KR20020008842A - 척추골 및 관상골 재생용 이식재 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 척추체 또는 관상골을 적어도 부분적으로 생성시키거나, 재생시키거나 또는 안정화시키기 위한 이식재에 관한 것이다. 당해 이식재에 있어서, 금속, 비금속 또는 세라믹 중공체는 활성 물질 복합체로 피복되어 있거나, 당해 활성 물질 복합체를 포함한다. 당해 활성 물질 복합체는 서로 상이하고 골 생성에 특이적으로 적합한 다음 성분들, 즉 생성시킬 골 세포에 특이적으로 적합한 세포외 물질을 기재로 하는 1종 이상의 구조 성분, 1종 이상의 보충 성분, 1종 이상의 유착 성분 및 1종 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 포함한다. 금속 중공체는 바람직하게는 티탄 또는 티탄 합금으로 이루어져 있고, 격자 구조를 갖는 원통형으로 제조된다. 비금속 중공체는 탄소 섬유로 이루어지고, 세라믹 중공체는 인산칼슘, 산화알루미늄 또는 수산화인회석 세라믹으로 이루어진다. 활성 물질 복합체의 필요량을 감소시키기 위해, 당해 활성 물질 복합체를 중합체 및 콜라겐으로부터 선택된 지지재에 도포할 수 있다.
Description
본 발명은 서로 상이한 다음 성분들, 즉 1종 이상의 구조 성분, 1종 이상의 보충 성분, 1종 이상의 유착 성분, 및 1종 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 포함하는 활성 물질 복합체를 포함하는 이식재에 관한 것이다.
상기 성분들을 포함하는, 생물학적 기관, 특히 살아 있는 유기체에 대한 기관을 생성시키기 위한 활성 물질 복합체는 이미 선행 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 공지된 활성 물질 복합체에 있어서, 구조 성분은, 예를 들어, 상이한 콜라겐, 엘라스틴 또는 프로테오글리칸으로 이루어질 수 있다. 이러한 활성 물질 복합체에 대한 보충 성분으로서는, 화학주성 물질, 특히, 예를 들어, N-F-Met-Leu-Phe-와 같은 펩타이드 및/또는 예를 들어, 류코트리엔과 같은 아라키돈산의 대사물질을 언급할 수 있다. 유착 성분의 역할은 피브로넥틴 또는 라미닌 유형의 단백질에 의해, 또한 세포 유착 분자, 예를 들어, L-CAM, N-CAM, 및 매트릭스 유착 분자, 예를 들어, 사이토탁틴, 테나신, 콜라겐 IV형, V형, VII형, 합성 펩타이드 및 경막 화합물 단백질, 예를 들어, 인테그린에 의해 작용할 수 있다. 본원에서 논의된 활성 물질 복합체의 목적을 위해, 유착 성분의 처음 언급된 예, 즉 피브로넥틴 및 라미닌을 매트릭스 유착 분자로서 분류하여야 한다. 추가의 성분으로서, 당해 활성 물질 복합체는, 바람직하게는 1종 이상의 사이토킨의 형태로 1종 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 포함한다. 이러한 사이토킨의 예는 혈액 생산에 있어서 콜로니-자극 인자; 결합 조직 생산에 있어서 섬유아세포 성장 인자; 피부 생산에 있어서 표피 성장 인자; 연골 생산에 있어서 연골-유도 인자; 비장 또는 림프절 생산에 있어서 림프구-활성화 인자 및 비장 펩타이드; 흉선 생산에 있어서 T-세포 성장 인자 및 흉선 펩타이드; 골 생산에 있어서 골 성장 인자 및 전환 성장 인자; 및 혈관 생산에 있어서 혈관형성 인자이다. 다음 사이토킨을 또한 사용한다: 인터류킨, 인슐린양 성장 인자, 종양 괴사 인자, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 전환 성장 인자, 혈소판-유도된 성장 인자, 인터페론 및 내피-유도된 성장 인자.
이러한 활성 물질 복합체와 관련된 보다 상세한 사항은, 내용이 본 발명에 명백하게 포함되어 있는 유럽 특허 제0,500,556호에서 찾아볼 수 있다.
