KR20020008837A - 장기간 안정성을 가진 체내 인공 삽입물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물학적 부분, 특히 생물체의 기관을 제조하기 위한 활성 물질 복합체의 용도에 관한 것이다. 활성 물질 복합체는 체내 인공 삽입물 임플란트 제조를 위한, 서로 상이하며 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분에 특이적으로 적합한 성분들, 즉 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분의 세포들에 특이적으로 적합한 세포외 물질에 기초한 하나 이상의 구조 성분, 하나 이상의 보충 성분, 하나 이상의 부착 성분, 및 하나 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 갖는다. 본 발명에 따라서, 체내 인공 삽입물의 외부(I)는 적어도 부분적으로 활성 물질 복합체로 피복된다. 또한, 체내 인공 삽입물은 활성 물질 복합체로 충전된 공동(II)을 갖는다.
Description
본 발명은 서로 상이하며 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분에 특이적으로 적합한 성분들, 즉 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분의 세포들에 특이적으로 적합한 세포외 물질에 기초한 하나 이상의 구조 성분, 하나 이상의 보충 성분, 하나 이상의 부착 성분, 및 하나 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 갖는, 생물학적 부분, 특히 생물체의 기관을 제조하기 위한 활성 물질 복합체의 용도에 관한 것이다.
생물학적 부분, 특히 생물체의 기관을 제조하기 위한 상기 성분들을 갖는 활성 물질 복합체는 이미 선행 기술에서 공지되어져 있다. 이러한 공지된 활성 물질 복합체에서, 구조 성분은 예를 들면, 상이한 콜라겐, 엘라스틴 또는 프로테오글리칸으로 구성될 수 있다. 이러한 활성 물질 복합체를 위한 보충 성분으로서, 화학주성물질(chemotactics), 특히 예를 들면, N-F-Met-Leu-Phe- 같은 펩타이드 및/또는 예를 들면, 류코트리엔 같은 아라키돈산의 대사산물을 언급할 수 있다. 부착 성분의 역할은 피브로넥틴 또는 라미닌 유형의 단백질에 의해서 뿐만 아니라 L-CAM, N-CAM 같은 세포 부착 분자, 및 사이토택틴, 테나신, 콜라겐 IV, V, VII형, 합성 펩타이드 및 트랜스막 화합물 단백질(예, 인테그린) 같은 기질 부착 분자에의해서 수행될 수 있다. 본원에서 논의되는 활성 물질 복합체의 목적을 위해서, 부착 성분의 먼저 언급되는 예들, 즉 피브로넥틴 및 라미닌은 기질 부착 분자로서 분류된다. 추가의 성분으로서, 상기 활성 물질 복합체는 하나 이상의 성장 및/또는 성숙 성분, 바람직하게는 하나 이상의 사이토킨 형태의 성장 및/또는 성숙 성분을 포함한다. 상기 사이토킨의 예로는, 혈액 생산에서 콜로니-자극 인자, 결합 조직의 생산에서 섬유아세포 성장 인자, 피부의 생산에서 표피 성장 인자, 연골 생산에서 연골-유도 인자, 비장 또는 림프절 생산에서 임파구-활성화 인자 및 비장 펩타이드, 흉선 생산에서 T-세포 성장 인자 및 흉선 펩타이드, 골 생산에서 골 성장 인자 및 전환 성장 인자, 및 혈관 생산에서 혈관 형성 인자가 있다. 하기 사이토킨이 또한 사용된다: 인터류킨, 인슐린-유사 성장 인자, 종양 괴사 인자, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 전환 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자, 인터페론, 및 내피-유래 성장 인자.
이러한 활성 물질 복합체와 관련된 보다 상세한 설명은 문헌[유럽 특허 제0,500,556호]에서 확인되며, 상기 문헌의 내용은 특별히 본 발명에 포함된다.
본 발명의 목적은 보다 광범위한 용도에 사용할 수 있는 활성 물질 복합체를 제조하는 것이다.
