机粒子和有机高分子的非共价结合导致有机相和无机相之间相互作用力并不强，材料力学性能差。基于此问题，本发表专利借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯共价结合的复合物载体上，同时因为氧化石墨烯独特的结构、表面活性为四氧化三铁和羟基磷灰石前驱体粒子的均匀沉积提供了成核位点，这种方法不仅改善了复合物材料的磁学性能，而且因为GO与CS之间酰胺键的形成增强了有机无机物之间的相互作用力，提高了复合材料的机械性能，最终实现氧化石墨烯与四氧化三铁协同高效的治疗骨肉瘤及原位诱导骨组织修复的特效。
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HAP)是脊椎动物的骨和齿的主要成分，如人体骨中HAP的质量分数约占65％左右，人牙齿的珐琅质表面HAP质量分数约占95％以上。人体骨主要由有机的骨基质结构与无机的骨盐框架结构组成，人工合成的羟基磷灰石具有良好的生物相容性、生物活性和骨传导作用，具有促进细胞生长和增值的微环境，是一种优良的硬组织替代材料。但由于羟基磷灰石具有陶瓷材料固有的脆性大、韧性低等缺点，不能用于负重部位骨缺损的修复。纳米陶瓷具有高强度、高韧性等优点，同时，基于仿生学的角度，纳米羟基磷灰石结晶与壳聚糖、骨生长因子等复合制备生物活性骨修复材料，可以兼有骨传导和骨诱导作用，提高骨植入材料的成骨能力，而且，纳米级HAP粒子对一些肉瘤细胞的生长具有抑制作用，而对正常细胞基本没有负面作用。因此，对纳米HAP的制备及医学应用的研究已越来越受到研究工作者的广泛关注。
壳聚糖（Chitosan，CS）是一种带正电荷的天然聚多糖，其结构与细胞外基质的主要成分——糖胺聚糖十分类似，是甲壳素脱乙酰基后的产物，能促进伤口愈合和骨组织的形成，降解产物对人体无毒副作用，并且具有良好的抑菌性、生物降解性和生物相容性。因此采取壳聚糖做有机基质，与无机粒子共价键合，形成类骨基质的复合物，提高支架机械性能的同时也能在体液环境中更好的匹配新骨生成的速率，并且促进带负电的细胞膜的附着。
氧化石墨烯(Graphene oxide，GO)是石墨烯的衍生物，与石墨烯结构大体相似，是碳原子以sp2杂化的形式组成的类蜂窝状的单层碳原子晶体，具有极高的强度和硬度，表面上连有羰基、羟基、羧基等大量的亲水性含氧官能团,使得其为无机粒子提供了大量成核位点，可以诱导类骨羟基磷灰石纳米粒子的形核与生长，使其在有机基质和无机基质中达到均匀分布；能够在聚合物中高度分散，与聚合物形成复合材料，这样能够大大降低石墨烯类物质的潜在毒性；在生物环境中具有良好的分散性能、极高的载药量和一定的缓释特性等特点，可克服单独使用药物时的易团聚和药效作用时间短等问题。在生物医药领域主要应用于骨质疏松、载药体系、生物检测、生物成像、血液透析等方面。
研究发现，骨骼的结构和功能在很大程度上依赖于其所处的力学环境，宇航员在失重情况下会导致骨生成、矿物质含量以及骨基质蛋白合成的减少；长期卧床后，人体的Ca2+含量和骨骼重量减少、密质骨矿物质沉积速度显著降低，相反，通过锻炼增加骨骼载荷，可以增加骨骼重量并减少绝经后妇女骨质疏松的发生，因此，骨对外界载荷具有顺应反应的能力。近些年来，科学家们同时也发现，电磁场可以直接作用于细胞的DNA，影响细胞基因的表达和促进蛋白质的合成，从而改善细胞的增殖并且可以影响骨肉瘤细胞的代谢，降低其恶性程度。在电磁场下，细胞中的带电粒子由于受到洛伦兹力的作用，导致细胞内的电子和离子不能正常传递以及带有不同电荷基团的大分子如酶等在磁场作用下，不同电荷的运动方向不同而导致大分子构象的变形或扭曲，从而改变了酶的活性。四氧化三铁(Fe3O4)作为磁性物质已经应用于磁性液体材料，生物靶向材料、微波吸收、催化和分离等诸多领域。纳米尺度的四氧化三铁因具有生物组织的相容性和与形貌尺寸相关的电磁性能，使得其在磁场下具有超顺磁性；因此，四氧化三铁磁性材料若能应用于骨疾病治疗和修复领域，则可实现其微观和宏观动态双向调控骨组织生长的作用。
本发明在前人研究的基础上，将氧化石墨烯独特的结构、表面活性和生物相容性与四氧化三铁特有的磁热效应创新性的相结合，借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，原位仿生制备兼具磁热效应和原位诱导类骨羟基磷灰石生成的多功能骨修复材料。本发明程序简单，制备条件温和，所得复合材料具有微纳通孔结构，机械性能优越，可塑性强并且生物学性能良好，有望成为一种新颖的治疗骨组织疾病和损伤的复合材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料及其制备方法。借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，原位仿生制备兼具磁热效应和原位诱导类骨羟基磷灰石生成的多功能骨修复材料，在天然骨组织组成仿生的基础上通过原位冷冻干燥技术一步合成不同条件下所需要的结构仿生复合材料、进而实现原位诱导骨再生的功能仿生。本发明程序简单，制备条件温和，所得复合材料具有微纳通孔结构，有利于营养物质的运输和交换；具有超顺磁性，机械性能优越，成本低，可塑性强并且生物学性能良好，有望成为一种新颖的治疗骨组织疾病和损伤的复合材料。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
原位诱导成骨的仿生多功能生物活性复合材料的构建，借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，原位仿生制备兼具磁热效应和原位诱导类骨羟基磷灰石生成的多功能骨修复材料，在天然骨组织组成仿生的基础上，通过原位冷冻干燥技术一步合成不同条件下所需要的结构仿生复合材料、进而实现原位诱导骨再生的功能仿生，促进骨组织治疗和修复。
该复合材料的制备方法包括以下步骤：
（1）将1.0~1.25g壳聚糖溶解于体积分数为1~2％的乙酸溶液中；
（2）将20~100mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，充分搅拌，形成均匀混合液；
（4）在氮气保护下，将2mol/L可溶性钙盐溶液和1.2mol/L可溶性磷酸盐溶液各3mL依次加入步骤（3）得到的混合液中，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）再缓慢加入0.6~0.8g可溶性亚铁盐，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气5~10min；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8-10h后，重新冷冻干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
步骤(1)中壳聚糖溶解于乙酸溶液中的条件是在常温下溶解30min。