이의 생산 후에, 이러한 활성 물질 복합체는 초기에 원면 점조도를 갖는다. 대형 골 결손부를 충전할 경우에, 이식재로서 삽입되는 활성 물질 복합체는 주위의 연조직 또는 골 구조물에 의해 압축되지 않도록 하기에 충분한 고유 강도를 가져야만 한다. 따라서, 이는 사용 전에 미리 압축시켜, 보다 큰 기계적 강도를 유발하지만, 또한 높은 재료 소모율을 유발하거나, 충분히 안정한 지지재를 활성 물질 복합체와 함께 사용하여야만 한다. 그러나, 지지재와 활성 물질 복합체와의 결합은 결코 확실하지 않다. 활성 물질 복합체와 이의 복잡한 작용 양식의 이전 경험을 기초로 하여, 적어도 치료할 특유의 생물학적 기관의 감소된 형성 또는 재생, 예를 들어, 골 재생의 감소를 예상하여야 할 것이다. 조직독성 반응의 위험이 또한 의심되었다.
또한, 지금까지 활성 물질 복합체를 질환 또는 결손부에 대해 사용하는 것이 가능하지 않았는데, 이는 활성 물질 복합체로 이루어진 이식재가 너무 높은 기계적 응력에 적용되어, 압축된 재료의 기계적 강도조차도 불충분할 수 있기 때문이다.
따라서, 상기한 것을 기초로 하여, 본 발명의 목적은 높은 기계적 강도를 갖는 유용한 이식재를 제조하여, 이에 의해 활성 물질 복합체의 가능한 사용 범위를 확장시키는 것이다.
당해 목적은 금속, 비금속 또는 세라믹 중공체가 상기 활성 물질 복합체로 피복되어 있거나, 당해 활성 물질 복합체를 포함하는 이식재에 의해 달성되고, 이의 결과로서, 척추체 또는 관상골을 적어도 부분적으로 생산하거나, 재생시키거나 또는 안정화시키는데 사용할 수 있는 이식재를 수득한다. 여기서, 활성 물질 복합체의 성분은 골을 생산하는데 적합하고, 이는 또한 골 또는 척추골, 예를 들어, 혈관 및 신경을 공급하는 모든 구조물의 형성을 포함한다.
당해 목적에 대한 해결책은 명백하지 않은데, 이는 이미 설명한 바와 같이, 예를 들어, 골 결손부에 있어서 활성 물질 복합체의 기능이 방해되거나 가능한 면역 반응에 의해 적어도 복잡하게 될 수 있으므로, 활성 활성 물질 복합체를 당해 활성 물질 복합체가 피복되어 있거나 당해 복합체가 포함하는 지지체와 결합시키는 것이 극히 불확실하기 때문이다.
금속 중공체는 바람직하게는 티탄, 또한 티탄 합금 형태로 이루어져 있다. 티탄, 알루미늄 및 바나듐의 합금이 특히 시험되었다. 바람직한 양태에 있어서,금속 지지체를 격자 구조를 갖는 원통형 중공체 형태로 사용한다.
본원에서 언급할 주요한 비금속 재료는 탄소이며, 이는 탄소 섬유로 이루어진 "탄소 케이지" 형태로 사용할 수 있고, 또한 원통형 중공체를 형성할 수 있다. 티탄 (중공)체 및 탄소 케이지 둘 다를 활성 물질 복합체로 충전시키거나, 이들 내부 표면 상에 활성 물질 복합체로 피복시킨다.
이들을 활성 물질 복합체로 충전시키거나 피복시킬 경우에, 상기 티탄 중공체 및 탄소 케이지를 사용하여, 척추체를 생산하거나, 재생시키거나 또는 안정화시킬 수 있다. 이는 척추체의 교합에 의한 척추의 척추골 결손부 또는 손상된 척추골의 복구 및 척추골의 완전한 재생의 유일한 가능성을 제공한다.