상기 목적은 상기 활성 물질 복합체를 사용하여 체내 인공 삽입물 임플란트 (endoprosthesis implant)를 제조함으로써 달성된다. 통상적으로 사용되는 활성 물질 복합체를 갖지 않는 체내 인공 삽입물과 비교하여, 본 발명의 활성 물질 복합체는 체내 인공 삽입물의 장기간 안정성을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 이러한 용도에서, 골 형태의 생물학적 부분을 제조하는데 적합하고 서로 상이한 하기 성분을 가지며 골을 제조하는데 특이적으로 적합화된, 즉 제조하고자 하는 골의 세포에 특이적으로 적합한 세포외 물질에 기초한 하나 이상의 구조 성분, 하나 이상의 보충 성분, 하나 이상의 부착 성분, 및 하나 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 갖는 활성 물질 복합체가 사용된다.
본 발명에 따른 이러한 용도에 대한 발견은 활성 물질 복합체를 상이한 지지체 물질, 특히 금속 지지체 물질과 혼합하는데 관한 광범위한 연구의 결과이다. 지지체 물질을 활성 물질 복합체와 혼합하는 것은 매우 어렵다. 활성 물질 복합체와 활성에 대한 이의 복잡한 양식에 대한 이전 경험에 비추어 볼 때, 적어도 치료하고자 하는 특정 생물학적 부분의 형성 감소 또는 재생 감소, 예를 들면, 골 재생의 감소를 예상해야만 한다. 조직독성 반응의 위험이 또한 예상된다.
따라서, 상기와 같은 목적에 대한 해결책이 이미 설명된 바와 같이, 명백하지 않기 때문에, 활성 물질 복합체와 지지체, 본원의 경우 체내 인공 삽입물을 혼합하는 것은 매우 어려우며, 이는 골 결함부에서 활성 물질 복합체의 기능이 방해되거나 적어도 가능한 면역 반응에 의해 복잡해질 수 있기 때문이다.
안정화되는 체내 인공 삽입물은 활성 물질 복합체로 적어도 부분적으로 피복되는 외부 표면을 갖고/갖거나 활성 물질 복합체가 충전되는 하나 이상의 공동을 갖는다.
활성 물질 복합체를 사용한 이러한 피복 및/또는 충전은 유기체내에서 체내 인공 삽입물의 보다 신속하고 영구적인 도입을 가능하게 하고자 하는 것이다. 이식 부위에서 체내 인공 삽입물의 신속하며 동시에 개선된 도입은 체내 인공 삽입물의 보다 장기간의 안정성 및 보다 더 크고 보다 빠른 적재가능성을 달성시킨다.
추가 양태에 따라서, 체내 인공 삽입물은 부가적으로 추가 지지체 물질에 적합화된 활성 물질 복합체로 충전시킨 하나 이상의 공동을 갖는다. 콜라겐 또는 적합한 중합체를 상기 추가 지지체 물질로서 사용할 수 있다. I, IV, V 및 VII형의 콜라겐이 특히 본원에서 언급된다. 상기 콜라겐은 예를 들면, 망상 조직이나 겔 형태로 사용될 수 있으며, 이들은 특히 본질적으로 우수한 면역학적 적합성을 가지며 가공하기 용이하다.
사용될 수 있는 중합체 지지체 물질은 특히 폴리아미노산(폴리라이신, 폴리글루탐산 등) 같은 천연 단량체의 중합체, 및 락트산의 중합체가 있다. 예를 들면, 폴리락트산 및 하이드록시아세트산의 공중합체를 또한 사용할 수 있다.
폴리락테이트는 화학식을 갖는 락트산의 폴리에스테르이다.
단량체의 직접 중합화는 상대적으로 저분자량의 중합체를 초래한다. 상한은 약 20,000 Da이다. 보다 고분자량은 고온, 저압 및 촉매의 존재하에서 사이클릭 이량체의 연결에 의해서 달성될 수 있다. 락트산 중합체는 생분해성, 생체적합성, 수불용성, 및 높은 수준의 내구력으로 특성화된다.
콜라겐 또는 언급된 중합체 같은 추가 지지체 물질의 부가적인 사용은 활성 물질 복합체의 기본적인 효능에 역효과를 미치지 않으면서, 체내 인공 삽입물의 공동을 완전히 충전시키는데 필요한 활성 물질 복합체의 양을 감소시킨다. 이러한 방법으로, 활성 물질 복합체의 사용이 경제적으로 보다 유리해진다.