步骤(4)中所述可溶性钙盐为硝酸钙或者氯化钙；可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；其中Ca/P摩尔比为n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1。
步骤(5)中所述可溶性亚铁盐是氯化亚铁或硫酸亚铁。
步骤(6)中所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺 (EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液混合物；其中1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺的浓度为2~4mg/mL, N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为1~3mg/mL。同时，冷冻干燥机温度为零下109℃。
步骤(7)中所述的碱性溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1:1。同时，氧气流速为0.04m3/h。
本发明的显著优点在于：壳聚糖是一种带正电荷的天然多糖，在组成和结构上与糖胺聚糖具有部分相似性，且具有优良的生物相容性、细胞亲和性及生物降解性能，而且具有优异骨传导性、引导和促进骨形成的能力。原位杂化形成的羟基磷灰石类似人体内生物矿化生成的羟基磷灰石，无毒、安全、具有良好的生物相容性、骨传导性。氧化石墨烯（GO）表面含有羰基、羟基、羧基等大量的含氧官能团,这些亲水性官能团可作为无机矿物的成核位点，诱导羟基磷灰石结晶生长，使其在有机基质和无机基质中达到均匀分布；通过与聚合物形成复合材料，这样能够大大降低石墨烯类物质的潜在毒性；在生物环境中具有良好的分散性能、极高的载药量和一定的缓释特性且药效明显提高等特点，同时与有机物的共价结合还可以起到GO增强有机基质的作用，提高复合物的机械性能。纳米尺度的四氧化三铁因具有生物组织的相容性和与形貌尺寸相关的电磁性能，使得其在外加磁场作用下可以发挥支架动态调控细胞增殖生长并抑制杀死恶性细胞的作用。通过将共沉淀法和化学氧化法相结合，不仅可以将四氧化三铁和羟基磷灰石纳米粒子有效的均匀沉积于壳聚糖和氧化石墨烯共价结合的织物中，同时也避免了合成过程中二价铁面临被空气氧化的弊端，将合成过程中的怕氧条件转变为用氧条件，提高了支架材料的磁性能。因此，借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，原位仿生制备兼具磁热效应和原位诱导类骨羟基磷灰石生成的多功能骨修复材料，在天然骨组织组成仿生的基础上通过原位冷冻干燥技术一步合成不同条件下所需要的结构仿生复合材料、进而实现原位诱导骨再生的功能仿生，促进骨组织治疗和修复。
利用壳聚糖中的羟基、氨基基团和氧化石墨烯中的羟基、羧基不仅可以增强两者相互之间的作用力，而且可通过共价交联、配位、螯合、静电吸引以及氢键相互实现对羟基磷灰石纳米粒子的特异性结合，为后续无机晶体的定位生长提供了有效的成核位点，调控无机矿物在有机基质上原位非均匀成核结晶，而共沉淀法和化学氧化法合成的四氧化三铁纳米粒子，实现了其原材料磁性的最大化，在外加磁场作用下可以发挥支架材料动态调控细胞增殖生长并抑制或杀死恶性细胞的作用。这种方法合成的复合物材料相对于其他骨修复材料有以下优点：
（1）合成的复合材料具有很好的抑菌性、生物相容性和原位动态调控骨生长的特效；
（2）氧化石墨烯修饰的壳聚糖为四氧化三铁和羟基磷灰石纳米粒子的原位生成提供了更多成核位点，同时与壳聚糖的共价结合增强了有机基质的机械性能；
（3）超顺磁性四氧化三铁纳米粒子的原位生成，实现了复合材料磁性最大化，增强了其与外加磁场的相互作用；
（4）采用原位一步合成法，使得无机粒子在支架中实现了纳米级均匀分散，而且具有匹配骨生长的贯穿多级孔结构；
（5）可以通过改变壳聚糖、氧化石墨烯、可溶性亚铁盐和交联剂的用量及模具来调控和匹配生物体不同部位所需修复材料的降解速率、力学性能及形状；
（6）该复合支架的制备条件温和，可塑性强，工艺较简单，操作方便，成本低。
具体实施方式
实施例1
（1）将1.0g壳聚糖溶解于体积分数为1％的乙酸溶液中，搅拌0.5h；
（2）将20mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸氢二钾溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g氯化亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例2
（1）将1.0g壳聚糖溶解于体积分数为1％的乙酸溶液中，搅拌0.5h；
（2）将40mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L氯化钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸二氢钾溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g硫酸亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例3
（1）将1.0g壳聚糖溶解于体积分数为1％的乙酸溶液中，搅拌0.5h；
（2）将60mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸氢二钠溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g氯化亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例4
（1）将1.0g壳聚糖溶解于体积分数为1％的乙酸溶液中，搅拌0.5h；
（2）将100mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L氯化钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸二氢钠溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g氯化亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例5
（1）将1.15g壳聚糖溶解于体积分数为1.5％的乙酸溶液中，搅拌0.5h；
（2）将60mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力计搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸氢二钾溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g硫酸亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入6.7mL，0.003g/mL，EDC和8.3mL，0.002g/mL，NHS 的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例6