척추체의 교합은 척추의 척추체에서의 추간판의 퇴행성 진행, 종양 또는 전이, 또는 심지어 골다공증이 척추의 손상된 하중 지지능을 가져, 척추 골절 또는 신경 병소의 위협이 존재하는 결과가 있을 경우에 종종 필요하다. 이들 경우에, 티탄체 또는 탄소 케이지와 같은 기계적으로 안정한 이식재를 사용하여 척추의 연속성을 확보하는 것이 필요하다. 이에 필요한 골 가교는 지금까지 단지 자가 해면질, 예를 들어, 2차 처치에서 수득된 장골 능선으로부터의 해면질을 사용하여 시도될 수 있었다. 이는 일련의 문제점, 예를 들어, 2차 처치 및 관련된 수술 위험과 감염의 추가 위험, 재생가능한 해면질의 한정된 양 및 공여체 부위에서의 합병증, 예를 들어, 감염 또는 만성 동통 상태를 수반한다. 이러한 자가이식의 이용가능성은 또한 한정되어 있다.
티탄 중공체 또는 탄소 케이지를 활성 물질 복합체로 충전시키거나 피복시킴으로써, 자가 해면질을 필요로 하지 않고 단시간내에 골 가교를 달성할 수 있다. 티탄 중공체의 격자 구조는 또한 치수적으로 안정한 성분의 내부에서의 신속한 혈관신생을 가능하게 하여, 활성 물질 복합체가 이의 활성을 발휘할 수 있고, 골 형성이 새로이 생성된 골의 형성을 손상시키는 기계적 힘의 부재하에 필요한 전체 용적에 걸쳐 발생한다. 척추체 부위에서 사용하는 것 이외에, 이러한 티탄 중공체 또는 탄소 케이지, 및 또한 하기한 세라믹 중공체는 또한 임의의 다른 목적하는 이식 부위, 예를 들어, 턱내, 관상골 상에서 및 대체로 골 매스의 증대를 위해 사용할 수 있다. 지금까지 통용되는 활성 물질 복합체를 사용하여서는, 척추골의 교합이 가능하지 않았는데, 이는 활성 물질 복합체가 척추내의 기계적 응력을 지탱할 수 없기 때문이다. 현재 활성 물질 복합체로 충전되거나 피복된 중공체 또는 케이지는 면역학적 역반응을 유발하지 않거나 활성 물질 복합체의 효능을 손상시키지 않으면서 기계적 안정성을 제공한다.
금속 또는 비금속 중공체 이외에, 세라믹 재료로 제조된 중공체를 사용하는 것이 또한 가능하다. 언급할 수 있는 세라믹 지지재는 특히 유리 세라믹, 예를 들어, 인산칼슘 세라믹, 산화알루미늄 세라믹 및 수산화인회석 세라믹이다.
인산칼슘 세라믹은 CaO/P2O5시스템을 기재로 한다. 이러한 시스템을 기재로 하여, 5종의 상이한 2원 화합물이 존재한다. 이들 중에서, 인산삼칼슘(TCP) 및 인산사칼슘이 본 발명의 목적에 적합한 것으로 입증되어 있다.
TCP는 출발 재료인 산화칼슘(CaO) 및 오산화이인(P2O5)을 가압하고, 후속적으로 소결시켜 제조한다. 또는, 열 가압 단계로 이를 제조할 수도 있다.
인산사칼슘은 TCP와 유사하게 먼저 출발 재료를 5 내지 10㎛ 간격의 결정-격자로 압축시킨 다음, 조성물을 1100 내지 1500℃에서 소성시키는 2단계로 제조한다.
수산화인회석은 삼인산오수산화칼슘 분말을 1250℃에서 세라믹 소성시켜 수득한다. 또한, 수산화인회석 세라믹은 또한 천연 재료, 예를 들어, 홍조류의 탄산염 골격을 사용하여 제조할 수 있다. 세척 및 건조 과정 후에, 유기 성분들을 먼저 약 700℃의 온도에서 열분해에 의해 제거한다. 이후, 승압 및 승온에서 인산염 용액을 첨가하여 수산화인회석으로 전환시킨다.
수산화인회석 세라믹을 제조하는 추가의 방법에 있어서, 산호의 천연 골격으로부터 출발하여, 수산화인회석 또는 수산화인회석과 다른 무기 구조물과의 혼합물로 열수 전환시킴으로써 산호의 탄산칼슘을 전환시킨다. 이와 같이 수득된 재료에 있어서, 산호질 구조, 즉, 특히 산호의 상호연결 세공 시스템이 보존된다.
