JP2021115165A - 多孔質複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.
第8リン酸カルシウム及びコラーゲンを含み、気孔率が92%以下であり、ヤング率比が0.06〜0.1である、多孔質複合体。
項2.
ヤング率比が0.06〜0.08である、項1に記載の多孔質複合体。
項3.
気孔率が87%以上である、項1又は2に記載の多孔質複合体。
項4.
第8リン酸カルシウム及びコラーゲンを含む懸濁液を−40℃以下で予備凍結し、更に凍結乾燥することを含む、項1〜3に記載の多孔質複合体の製造方法。
項5.
懸濁液中のコラーゲン濃度が4%以上である、項4に記載の方法。
前処理として、サンプル(多孔質複合体)を120℃で4時間恒温乾燥する。前処理後の各サンプルについて、下記の測定装置を用いた水銀圧入法により、下記の条件で細孔径(pore size)0.0018〜200μmの細孔分布を求める。
測定装置:オートポアIV9520(micromeritics社製)
測定条件:サンプルと水銀の接触角:140deg
水銀の表面張力:0.48N/m(1dyne=10−5Nで換算)
濃度及びpH等がゲル化し得る範囲に調整されたコラーゲン溶液にOCPを添加し、十分に混練してOCPとコラーゲンの混合物を作製することができる。次いで、この混合物を適当な型に加えて成型し、凍結し、凍結乾燥することにより複合体を得る。得られた複合体は、熱脱水架橋処理を施し、慣用の滅菌法(例えば、γ線照射、電子線照射、エチレンオキサイドガス等)により滅菌することが好ましい。
適当な濃度のコラーゲン酸性溶液を、適当な緩衝液(例えば、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等)で無菌的にpH5.5〜7.5に調整する。そこにコラーゲンがゲル化する前にOCPを添加して、コラーゲンとOCPの懸濁液を調製する。その後、pHを中性から弱アルカリ性に保持した状態で型に流し込み、形状を付与した後、適当な温度(例えば37℃)でゲル化させ、水洗浄を繰り返して緩衝液の塩などを除去して複合体を得ることができる。その後、上記(a)と同様に凍結乾燥および滅菌処理を施すことが好ましい。
OCP調製用の1液および2液を次の通り調製した。リン酸二水素ナトリウム二水和物31.2gを蒸留水2500gに溶解し、1液を調製した。酢酸カルシウム一水和物35.2gを蒸留水2500gに溶解し、2液を調製した。1液をセパラブルフラスコに入れ、マントルヒーターにて70℃に昇温した。撹拌機(東京理化器械社製、MAZELA Z)に撹拌翼(羽径12cm)を取り付け、1液を250rpmの速度で撹拌しながら、2液を約28mL/minの速度で滴下した。滴下終了後、1液と2液の混合液を70℃、250rpmでさらに2時間撹拌した。
I型及びIII型コラーゲンを含むブタ真皮由来コラーゲン(日本ハム社製、NMPコラーゲンPS)1重量部を4℃に冷却した蒸留水200重量部に溶解し、約0.5重量%のコラーゲン溶液を得た。液温を4℃に保ちながらコラーゲン水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを約7.4に調整しコラーゲン懸濁液を得た。コラーゲン懸濁液に製造例1で得たOCP(粒径300〜500μm)をOCPとコラーゲンが重量比で77:23となるように加え、室温で撹拌してOCP/コラーゲン懸濁液を得た。
得られた試料について、かさ密度と理論密度から気孔率を求めた。なお、用いた理論密度(g/cm3)はOCP: 2.61、Col: 1.41である。測定された各試料の気孔率(%;N=3、mean ± S.D.)は以下の通りである。
通常の乾燥条件での測定に加え、実際の臨床現場では試料が血液等の組織液にさらされることを考慮し、湿潤条件で測定を行なった。乾燥条件、湿潤条件ともに、圧縮試験機(EZ-L 5kN、島津製作所)を使用した。クロスヘッド速度0.5mm/min、サンプル時間50msec、最大荷重4500Nと設定した。なお、湿潤条件では生理食塩水0.5mlを試料へ滴下後5分以内に測定を開始した。それぞれ得られた荷重―変位曲線から応力―ひずみ曲線を求め、算出した各試料のヤング率を下記の表に示す。