본 발명에서 활성 물질 복합체의 용도에 따른 이의 양태 중 하나는 활성 물질 복합체로 피복되거나 활성 물질 복합체를 포함하는 체내 인공 삽입물이다.
본 발명은 실시예에 기초하고 첨부된 도면을 참조하여 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
도 1은 처리하지 않은 샘플과 비교하여, 활성 물질 복합체를 사용한 래빗에서의 새로운 골 형성에 대한 도식이다.
도 2는 순수한 인산삼칼슘과 비교하여, 지지체 물질로서 인산삼칼슘과 함께 활성 물질 복합체를 사용한 경우 양에서의 새로운 골 형성에 대한 도식이다.
도 3은 순수한 콜라겐과 비교하여, 지지체 물질로서 상이한 콜라겐들과 함께 활성 물질 복합체를 사용한 경우 랫트에서의 새로운 골 형성에 대한 도식이다.
도 4a는 활성 물질 복합체로 피복시키기 위하여 사용된 체내 인공 삽입물의 측면도이다.
도 4b는 도 4a와 비교하여 90°회전시킨 체내 인공 삽입물의 추가 측면도이다.
I. 활성 물질 복합체의 제조
활성 물질 복합체를 제조하는 주요 단계가 하기에서 기술된다:
송아지, 양, 래빗 또는 랫트로부터의 관상 골을 깨끗이 닦고, 특히 골수를 제거한 후, 상기 골을 동결시킨다. 동결된 골을 2㎜ 미만의 입자 크기로 분쇄시킨다. 분쇄시킨 골 조각을 아세톤으로 탈지시키고 0.6N 염산으로 탈회시킨다. 이후, 생성물을 동결 건조시키고 4몰 구아니듐-HCl 용액에서 추출하여 탈염된 골 기질을 수득한다. 추출 용액을 증류수로 투석시키고 원심 분리시켜 활성 물질 복합체를 수득하고 침전물을 동결 건조시킨다.
이러한 기본적인 제조 방법은 하기 흐름 도표로서 나타낸다.
도표 1
활성 물질 복합체의 제조를 나타내는 흐름 도표
| 도축물로부터의 신선한 관상 골간↓입자 크기로 분쇄(< 2㎜)↓아세톤 중에서 탈지시킴↓0.6N HCl 중에서 탈회시킴↓세척 및 동결 건조시킴↓탈염된 골 기질↓4M GuHCl 중에서 추출↙ ↘잔사 상등액↓증류수에 대해서 투석↓침전물: 활성 물질 복합체를 함유함 |
II. 지지체 물질을 사용하지 않은 활성 물질 복합체의 효능
활성 물질 복합체가 그 자체로 효과적임을 나타내기 위해서, 우선 활성 물질복합체를 부가적인 지지체 물질이 없이 이식하는 시험을 설정한다.
1. 시험에서 사용되는 동물
평균 체중 3089g의 암컷 친칠라 래빗을 사용한다. 이들에게 래빗 유지 식이 및 임의로 염산을 사용하여 pH 4.5로 산성화시킨 이중-오존화된 수돗물을 제공한다.
상기 동물을 케타민 및 자일라진 혼합물을 피하 주사하여 마취시킨다.
2. 래빗에서 골 결함부의 제조
내부적으로 냉각시킨 드릴을 사용하여 래빗의 무릎 관절(대퇴골의 말초 말단)에서 직경 4㎜ 및 깊이 약 9㎜의 임플란트 베드를 제조한다. 이후, 이러한 형성된 구멍을 각각의 경우에 단계 I 하에서 기술된 바와 같이 제조된 활성 물질 복합체 30 및 90㎎으로 충전시킨다. 각각의 경우에 추가의 구멍을 처리하지 않고 방치하며 이는 새로운 골 형성에 대한 대조군으로서 제공된다.
도 1은 처리하지 않은 구멍 및 활성 물질 복합체의 이식 후 구멍에서의 새로운 골 형성, 및 또한 상기 수술 28일 후 주변의 예비-존재하는 다공질성 물질의 밀도를 나타낸다(n = 2/활성 물질 정량).