다결정질 구조를 갖는 산화알루미늄 세라믹은 산화알루미늄 99.7% 및 또한 소량의 산화마그네슘 및/또는 산화지르코늄을 함유한다. 고압에서의 예비압축 이후에, 이를 약 1500 내지 1800℃의 온도에서 소결하여, 고체를 수득한다. 본 발명의 목적을 위해, 미세공 산화알루미늄 세라믹을 사용한다. 단결정질 형태(사파이어)를 또한 사용할 수 있다.
활성 물질 복합체 그 자체를 중합체 및 콜라겐으로부터 선택된 지지재에 추가로 도포할 수 있다. 각각의 중공체를 충전시키는데 필요한 활성 물질의 양을 상기한 방식으로 감소시켜, 실질적으로 동일한 골-형성 효능을 유지시키는 동시에 비용을 최소화시킬 수 있다.
사용할 수 있는 중합체 지지재는 천연 단량체의 특정 중합체, 예를 들어, 폴리아미노산(폴리라이신, 폴리글루탐산 등), 및 락트산의 중합체이다. 예를 들어, 폴라락트산과 하이드록시아세트산과의 공중합체를 사용할 수도 있다.
폴리락테이트는 화학식을 갖는 락트산의 폴리에스테르이다.
단량체의 직접 중합으로 비교적 저분자량을 갖는 중합체가 생성된다. 상한치는 약 20000Da이다. 보다 높은 분자량은 사이클릭 이량체를 고온 및 저압에서 및 촉매의 존재하에 결합시킴으로써 생성시킬 수 있다. 락트산 중합체는 생분해가능하고, 생체적합성이고, 수 불용성이며, 고도의 강도를 특징으로 한다.
상이한 콜라겐을 또한 지지재로서 사용할 수 있다. I형, IV형, V형 및 VII형의 콜라겐을 특히 본원에서 언급할 수 있다. 콜라겐은, 예를 들어, 망상 또는 겔 형태로 사용할 수 있고, 이들은 특히 본질적으로 우수한 면역학적 적합성을 가지며, 가공처리가 용이하다.
본 발명은 이하에 실시예를 기초로 하고 첨부된 도면을 참고로 하여 보다 상세하게 설명된다.
도면에 있어서, 도 1은, 비처리된 샘플과 비교하여, 활성 물질 복합체를 사용한 래빗에서의 새로운 골 형성의 도식적 표현을 도시한다.
도 2는, 순수한 인산삼칼슘과 비교하여, 활성 물질 복합체를 지지재로서의 인산삼칼슘와 함께 사용한 양에서의 새로운 골 형성의 도식적 표현을 도시한다.
도 3은, 순수한 콜라겐과 비교하여, 활성 물질 복합체를 지지재로서의 상이한 콜라겐과 함께 사용한 래트에서의 새로운 골 형성의 도식적 표현을 도시한다.
도 4는, 활성 물질 복합체와 자가 해면질간의 비교를 위해 2개의 챔버를 포함한, 격자 구조를 갖지 않는, 탄소 섬유로 제조된 중공체의 도식적 표현을 도시한다.
도 5a 내지 5c는 활성 물질 복합체로 충전되어 척추체를 교합하는데 사용된, 격자 구조를 갖는, 티탄으로 제조된 중공체의 도식적 표현을 도시한다.
도 6은, 2개의 챔버를 포함한 탄소 케이지를 갖는 케이지 삽입 장치를 도시한다.
도 7a 및 7b는 시술 전에 절편 L5/S1에서 상당히 감소된 요추 간격 배치의 X선을 도시한다.
도 8a 및 8b는 안정화를 위해 장치된 내부 고정기를 포함한, 요추골의 척추골 L4 및 L5 사이의 이식재의 X선을 도시한다.
도 9는 활성 물질 복합체 및 자가 해면질을 포함한 탄소 케이지 이식재의 장치 후에 3주, 6주 및 9주째에 전산화 단층촬영술에 의해 수득된 일련의 영상을 도시한다.