雄性Wistar系ラット(12週齢)を無作為に8群(G 1.0,G 1.3,G 1.7,G 2.0,L 1.0,L 1.3,L 1.7,L 2.0)に分け、各群5匹、計40匹を用いた。腹腔内麻酔後、ラット頭蓋冠部に皮膚切開、骨膜切開を加え、頭蓋冠上に骨膜下ポケットを作製し、同部に試料(直径9mm×厚さ2mmのディスク)を埋入した。試料埋入後、骨膜および皮膚縫合を行い手術を終了した。
術後4週および12週後に実験動物用X線CT装置(Latheta LCT-200;日立アロカメディカル社製)を低X線管電圧で用い、生存状態で断層撮影を行い、試料埋入部における新生骨形成状況を精査した。同様に術後12週後あるいは24週後のCT撮影後、ペントバルビタール過量麻酔にて屠殺し頭蓋冠および周囲組織を採取し、0.1Mリン酸緩衝4%パラホルムアルデヒド(pH 7.4)に浸漬固定した。
摘出標本は10% EDTAで脱灰しパラフィン標本作成後、前頭断で6 μm厚の組織切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色で組織学的に検索を行った。
HE染色された各標本の試料埋入中央相当部(複数個)の組織切片を用いて、多核巨細胞を確認した。結果の一部を図3に示す。OCP/Col(G群)(図3はG 2.0)の中央上部(Upper Central area: UC)では多数の多核巨細胞が確認され、OCP/Colの吸収が示唆されたが、OCP/Col(L群)(図3はL 2.0)のUCでは、多核巨細胞は目立たず、残存しているOCP/Col内への細胞の侵入は目立たない。これらは、液体窒素処理したL群はG群に比べて、生体の異物反応が少ないことを示唆している。
HE染色された各標本の試料埋入中央相当部(複数個)の組織切片を用いて、既存骨吸収を確認した。結果の一部を図4に示す。OCP/Col(G群)(図4はG 2.0)の中央下部(Lpper Central area: LC)では既存骨が薄くなっているが、それら表面には骨吸収系の細胞の存在は顕著ではない。一方、OCP/Col(L群)(図4はL 2.0)のLCでは新生骨が既存骨側から形成されている。OCP/Col(G群)のLC はCT写真では不透過像も混在していることから、OCP/Col(G群)ではアパタイトに転換し、(石のように)硬くなったOCP/Colが既存骨を圧迫することで、それらが吸収したと考えられた。
HE染色された各標本の試料埋入中央相当部(複数個)の組織切片を用いて、試料埋入部位における新生骨の割合 (n-Bone%)を組織定量学的に検討した。
埋入12週後の試料の変形量解析のため,CT 画像を用いて試料の高さと左右両端の角度を計測し形状解析を行なった。高さの解析では,既存骨底面から試料上面までの高さを測定した。埋入試料上縁の変形量の解析では,左右の上端に2つの点を取り,各点から試料の稜線に沿って既存骨に対して水平方向及び鉛直方向に2点を取り(端近傍),左右上端の各1点とその近傍2点とを直線で結び,直線間の角度をそれぞれ測定した(1つの試料について左右上端2つの角度を計測)。
Claims (5)
- 第8リン酸カルシウム及びコラーゲンを含み、気孔率が92%以下であり、ヤング率比が0.06〜0.1である、多孔質複合体。
- ヤング率比が0.06〜0.08である、請求項1に記載の多孔質複合体。
- 気孔率が87%以上である、請求項1又は2に記載の多孔質複合体。
- 第8リン酸カルシウム及びコラーゲンを含む懸濁液を−40℃以下で予備凍結し、更に凍結乾燥することを含む、請求項1〜3に記載の多孔質複合体の製造方法。
- 懸濁液中のコラーゲン濃度が4%以上である、請求項4に記載の方法。
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