시험을 분석한 결과, 활성 물질 복합체 30㎎을 이식한 후 구멍 주변의 다공질성 물질의 밀도는 처리하지 않은 구멍에서 보다 45% 더 높으며, 활성 물질 복합체 90㎎을 이식한 후에는 처리하지 않은 구멍에서 보다 69% 더 높다는 것이 확인되었다. 이미 존재하는 다공질성 물질의 양은 결함부의 재생에 전혀 영향을 미치지 않으며, 이는 활성 물질 복합체의 주입 후 새로운 골 형성이 구멍의 주변으로부터 개시되는 것이 아니라 대신, 결함부를 가로질러 균일하게 분포되기 때문이다.
III. 인산삼칼슘(TCP)을 사용한 양의 하악골에서의 골 형성
인산삼칼슘(TCP)은 CaO/P2O5계에 기초한 인산칼슘 세라믹이며 출발 물질 산화칼슘(CaO) 및 오산화이인(P2O5)을 가압 후 후속적으로 소결시킴으로써 제조한다. 대안으로, 이는 또한 가열 프레스 단계에서 제조될 수 있다.
1. 시험에 사용되는 동물
제조원(Viehzentrale Sudwest AG, Stuttgart, Germany)으로부터의 완전히 성장한 가축 양을 하기 기술되는 시험에서 사용한다. 이들에게 건초 및 물을 제공하고 수술 3일전에 알트로민 알갱이 먹이의 슬러리를 제공한다.
상기 동물을 자일라진 1㎖/케타네스트 1㎖를 근육내로 예비 투여한다. 이후, 상기 양을 넴부탈(Nembutal)로 마취시킨다.
2. 임플란트의 제조
TCP를 물 10㎖로 용해시킨 활성 물질 복합체 100㎎의 용액에 현탁시키고 지속적인 교반하에서 액체 질소로 급속 냉동시킨다. 동결 건조 및 후속적인 가스 멸균(에틸렌 옥사이드) 24시간 후, 활성 물질 복합체로 이렇게 도프 처리된 TCP를 양에서 하기 기술된 하악골 결함부내로 도입시킨다. 또한, 비교 목적으로 제공되는 추가 하악골 결함부에는 오토클레이브에서 멸균시킨 도프 처리되지 않은 TCP로 충전시킨다.
3. 양에서 하악골 결함부의 제조
양의 하악골을 적합하게 준비하고, 냉각제로서 생리식염수를 사용하면서, 직경 5㎜의 관상 톱을 사용하여 각각의 경우 표준화된 원통형의 골을 절단하여 제거한다. 이후, 이렇게 형성된 구멍 중 하나를 TCP로 충전시키고, 이를 시험 과정 1에 따른 활성 물질 복합체로 도핑하며, 두 번째 구멍은 도핑되지 않은 TCP로 충전시킨다.
명확함을 목적으로, 하악골 결함부에서의 골 성장 결과를 도 2에서 그래프 형태로 나타낸다. 시험 지속 기간은 각각 26일 및 41일이다.
활성 물질 복합체로 도핑시킨 TCP는 초기상에서 약 100% 정도로 양 811번 및 86번 둘 모두에서 하악골 결함부의 골 재생을 촉진시키는 것으로 확인되었다. 41일 후, 골 재생의 촉진율은 여전히 10%였다. 따라서, 골 치유는 활성 물질 복합체로 도핑시킨 임플란트의 골형성 효과가 없는 경우 보다 신속해지며, 특히 개시점에서 골 치유는 보다 신속해진다.
이러한 발견은 활성 물질 복합체로 체내 인공 삽입물을 피복시키는데 있어서 특히 중요하다. 활성 물질 복합체로 피복시킨 체내 인공 삽입물은 예를 들면, 대퇴골 경부 골절의 경우에 있어서, 인공 삽입물(prosthesis)의 도입을 보다 신속하게 하며 결과적으로 각각의 환자의 재생 및 회복을 보다 신속하게 한다. 따라서, 병원 체류 기간을 단축시킨다.
