JP6094716B1 - リン酸カルシウム含有多孔質複合体及びpthの組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
A:骨再生又は骨増生の方法
A1.
骨再生又は骨増生が必要な部位にリン酸カルシウムを含む多孔質複合体を移植すること、及び
骨再生又は骨増生が必要な患者に副甲状腺ホルモンを投与すること
を含む、骨再生又は骨増生するための方法。
A2.
該多孔質複合体が移植され、次いで副甲状腺ホルモンが投与される、A1に記載の方法。
A3.
骨再生又は骨増生が必要な部位に副甲状腺ホルモンが局所投与される、A1又はA2に記載の方法。
A4.
該多孔質複合体が移植された部位に副甲状腺ホルモンが局所投与される、A1〜A3のいずれかに記載の方法。
A5.
副甲状腺ホルモンが皮下投与される、A1又はA2に記載の方法。
A6.
副甲状腺ホルモンが患者に投与され、次いで該多孔質複合体が移植される、A1及びA3〜A5のいずれかに記載の方法。
A7.
骨再生又は骨増生が必要な部位に副甲状腺ホルモンが局所投与される、A6に記載の方法。
A8.
副甲状腺ホルモンが皮下投与される、A6に記載の方法。
A9.
骨再生又は骨増生が必要な部位が、骨再生が必要な部位である、A1〜A8のいずれかに記載の方法。
A10.
骨再生が必要な部位が骨欠損部位である、A9に記載の方法。
A11.
骨再生又は骨増生が必要な部位が、骨増生が必要な部位である、A1〜A8のいずれかに記載の方法。
A12.
骨増生が必要な部位が、上顎洞底挙上術(sinus lift)、骨移植(bone graft)、及び歯槽堤拡大術(ridge expansion)から成る群より選択される少なくとも1種を必要とする部位である、A11に記載の方法。
A13.
該多孔質複合体が更にコラーゲンを含む、A1〜A12のいずれかに記載の方法。
A14.
該リン酸カルシウムが、第8リン酸カルシウム(OCP)、β型リン酸三カルシウム(β−TCP)、ハイドロキシアパタイト(HAP)、及び非晶性リン酸カルシウム(amorphous calcium phosphate)から成る群より選択される少なくとも1種である、A1〜A13のいずれかに記載の方法。
A15.
該副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、A1〜A14のいずれかに記載の方法。
B1.
リン酸カルシウム及び副甲状腺ホルモンを含む多孔質複合体を骨再生又は骨増生が必要な部位に移植することを含む、骨再生又は骨増生するための方法。
B2.
骨再生又は骨増生が必要な部位が、骨再生が必要な部位である、B1に記載の方法。
B3.
骨再生が費用な部位が骨欠損部位である、B2に記載の方法。
B4.
骨再生又は骨増生が必要な部位が、骨増生が必要な部位である、B1に記載の方法。
B5.
骨増生が必要な部位が、上顎洞底挙上術、骨移植、及び歯槽堤拡大術から成る群より選択される少なくとも1種を必要とする部位である、B4に記載の方法。
B6.
該多孔質複合体が更にコラーゲンを含む、B1〜B5のいずれかに記載の方法。
B7.
該リン酸カルシウムが、第8リン酸カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、及び非晶性リン酸カルシウムから成る群より選択される少なくとも1種である、B1〜B6のいずれかに記載の方法。
B8.
該副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、B1〜B7のいずれかに記載の方法。
C1.
リン酸カルシウム及び副甲状腺ホルモンを含む、骨再生又は骨増生のための多孔質複合体。
C2.
更にコラーゲンを含む、C1に記載の多孔質複合体。
C3.
該リン酸カルシウムが、第8リン酸カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、及び非晶性リン酸カルシウムから成る群より選択される少なくとも1種である、C1又はC2に記載の多孔質複合体。
C4.
該副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、C1〜C3のいずれかに記載の多孔質複合体。
D1.リン酸カルシウムを含む多孔質複合体に副甲状腺ホルモンを添加することを含む、骨再生又は骨増生のための多孔質複合体を製造する方法。
D2.