I. 활성 물질 복합체의 제조
활성 물질 복합체의 제조에서의 주요 단계를 아래에 기술한다:
송아지, 양, 래빗 또는 래트로부터의 관상골을 깨끗하게 하고, 특히 골수를 제거한 다음, 골을 동결시킨다. 동결된 골을 2mm 미만의 입자 크기로 분쇄시킨다. 분쇄된 골편을 아세톤으로 탈지시키고, 0.6N 염산으로 탈회시킨다. 생성물을 동결 건조시킨 다음, 탈염된 골 매트릭스를 수득하고, 이를 4M 구아니듐-HCl 용액 속에서 추출한다. 추출액을 증류수에 대해 투석시키고, 이를 원심분리하여, 침전물을 동결 건조시킴으로써 활성 물질 복합체를 수득한다.
이러한 기본 제조 방법은 플로우 챠트로서 아래에 도시한다.
활성 물질 복합체의 제조 방법을 도시하는 플로우 차트
II: 지지재를 사용하지 않는 경우의 활성 물질 복합체의 효능
활성 물질 복합체가 그 자체로 유효하다는 것을 제시하기 위해, 활성 물질 복합체를 추가의 지지체 또는 지지재의 부재하에 이식하는 시험을 먼저 착수한다.
1. 시험에 사용되는 동물
평균 체중이 3089g인 암컷 친칠라 래빗을 사용한다. 이들에게는 래빗용 유지 식이와 임의로 염산으로 pH 4.5로 산성화시킨 2중 오존화된 수도물을 제공한다.
케타민과 크실라진과의 혼합물을 피하 주사하여 동물을 마취시킨다.
2. 래빗에서의 골 결손부의 제조
내부적으로 냉각된 드릴을 사용하여, 래빗의 무릎 관절(대퇴골의 말단부)에서 직경 4mm 및 깊이 약 9mm의 이식재 베드를 제조한다. 이와 같이 형성된 천공을 각각의 경우에 I하에 기술된 바와 같이 제조된 활성 물질 복합체 30mg 및 90mg으로 충전시킨다. 각각의 경우에 추가의 천공을 처리하지 않은 상태로 두어, 새로운 골 형성에 대한 대조군으로서 이용한다.
도 1은 비처리된 공동 및 활성 물질 복합체의 이식 후의 천공에서의 새로운 골 형성 및 시술한지 28일 후의 주위의 선재하는 해면질의 밀도를 도시한다(n=2/활성 물질 양).
당해 시험의 분석으로, 활성 물질 복합체 30mg을 이식한 후, 천공 주위의 해면질의 밀도가 비처리된 공동보다 45% 높고, 활성 물질 복합체 90mg을 이식한 후,비처리된 공동보다 69% 높은 것으로 밝혀졌다. 선재하는 해면질의 양은 결손부내에서의 재생에 전혀 영향을 미치지 않는데, 이는 활성 물질 복합체의 삽입 후에 새로운 골 형성이 천공의 외연으로부터 출발하지 않고, 대신에 결손부를 가로질러 균일하게 분포되기 때문이다.
III. 인산삼칼슘(TCP)을 사용한 양의 하악골에서의 골 형성
1. 시험에 사용되는 동물
완전히 성장한 사육 양(구입원: Viehzentrale Sudwest AG, Stuttgart)을 하기한 시험에서 사용한다. 이들에게 건초와 물을 공급하고, 시술하기 3일 전에, 알트로민 펠릿의 슬러리를 공급한다.
1ml 크실라진/1ml 케타네스트(근육내)로 동물을 예비투약한다. 다음, 상기 양을 넴부탈로 마취시킨다.
2. 이식재의 제조
TCP를 물 10ml에 용해된 활성 물질 복합체 100mg의 용액에 현탁시키고, 연속적인 교반하에 액체 질소로 급속 동결시킨다. 동결 건조시키고 후속적으로 기체 살균(에틸렌 옥사이드)한지 24시간 후에, 활성 물질 복합체로 도핑된 TCP를 양에서의 하기한 하악골 결손부에 삽입한다. 또한, 비교 목적을 위해 사용되는 추가의 하악골 결손부를 오토클레이브내에서 멸균된 비도핑된 TCP로 충전시킨다.
3. 양에서 하악골 결손부의 제조
양의 하악골을 적합하게 준비하고, 냉각제로 생리 식염수를 사용하면서, 5mm 직경의 천공기를 이용하여, 각각의 경우에 골의 규격화된 원주를 절단하여 제거한다. 이와 같이 형성된 천공 중의 하나를 TCP로 충전시킨 다음, 이를 시험 과정 1에 따라서 활성 물질 복합체로 도핑시키고, 제2 천공을 비도핑된 TCP로 충전시킨다.