IV. 지지체 물질로서 콜라겐을 사용한 시험
상기 논의된 이미 공지된 활성 물질 복합체를 체내 인공 삽입물의 도입을 위해서 사용할 수 있다. 활성 물질 복합체의 제조에서, 요구되는 수준의 순도에서 정량적인 수율은 매우 낮다. 따라서, 본 발명자들은 활성 물질 복합체와 혼합되어 특정 목적에서 요구되는 활성 물질 복합체의 양을 감소시키면서 이의 골 형성 효능을 감소시키지는 않는 지지체 물질이 존재하는지를 조사하였다.
1. 활성 물질 복합체
하기 기술된 시험들을 위해서 사용된 활성 물질 복합체는 송아지로부터의 관상 골을 사용하여,I하에서 기술된 방식으로 정확하게 제조하였다.
2. 시험에서 사용되는 동물들
체중 350 내지 400g의 수컷 위스타 랫트를 사용하며 23℃ 및 약 50%의 상대 습도에서 공기-조절장치가 있는 동물 사육장에서 유지시킨다. 이들에게 랫트 및 마우스용 유지 식이를 제공한다.
동일한 지지체 물질의 두 개의 임플란트를 각각의 시험 동물의 복부 근육조직내로 도입시키고, 이중 하나의 임플란트를 활성 물질 복합체로 피복시키는 반면, 다른 임플란트는 피복시키지 않고 유지시키며 이는 비교 임플란트로서 제공된다. 상기 동물들을 21일 후에 희생시키고, 복부 근육 조직에서 임플란트의 영향을 받은 영역을 체외 배양하여 조직학적으로 평가한다.
3. 사용된 지지체 물질
이러한 시험에서, 모두 시판중인 콜라겐 물질을 사용한다. 콜라겐 A는 순수하고, 멸균되고, 천연의 흡수가능한 소 피부 콜라겐이며, 이는 안정화제 또는 멸균제 같은 모든 외래 부가제를 비함유한다. 콜라겐 B는 순수하고, 동결-건조된, 약간 가교 결합된 멸균되고 비발열성 소 피부 콜라겐으로 약한 항원 특성을 갖는다. 상기 콜라겐의 나선형 구조가 보존된다. 콜라겐 C는 순수하고, 천연의 흡수가능한 소 콜라겐 미세 섬유로 이루어진다.
사용된 모든 콜라겐은 망상 형태이다. 각각 50㎎의 콜라겐 망상 절편을 절단하고, 활성 물질 복합체 용액 1㎖(3㎎/㎖)를 각각의 경우에 부가한다. 대조군 임플란트에서는, 증류수 1㎖를 대신 부가한다. 이렇게 처리된 콜라겐 망상 절편을 -20℃에서 동결시키고, 동결 건조시켜 직경 약 10㎜ 및 두께 약 5㎜의 임플란트를 수득한다. 도 3은 21일 후 활성 물질 복합체(사이클로스포린 A)로 피복시키거나 피복시키지 않은, 면역억제된 동물 및 비-면역억제된 동물에서 콜라겐 임플란트 A, B 및 C에 대한 골 형성 결과를 나타낸다. 상기 도면에서, 평가 그림(BZ)은 각각의 그룹의 6개 임플란트에 대한 3명의 독립적인 사람으로부터의 평가 그림의 산술평균에 상응한다.
활성 물질 복합체로 피복시킨 콜라겐 A는 이러한 시점 이후 면역억제 동물에서의 골 형성 효과를 나타내는 반면, 이는 콜라겐 B에 대해서는 입증되지 않는다. 그러나, 반대로, 콜라겐 C는 매우 명백한 골 형성 효과를 나타낸다.
상기로부터, 이는 사용되는 특정 콜라겐의 제조에 따라 결정되며 이는 지지체 물질로서의 이의 안정성을 지시하는 것이다. 면역원성 콜라겐은 지지체 물질로서 사용하기 부적합하다.