該リン酸カルシウムが、第8リン酸カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、及び非晶性リン酸カルシウムから成る群より選択される少なくとも1種である、D1に記載の方法。
D3.
該多孔質複合体が更にコラーゲンを含む、D2に記載の方法。
D4.
副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、D1〜3のいずれかに記載の方法。
E1.
リン酸カルシウムを含む多孔質複合体、及び副甲状腺ホルモンを含む、骨再生又は骨増生のためのキット。
E2.
該リン酸カルシウムが、第8リン酸カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、及び非晶性リン酸カルシウムから成る群より選択される少なくとも1種である、E1に記載のキット。
E3.
該多孔質複合体が更にコラーゲンを含む、E1又はE2に記載のキット。
E4.
副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、E1〜E3のいずれかに記載のキット。
F1.
第8リン酸カルシウム及び副甲状腺ホルモンを含む多孔質複合体。
F2.
水分含量が5重量%以下である、F1に記載の多孔質複合体。
F3.
骨再生用又は骨増生用である、F1又は2に記載の多孔質複合体。
F4.
更にコラーゲンを含む、F1〜3のいずれかに記載の多孔質複合体。
F5.
副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、F1〜4のいずれかに記載の多孔質複合体。
G1.
第8リン酸カルシウムを含む第1多孔質複合体に副甲状腺ホルモンを添加することを含む、第8リン酸カルシウム及び副甲状腺ホルモンを含む第2多孔質複合体の製造方法。
G2.
第2多孔質複合体を凍結乾燥することを更に含む、G1に記載の製造方法。
G3.
第1多孔質複合体が更にコラーゲンを含む、G1又はG2に記載の製造方法。
G4.
副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、G1〜G3のいずれかに記載の製造方法。
(細孔径測定)
前処理として、サンプル(多孔質複合体)を120℃で4時間恒温乾燥する。前処理後の各サンプルについて、下記の測定装置を用いた水銀圧入法により、下記の条件で細孔径(pore size)0.0018〜200μmの細孔分布を求める。
測定装置:オートポアIV9520(micromeritics社製)
測定条件:サンプルと水銀の接触角:140deg
水銀の表面張力:0.48N/m(1dyne=10−5Nで換算)
細孔割合(%)= 累積細孔容積/全細孔容積×100
細孔率(%)=全細孔容積/{(1/見かけ密度)+全細孔容積}×100
濃度及びpH等がゲル化し得る範囲に調整されたコラーゲン溶液にOCPを添加し、十分に混練してOCPとコラーゲンの混合物を作製する。次いで、この混合物を適当な型に加えて成型し、凍結し、凍結乾燥することにより複合体を得る。得られた複合体は、熱脱水架橋処理を施し、慣用の滅菌法(例えば、γ線照射、電子線照射、エチレンオキサイドガス等)により滅菌することが好ましい。
適当な濃度のコラーゲン酸性溶液を、適当な緩衝液(例えば、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等)で無菌的にpH5.5〜7.5に調整する。そこにコラーゲンがゲル化する前にOCPを添加して、コラーゲンとOCPの懸濁液を調製する。その後、pHを中性から弱アルカリ性に保持した状態で型に流し込み、形状を付与した後、適当な温度(例えば37℃)でゲル化させ、水洗浄を繰り返して緩衝液の塩などを除去して複合体を得ることができる。その後、上記(a)と同様に凍結乾燥および滅菌処理を施すことが好ましい。