명백함을 위해, 하악골 결손부에서의 골 성장의 결과를 도 2에 그래프 형식으로 제시한다. 시험 기간은 각각 26일 내지 41일이다.
본 발명에 이르러, 활성 물질 복합체로 도핑된 TCP가 811번 및 86번 양 둘 다에서의 하악골 결손부의 골 재생을 초기 단계에서 약 100% 정도로 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 41일 후에, 골 재생의 촉진율은 여전히 10%이다. 따라서, 골 치유는 특히 활성 물질 복합체로 도핑된 이식재의 골 생산 효과 부재하의 경우보다 훨씬 더 신속하다.
IV. 지지재로서 콜라겐을 사용한 시험
활성 물질 복합체의 제조에 있어서, 필요로 하는 순도에서의 정량적 수율은 매우 낮다. 따라서, 본 발명자는, 골 형성 효능을 감소시키지 않으면서 특정 목적에 요구되는 활성 물질 복합체의 양을 감소시킬 수 있도록 활성 물질 복합체와 결합시킬 수 있는 지지재가 존재하는지의 여부를 조사하였다.
1. 활성 물질 복합체
하기한 시험의 목적을 위해 사용되는 활성 물질 복합체는 송아지로부터의 관상골을 사용하여 I하에 기술한 방식으로 정확하게 제조한다.
2. 시험에서 사용되는 동물
체중이 350 내지 400g인 수컷 위스타 래트를 사용하고, 23℃ 및 약 50% 상대 습도에서 공기-조절된 동물 사육장에서 사육한다. 이들에게 래트와 마우스용 유지 식이를 제공한다.
동일한 지지재로 제조된 2종의 이식재를 각각의 시험 동물의 복부 근육조직내에 삽입하는데, 이들 중의 한 이식재는 활성 물질 복합체로 피복하는 반면, 다른 나머지는 피복시키지 않은 상태로 두어 비교용 이식재로서 사용한다. 동물을 21일 후에 희생시키고, 복부 근육조직내에서 이식재의 영향을 받은 부위를 체외이식하여 조직학적으로 평가한다.
3. 사용되는 지지재
이들 시험에 있어서, 모두 상업적으로 구입가능한 콜라겐 재료를 사용한다. 콜라겐 A는 순수하고, 무균 상태이고, 천연의 재흡수가능한 소 피부 콜라겐이고, 안정화제 또는 살균제와 같은 어떠한 이질 첨가제를 함유하지 않는다. 콜라겐 B는 정제되고, 동결 건조되고, 소량 가교된 무균 상태의 비발열성인 약한 항원성을 갖는 소 피부 콜라겐이다. 콜라겐의 나선 구조는 보존된다. 콜라겐 C는 순수하고,천연의 재흡수가능한 소 콜라겐 원섬유를 포함한다.
사용되는 모든 콜라겐은 망상 형태이다. 각각 50mg의 콜라겐 망상 절편을 절단하고, 활성 물질 복합체 용액(3mg/ml) 1ml를 각각의 경우에 가한다. 대조 이식재에 있어서는, 대신에 증류수 1ml를 가한다. 이와 같이 처리된 콜라겐 망상 절편을 -20℃로 동결시키고, 동결건조시켜, 직경이 약 10mm이고 두께가 약 5mm인 이식재를 수득한다. 도 3은 활성 물질 복합체(사이클로스포린 A)로 피복하고 피복하지 않은 상태로 21일 후에 면역억제된 동물 및 비면역억제된 동물에서의 이식재 A, B 및 C에 대한 골 형성 결과를 도시한다. 상기 도면에서, 평가 도면(BZ)은 각각의 그룹에서 6개의 이식재에 대한 3명의 독립적인 사람으로부터의 평가 도면의 산술 평균에 해당한다.
활성 물질 복합체로 피복시킨 콜라겐 A는 이러한 시간 후에 면역억제된 동물에서의 골 형성 효과를 나타내는 반면, 이는 콜라겐 B에 대해서는 입증될 수 없다. 그러나, 대조적으로, 콜라겐 C는 매우 명백한 골 형성 효과를 나타낸다.