IV. 생체적합성에 대한 지지체 물질의 시험
체내 인공 삽입물의 장기간의 안정성의 개선과 관련된 시험에서, 상이한 표면 거칠기(100, 20 및 0.5㎛)를 갖는 티타늄 디스크, TiAl6V4합금(0.5㎛) 및 Al2O3디스크(제조원: Friedrichsfeld) 및 하이드록실아파타이트 디스크(제조원: Feldmuhle AG)를 사용한다. 하이드록실아파타이트는 1250℃에서 펜타칼슘하이드록사이드 트리포스페이트 분말의 세라믹 소성에 의해서 수득한다. 또한, 하이드록실아파타이트 세라믹은 또한 홍조류의 탄산염 골격 같은 천연 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 세척 및 건조 공정 후, 유기 성분들을 우선 약 700℃의 온도에서 열분해시켜 제거한다. 이후, 이를 승압 및 증가된 온도에서 인산염 용액을 부가하여 하이드록실아파타이트로 전환시킨다.
하이드로실아파타이트 세라믹의 제조를 위한 추가의 방법에서, 산호의 천연골격으로부터 출발하여, 산호의 탄산칼슘을 열수 전환에 의해 하이드록실아파타이트 또는 하이드록실아파타이트와 다른 광물 구조물의 혼합물로 전환시킨다. 이렇게 수득된 물질에서, 산호성 구조, 즉 특히 산호의 연락성 세공 시스템은 보존된다.
상기 설정된 일반 공정을 사용하여 제조된 활성 물질 복합체를 사용한 피복물을 침지-피복 방법으로 도포시킨다. 침지-피복은 피복시키고자 하는 대상물, 본 발명의 경우 디스크를 바람직한 예비결정된 농도의 피복제, 본 발명의 경우 활성 물질 복합체를 갖는 용액에 침지시키는 피복 방법으로서 이해된다. 이후, 이를 동결 건조시킨다. 얇은 보호층 또는 피복물이 수득된다. 이들의 생체적합성에 대해서 특정화된 물질을 시험하는 것은 특히 표면 거칠기(n = 20, 각각의 네개의 디스크)와 관련하여 수행된다.
연구중인 물질의 이러한 생체적합성 시험 결과, 가장 많은 생 세포의 수 및 생 세포 대 사멸 세포의 가장 우수한 비율을 갖는 티타늄이 지지체 물질로서 매우 적합한 것으로 확인되었다. 하이드록실아파타이트가 유사하게 우수한 결과를 제공하는 반면, TiAl6V4는 상대적으로 더 열등한 결과를 제공한다.
일반적으로, 표면 거칠기와 관련하여, 가장 부드러운 표면, 즉 세공 직경 0.2 내지 0.5㎛를 갖는 표면은 TiAl6V4를 제외하고는 가장 우수한 결과를 수득한다는 것이 확인되었다. 거칠기 또는 세공 직경이 증가하면 할수록, 생 세포의 수 및 또한 생 세포 대 사멸 세포의 비율은 감소된다. 디스크 표면과 직접적인 접촉부에서 가장 높은 비율의 생 (골) 세포 비율은 약 0.5㎛의 세공 직경을 사용하는 경우 수득된다.
| 지지체 물질 | ㎠ 당 생 세포의 수 | ㎠ 당 사멸 세포의 수 |
| 하이드록실 아파타이트0.2 내지 0.5㎛ | 1792±700 | 200±37 |
| 20㎛ | 7469±2614 | 2238±715 |
| 50㎛ | 4477±408 | 1692±427 |
| 오스프로빗(제조원: Feldmuhle) | 7930±2007 | 1638±377 |
| 티타늄 0.5㎛ | 11377±2538 | 1054±308 |
| 20㎛ | 9600±3038 | 1754±439 |
| 100㎛ | 2308±669 | 2085±623 |
| TiAl6V40.5㎛ | 7200±1062 | 2800±954 |
| Al2O3,특등급 순수, 연마됨 | 11446±1500 | 2292±600 |
이러한 시험의 결과는 이제 활성 물질 복합체를 사용한 체내 인공 삽입물의 피복에 적용시킬 수 있다. 사용되는 체내 인공 삽입물에 대한 고찰은 도 4에 나타낸다.