適当な濃度のコラーゲン酸性溶液を、適当な緩衝液(例えば、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等)で無菌的にpHを5.5〜7.5に調整する。そこに、コラーゲンがゲル化する前に、カルシウム溶液およびリン酸溶液を添加してコラーゲン上にOCPを析出させる。その後、析出したOCPをpHを中性から弱アルカリ性に保持し、型に流し込んで、形状を付与する。適当な温度(例えば37℃)でゲル化した後、水洗浄を繰り返して緩衝液などの塩を除去して複合体を得ることができる。その後、上記(a)と同様に凍結乾燥および滅菌処理を施すことが好ましい。
OCP調製用の1液および2液を次の通り調製した。リン酸二水素ナトリウム二水和物31.2gを蒸留水2500gに溶解し、1液を調製した。酢酸カルシウム一水和物35.2gを蒸留水2500gに溶解し、2液を調製した。1液をセパラブルフラスコに入れ、マントルヒーターにて70℃に昇温した。撹拌機(東京理化器械社製、MAZELA Z)に撹拌翼(羽径12cm)を取り付け、1液を250rpmの速度で撹拌しながら、2液を約28mL/minの速度で滴下した。滴下終了後、1液と2液の混合液を70℃、250rpmでさらに2時間撹拌した。
I型及びIII型コラーゲンを含むブタ真皮由来コラーゲン(日本ハム社製、NMPコラーゲンPS)1重量部を4℃に冷却した蒸留水200重量部に溶解し、約0.5重量%のコラーゲン溶液を得た。液温を4℃に保ちながらコラーゲン水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを約7.4に調整しコラーゲン懸濁液を得た。このとき、コラーゲン懸濁液のイオン強度は約0.01であった。コラーゲン懸濁液に製造例1で得たOCP(粒径300〜500μm)をOCPとコラーゲンが重量比で77:23となるように加え、室温で撹拌してOCP/コラーゲン懸濁液を得た。
β−TCP(オスフェリオン:オリンパステルモバイオマテリアル社)を300〜500μm径に整粒したものをOCPに代えて使用した以外は、製造例2と同様にして、β−TCP/Col多孔質複合体(β−TCP/Col)を得た。
56.5μgのテリボン皮下注用(旭化成ファーマ社製)に生理食塩水1.13mlを加え、50μg/mlのテリパラチド(PTH)溶解液を得た。これをPCRチューブ(0.5ml)に20μl採取し、生理食塩水80μlを加え1.0μg/0.1ml(10μg/ml)のテリパラチド溶解液を得た。また、この溶液を生理食塩水で更に10倍希釈し、0.1μg/0.1ml(1.0μg/ml)のテリパラチド溶解液を得た。これらを使用まで−20℃の冷凍庫で保存した。
56.5μgのテリボン皮下注用(旭化成ファーマ社製)に生理食塩水1.13mlを加え、50μg/mlのテリパラチド溶解液を得た。これをPCRチューブ(0.5ml)に70μl採取し、生理食塩水280μlを加え3.5μg/0.35ml(10μg/ml)のテリパラチド溶解液を得た。これを使用まで−20℃の冷凍庫に保存した。
凍結乾燥した遺伝子組み換えヒト線維芽細胞成長因子2(recombinant human Fibroblast growth factor−2: 以下FGF−2、R&D Systems社製)を0.01M リン酸緩衝液 (0.1%以上のbovine serum albuminおよび1mM DTT (dithiothreitol)を含む)に溶解した。乾熱滅菌したOCP顆粒(300−500 μm径)15 mgに対して、FGF−2を3つの異なる濃度(10ng、100ng、1μg)で添加し、−20℃で20分間浸漬後、凍結乾燥し、OCP/FGF−2顆粒を作製した。対照試料としてFGF−2を添加しないOCP顆粒を用いた。
56.5μgのテリボン皮下注用(旭化成ファーマ社製)に注射用水1.0mLを加え、56.5μg/mLのテリパラチド(PTH)溶解液を得た。48穴プレートに製造例2で作製したOCP/Colを1つずつ並べ、1穴につき17.7μLのPTH溶解液を添加した。これらを−78℃のディープフリーザーにて凍結した後に凍結体を凍結乾燥機により乾燥(−10℃、24時間)した。最後に電子線を照射することで滅菌し、OCP/Col 1枚当たりにPTH 1.0μgを含む複合体(OCP/Col/PTH 1.0(乾燥))を得た。また、56.5μg/mLのPTH溶解液を注射用水で10倍に希釈した溶液を用いて、前述と同様の操作をすることで、OCP/Col 1枚当たりにPTH 0.1μgを含む複合体(OCP/Col/PTH 0.1(乾燥))を得た。また、PTH溶解液の希釈倍率を変更することにより、OCP/Col 1枚当たりにPTHを0.01μg又は0.001μg含む「OCP/Col/PTH 0.01(乾燥)」及び「OCP/Col/PTH 0.001(乾燥)」を調製した。