상기로부터, 이는 사용되는 특정 콜라겐의 제제에 따라 결정되며, 이는 지지재로서의 이의 적합성을 지시하는 것이다. 면역원성인 콜라겐은 지지재로서 사용하기에 적합하지 않다.
IV. 생체적합성에 대한 금속 및 세라믹 재료의 시험
상이한 표면 조도(100, 20 및 0.5㎛)를 갖는 티탄 디스크, TiAl6V4합금(0.5㎛) 및 Al2O3디스크(제조원: Friedrichsfeld) 및 수산화인회석 디스크(제조원: Feldmuhle AG)를 사용한다.
위에서 착수된 일반적인 과정을 이용하여 소의 관상골로부터 제조한 활성 물질 복합체를 함유하는 피복물을 침지-피복 방법으로 도포한다. 침지-피복법은 피복시킬 대상물, 즉 본 발명의 경우에 디스크를 바람직한 예정된 농도의 피복제, 즉 본 발명의 경우에 활성 물질 복합체를 함유하는 용액에 침지시키는 피복 방법으로서 이해된다. 이후, 이를 동결 건조시킨다. 얇은 커버층 또는 피복물이 수득된다. 이들의 생체적합성에 대해 특정화된 재료의 시험은 특히 표면 조도(n=20, 각각의 4개의 디스크)와 대해 수행한다. 표 1은 수득된 결과를 제시한다.
연구 중인 재료의 이러한 생체적합성 시험으로, 생존 세포의 수가 가장 많고 생존 세포 대 사멸 세포의 비율이 가장 우수한 티탄이 지지재로서 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 수산화인회석이 유사하게 우수한 결과를 제공하는 반면, TiAl6V4는 상당히 보다 불량하다.
일반적으로, 표면 조도와 관련하여, 가장 평활한 표면, 즉 세공 직경이 0.2 내지 0.5㎛인 표면이 TiAl6V4를 제외하고는 가장 우수한 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 조도 또는 세공 직경이 증가할수록, 생존 세포의 수 및 또한 생존 세포 대 사멸 세포의 비율은 감소한다. 디스크 표면과 직접 접촉하는 생존 (골) 조직의 가장 높은 비율은 약 0.5㎛의 세공 직경을 갖는 경우에 수득된다.
| 지지재 | cm2당 생존 세포의 수 | cm2당 사멸 세포의 수 |
| 수산화인회석 0.2-0.5㎛ | 1792±700 | 200±37 |
| 20㎛ | 7469±2614 | 2238±715 |
| 50㎛ | 4477±408 | 1692±427 |
| 오스프로빗(제조원: Feldmuhle) | 7930±2007 | 1638±377 |
| 티탄 0.5㎛ | 11377±2538 | 1054±308 |
| 20㎛ | 9600±3038 | 1754±439 |
| 100㎛ | 2308±669 | 2085±623 |
| TiAl6V40.5㎛ | 7200±1062 | 2800±954 |
| Al2O3, 특등급 순수, 연마됨 | 11446±1500 | 2292±600 |
V. 티탄체 및 탄소 케이지
IV하에 기술된 시험이 티탄의 본질적인 생체 적합성을 입증하였기 때문에, 이는 척추체의 교합(척추교정술)을 위한 치수적으로 안정한 티탄 케이지에서의 활성 물질 복합체의 특정 용도를 입증한다. 또한, 탄소 케이지는 또한 이러한 목적에 적합한 것으로 밝혀졌다.
척추교정술과 관련하여, 수술 처치를 사람 환자의 척추 상에서 수행할 수 있으며, 이로 인해 자가 해면질 및 활성 물질 복합체의 용도간에 비교가 가능하다.
2개의 챔버를 갖는 탄소 케이지를 상기 목적을 위해 사용한다. 이러한 탄소 케이지는 도 4에 도식적으로 도시되어 있다. 탄소 케이지 대신에, 도 5a, 5b 및 5c에서 도식적으로 도시된 티탄 중공체를 동등하게 사용할 수 있다. 도 5a 내지 5c는 활성 물질 복합체로 충전된 티탄 중공체의 상이한 면을 도시한다.