（1）称取1.25g壳聚糖溶于体积分数为2%的乙酸溶液，搅拌0.5h；
（2）将60mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力计搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸二氢钾溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.6g氯化亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入5.6mL，0.002g/mL，EDC和7mL，0.003g/mL，NHS 的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例7
（1）称取1.0g壳聚糖溶于体积分数为1%的乙酸溶液，搅拌0.5h；
（2）将60mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力计搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸氢二钠溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.7g硫酸亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS 的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
实施例8
（1）称取1.0g壳聚糖溶于体积分数为1%的乙酸溶液，搅拌0.5h；
（2）将60mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，磁力搅拌2h；
（3）磁力计搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，形成均匀混合液；
（4）氮气保护下，按照n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1的比例，加入3mL，2mol/L硝酸钙溶液搅拌30min后，再加入3mL，1.2mol/L磷酸氢二钠溶液搅拌4h，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）加入0.8g氯化亚铁搅拌30min后，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入4.5mL，0.004g/mL，EDC和5.6mL，0.001g/mL，NHS 的混合交联剂，常温交联4h后，将混合液转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中在零下109℃冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气7min，氧气流速为0. 04m3 /h；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8h后，重新冷冻并干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (9)

1.一种兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料，其特征在于：借鉴原位组织工程思想，结合共沉淀法和化学氧化法将可溶性亚铁盐及可溶性钙盐、磷酸盐均匀沉积在壳聚糖和氧化石墨烯复合载体上，原位仿生制备兼具磁热效应和原位诱导类骨羟基磷灰石生成的多功能骨修复材料。
2.一种制备如权利要求1所述的兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将1.0~1.25g壳聚糖溶解于体积分数为1~2％的乙酸溶液中；
（2）将20~100mg氧化石墨烯溶于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
（3）磁力搅拌下，将超声分散均匀的氧化石墨烯水溶液缓慢加入壳聚糖的乙酸溶液中，充分搅拌，形成均匀混合液；
（4）在氮气保护下，将2mol/L可溶性钙盐溶液和1.2mol/L可溶性磷酸盐溶液各3mL依次加入步骤（3）得到的混合液中，充分搅拌，使其混合均匀；
（5）再缓慢加入0.6~0.8g可溶性亚铁盐，加入时间为30min，形成均匀混合液；
（6）再加入交联剂，常温交联4~8h后，将混合液迅速转移至模具中，放置于-80℃条件下5h后转移至冷冻干燥机中冷冻干燥至完全脱水，得到干燥后的样品；
（7）室温下，将冷冻干燥后的成型样品置于100~250mL，pH=8.4~9的碱性溶液中浸泡，并迅速通入氧气5~10min；
（8）再通入空气，控制体系的pH值在9~11范围内，反应持续8-10h后，重新冷冻干燥，即得兼具磁热效应和原位诱导成骨的多功能复合材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中壳聚糖溶解于乙酸溶液中的条件是在常温下溶解30min。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述可溶性钙盐为硝酸钙或者氯化钙；可溶性磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；其中Ca/P摩尔比为n(Ca2+):n(PO4 3-)=1.67:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述可溶性亚铁盐是氯化亚铁或硫酸亚铁。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液混合物；其中1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺的浓度为2~4mg/mL, N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为1~3 mg/mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中冷冻干燥机温度为零下109℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(7)中所述的碱性溶液为NaOH或KOH的乙醇/水溶液，其中乙醇与水的体积比为1:1。
9. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(7)中氧气流速为0. 04m3 /h。
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