체내 인공 삽입물을 사용하기에 앞서, 이의 외부 표면(I)을 침지 피복 방법으로 활성 물질 복합체로 피복시키고, 활성 물질 복합체를 부가적으로 대(stem) 표면 상에 개구부를 갖는 인공 삽입물 대(II)의 내부 구멍내로 도입시킨다. 이는 장래의 가능한 체내 인공 삽입물의 이완시, 활성 물질 복합체가 어떠한 커다란 노력 없이도 연속적으로 적용되어 골 형성을 야기시킬 수 있으며 따라서 체내 인공 삽입물을 안정화시킬 수 있다는 장점이 있다. 바람직하다면, 활성 물질 복합체를 사용한 피복은 또한 나사 연결부(III) 영역에서 제공될 수 있다.
활성 물질 복합체를 사용한 피복이 피복되지 않은 표면과 비교하여 보다 높은 충전 수용능을 초래한다는 사실은 하이드록실아파타이트(HA)의 예를 사용하여, 표 2에서 예시된다. 상이한 임플란트 물질 사이의 접촉면에서의 장력 값은 N/㎟ ±표준편차의 단위로 결정된다. 열간등압성형(HIP)에 의해 제조된 하이드록실아파타이트를 활성 물질 복합체를 사용하여 부가적으로 피복시킨 하이드록실아파타이트와 비교한다. 임플란트 물질을 래빗의 대퇴골의 말초 영역에 이식시키고 84일 후 시험한다. 확인된 장력 값은 하기 표 2에 나타낸다.
| 물질 | SR(㎛) | 경과 일수 | n | 장력 |
| HA HIP | 0.5 | 84 | 10 | 1.53±0.24 |
| HA HIP AS | 0.5 | 84 | 6 | 2.27±0.31 |
| N = 임플란트의 수AS = 활성 물질 복합체를 사용하여 피복시킴HIP = 열간등압성형SR = 표면 거칠기 |
최종적으로, 본 발명의 목적을 위해서 수행된 시험들은 모두 신중하게 디자인된 모델 시험임을 다시 한번 지적해야만 하며, 이는, 사람 신체에 대해서 이러한 시험들을 수행하는 것이 허용되지 않기 때문에 실질적인 환자, 즉 예를 들면, 대퇴골 영역에 체내 인공 삽입물이 이식된 실질적인 환자를 시험에 사용할 수 없기 때문이다.
또한, 본 발명은 모든 생각할 수 있는 체내 인공 삽입물에 적용시킬 수 있다. 대퇴골의 경부 영역에서의 체내 인공 삽입물의 예에 대한 기술이 특징적으로 예시된다.
Claims (5)
- 생물학적 부분, 특히 생물체의 기관을 제조하기 위한, 서로 상이하며 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분에 특이적으로 적합한 성분들, 즉 제조하고자 하는 각각의 생물학적 부분의 세포들에 특이적으로 적합한 세포외 물질에 기초한 하나 이상의 구조 성분, 하나 이상의 보충 성분, 하나 이상의 부착 성분, 및 하나 이상의 성장 및/또는 성숙 성분을 갖는 활성 물질 복합체의 체내 인공 삽입물 임플란트(endoprosthesis implant) 제조를 위한 용도.
- 제1항에 있어서, 체내 인공 삽입물이 적어도 부분적으로 활성 물질 복합체로 피복된 외부 표면(I) 및/또는 활성 물질 복합체로 충전된 하나 이상의 공동(II)을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제2항에 있어서, 체내 인공 삽입물이 활성 물질 복합체로 충전된 하나 이상의 공동(II)을 가지며, 활성 물질 복합체가 추가의 지지체 물질에 부가적으로 도포됨을 특징으로 하는 용도.
- 제3항에 있어서, 콜라겐 또는 중합체가 추가의 지지체 물질로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 활성 물질 복합체로 피복되고/되거나 이러한 활성 물질 복합체를 함유하는 체내 인공 삽입물.
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| US5207710A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-04 | Collagen Corporation | Method for improving implant fixation |
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| DE3936568C2 (de) * | 1989-11-03 | 1997-06-19 | Karlheinz Prof Dr Dr Schmidt | Wirkstoffkomplex für die Herstellung von biologischen Teilen in Form von Organen für Lebewesen; Verfahren zum Herstellen desselben und seine Verwendung |
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