이와 관련된 시험의 경우, 격자 구조를 갖지 않는 탄소 케이지를 사용하는데, 이는 한편에는 활성 물질 복합체가 제공되고, 다른 한편에는 비교용으로서 자가 해면질이 제공되는 2개의 챔버(I, II)를 갖는 탄소 케이지로 이용가능하기 때문이다.
사용되는 활성 물질 복합체를 I하에 기술된 바와 같이 송아지 골로부터 수득하고, 이를 탄소 케이지의 챔버(I)로 삽입하는 한편, 나머지 챔버(II)에는 치료할 환자로부터의 자가 해면질로 충전시킨다. 이와 같이 제조된 탄소 케이지를 케이지 삽입 장치를 이용하여 척추 분절 L5/S1의 부위(추간판의 부위에서 요추골)에 장치한다. 탄소 케이지가 미리 장착된 삽입 장치가 도 6에 도시되어 있다. 도면에서 우측 챔버(I)는 활성 물질 복합체를 함유하고, 좌측 챔버(II)는 자가 해면질을 함유한다.
도 7a 및 7b는 이식재의 삽입 전에 L5와 S1 사이에 상당히 감소된 간격을 도시한다. 도 8a 및 도 8b는 척추골 L4와 L5 사이에 삽입된 이식재에 의해 제공되는 지지체 및 안정화 목적을 위해 삽입된 내부 고정기를 도시한다.
도 9는, 좌측으로부터 우측으로 볼 경우에, 케이지 이식재의 장치 후에 3주, 6주 및 9주째에 전산화 단층촬영술에 의해 수득된 일련의 영상을 도시한다. 케이지의 좌측 챔버는 자가 해면질을 함유하고, 우측 챔버는 활성 물질 복합체를 함유한다. 해면질을 함유하는 좌측 챔버에서 X선 밀도는 연속적으로 감소하는데, 이는 골 손실의 징후이며, 한편 활성 물질 복합체를 함유하는 우측 챔버에서 X선 밀도는 전체 기간에 걸쳐 증가하는데, 이는 골 성장의 징후임을 명백하게 확인할 수 있다. 9주 후에, 본 발명에 따르는 이식재는 골 손실을 통해 "금본위"로서 선행 기술에 따라 평가된 자가이식편으로서의 골 형성을 통해 적어도 동일한 결과를 나타낸다. 본 발명에 따르는 이식재를 사용할 경우에, 위험-관련된 2차 처치가 전혀 필요하지않으며, 1차 골 손실에 대한 시간이 전혀 필요하지 않다.
표 3은, 도 9에서 그래프로 나타낸, 시험에 대해 측정된 광학 밀도를 제시한다.
| 3주째 | 6주째 | 9주째 | |
| 자가 해면질 | 100 | 42 | 26 |
| 활성 물질 복합체 | 4 | 12 | 28 |
Claims (6)
- 금속, 비금속 또는 세라믹 중공체는 활성 물질 복합체로 피복되어 있거나 당해 활성 물질 복합체를 포함하며, 당해 활성 물질 복합체는 서로 상이하고 골 생성에 특이적으로 적합한 성분들, 즉 생성시킬 골 세포에 특이적으로 적합한 세포외 물질을 기재로 하는 1종 이상의 구조 성분, 1종 이상의 보충 성분, 1종 이상의 유착 성분, 및 1종 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 포함하는, 척추체 또는 관상골을 적어도 부분적으로 생성시키거나, 재생시키거나 또는 안정화시키기 위한 이식재.
- 제1항에 있어서, 금속 중공체가 티탄 또는 티탄 합금으로 이루어짐을 특징으로 하는 이식재.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 중공체가 격자 구조를 갖는 원통형으로 제조됨을 특징으로 하는 이식재.
- 제1항에 있어서, 비금속성 중공체가 탄소 섬유로 이루어짐을 특징으로 하는 이식재.
- 제1항에 있어서, 세라믹 중공체가 인산칼슘, 산화알루미늄 또는 수산화인회석 세라믹으로 이루어짐을 특징으로 하는 이식재.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중공체가 중합체 및 콜라겐으로부터 선택된 지지재에 도포되어 있는 활성 물질 복합체로 충전되어 있음을 특징으로 하는 이식재.
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