β−TCP/ColをOCP/Colに代えて使用した以外は、製造例7と同様にして、β−TCP/Col 1枚当たりにPTH 1.0μgを含む複合体(β−TCP/Col/PTH 1.0(乾燥))およびβ−TCP/Col 1枚当たりにPTH 0.1μgを含む複合体(β−TCP/Col/PTH 0.1(乾燥))を得た。
雄性Wistar系ラット(12週齢)を腹腔内麻酔し、頭蓋冠部に皮膚切開、及び骨膜切開を加え、頭蓋冠を明示し、自然治癒の望めない約9mm径の規格化した全層の骨欠損を作製した。そこに、製造例2で作製したディスク状のOCP/Colを1枚又は製造例3で作製したディスク状のβ−TCP/Colを1枚を埋入した。対照として骨欠損のみを作製し、試料を埋入しないラット(Untreated群)を用意した。試料埋入後、骨膜および皮膚縫合を行い手術を終了した。OCP/Col群、β‐TCP/Col群、及び未処置群をそれぞれテリパラチド皮下注射群(皮下注射群)とテリパラチド皮下注射を行わない群(非注射群)に分け、計6群に振り分けた。テリパラチド皮下注射群のラットには、手術直後及びその後毎日10μg/kgの割合で製造例5で調製したテリパラチドを皮下注射した。皮下注射は、解凍したテリパラチド溶液を1mlシリンジ(27G注射針)に吸い上げ、背部皮膚をヒビテン希釈液にて消毒後、相当量のテリパラチド溶液を背部皮下に注射して行った。術後の観察期間は各群8週とし、各期間5匹のラットを用いた。
雄性Wistar系ラット(12週齢)を腹腔内麻酔後、頭蓋冠部に皮膚切開、骨膜切開を加え、頭蓋冠を明示し、自然治癒の望めない約9mm径の規格化した全層の骨欠損を作製した。そこに、製造例2で作製したディスク状のOCP/Colを1枚又は製造例3で作製したディスク状のβ−TCP/Colを1枚を埋入した。その際、OCP/Colには製造例4で調製したテリパラチド溶液(1.0μg/0.1ml又は0.1μg/0.1ml)を試料1枚あたり0.1ml滴下し、β−TCP/Colには同テリパラチド溶液(1.0μg/0.1ml)を試料1枚あたり0.1ml滴下した。対照としてOCP/Col又はβ−TCP/Colにテリパラチド溶液を滴下しない群を用意した。試料埋入後、骨膜および皮膚縫合を行い手術を終了した。術後の観察期間は各群12週とし、各期間6匹のラットを用いた。術後4週及び12週後に試験例1と同様の解析を行った。
雄性Wistar系ラット(12週齢)を腹腔内麻酔後、ラット頭蓋冠部に皮膚切開及び骨膜切開を加え、頭蓋冠を明示し、自然治癒の望めない約9mm径の規格化した全層の骨欠損を作製した。そこに製造例6で得たOCP/FGF−2顆粒(15mg)又はOCP顆粒(15mg)を埋入した。試料埋入後、骨膜および皮膚縫合を行い手術を終了した。各群4〜5匹のラットで構成し、術後4週で評価した。また、OCP/FGF−2 100ng投与群及びOCP投与群(各群5匹)については、術後8週で骨再生能を検討した。
雄性Wistar系ラット(12週齢)を用い、以下の6群(各群5匹)に分けた。
試験例4に準じて、雄性Wistar系ラット(12週齢)を以下の2群に分けた。
Claims (6)
- 第8リン酸カルシウム及びテリパラチドを含む多孔質複合体。
- 第8リン酸カルシウム、副甲状腺ホルモン、及びコラーゲンを含み、水分含量が5重量%以下である、多孔質複合体。
- 水分含量が5重量%以下である、請求項1に記載の多孔質複合体。
- 更にコラーゲンを含む、請求項1又は3に記載の多孔質複合体。
- 副甲状腺ホルモンがテリパラチドである、請求項2に記載の多孔質複合体。
- 骨再生用又は骨増生用である、請求項1〜5のいずれかに記載の多孔質複合体。
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