JP2005095639A - 椎骨および管状骨を再生するためのセラミック中空体を有するインプラント - Google Patents
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Abstract
【課題】椎体または管状骨を少なくとも部分的に生成、再生または安定化するためのインプラントを提供する。
【解決手段】インプラントにおいて、セラミック中空体に活性物質複合体がコーティングされたかまたはセラミック中空体に前記活性物質複合体が充填されている。活性物質複合体は、互いに異なり、かつ、骨を生成させるのに特に適合させた以下の成分、すなわち生成させようとする骨の細胞に特に適合させた細胞外物質に基づく少なくとも1種の構造成分と、少なくとも1種の補充性成分と、少なくとも1種の接着成分と、少なくとも1種の増殖および/または成熟成分を有する。セラミック中空体は好ましくはリン酸カルシウムまたは酸化アルミニウムセラミックから成る。必要な活性成分の量を削減するために、前記活性成分をポリマーおよびコラーゲンから選ばれた支持材料に適用することができる。
【選択図】図5
【解決手段】インプラントにおいて、セラミック中空体に活性物質複合体がコーティングされたかまたはセラミック中空体に前記活性物質複合体が充填されている。活性物質複合体は、互いに異なり、かつ、骨を生成させるのに特に適合させた以下の成分、すなわち生成させようとする骨の細胞に特に適合させた細胞外物質に基づく少なくとも1種の構造成分と、少なくとも1種の補充性成分と、少なくとも1種の接着成分と、少なくとも1種の増殖および/または成熟成分を有する。セラミック中空体は好ましくはリン酸カルシウムまたは酸化アルミニウムセラミックから成る。必要な活性成分の量を削減するために、前記活性成分をポリマーおよびコラーゲンから選ばれた支持材料に適用することができる。
【選択図】図5
Description
本発明は、互いに異なる以下の成分、すなわち少なくとも1種の構造成分と、少なくとも1種の補充性成分(recruiting component)と、少なくとも1種の接着成分と、少なくとも1種の増殖および/または成熟成分とを有する活性成分複合体を含んで成るインプラントに関する。
生体部分、特に生きている生物体の器官を生成させるための、前記成分を有する活性物質複合体は従来技術で既に知られている。この既知の活性成分複合体において、構造成分は、例えば様々なコラーゲン、エラスチンまたはプロテオグリカンから成ることができる。この活性成分複合体の補充性成分として、特に走化性因子、例えばN-F-Met-Leu-Phe-等のペプチド、および/またはロイコトリエン等のアラキドン酸代謝物を挙げることができる。接着成分の役割は、フィブロネクチンまたはラミニン型の蛋白質により果たされるが、細胞接着分子、例えばL-CAM、N-CAM、および基質接着分子、例えばサイトタクチン、テナスシン、コラーゲンIV, V, VII型、合成ペプチド、並びに膜貫通型蛋白質、例えばインテグリンによっても果たされる。本明細書で述べる活性物質複合体の目的に関し、接着成分の最初に言及した例、すなわちフィブロネクチンおよびラミニンは、基質接着分子として分類される。さらなる成分として、前記活性物質複合体は、少なくとも1種の増殖および/または成熟成分を、好ましくは1種以上のサイトカインの形態で含む。そのようなサイトカインの例は、血液の生産ではコロニー刺激因子;結合組織の生産では線維芽細胞因子;皮膚の生産では上皮増殖因子;軟骨の生産では軟骨誘導因子;脾臓またはリンパ節の生産ではリンパ球活性化因子および脾臓ペプチド;胸腺の生産ではT細胞増殖因子および胸腺ペプチド;骨の生産では骨増殖因子および形質転換性増殖因子;並びに血管の生産では血管形成因子である。以下のサイトカイン:インターロイキン、インスリン様増殖因子、腫瘍壊死因子、プロスタグランジン、ロイコトリエン、形質転換性増殖因子、血小板由来増殖因子、インターフェロン、および内皮由来増殖因子も使用される。
この活性物質複合体に関する詳細はヨーロッパ特許第0,500,556号に記載されている。その内容は、引用によりここに含まれていることにする。
この活性物質複合体は、その生産後は、最初、コットンウールのようなコンシステンシーを有する。大きな骨の欠陥を充填する場合には、インプラントとして導入された活性物質複合体は、周囲の軟らかい組織または骨構造体により圧縮されないように十分な固有強度を有していなくてはならない。従って、この活性物質複合体は、前記の使用に先立って、予め圧縮されることが必要であるが、この圧縮によって機械的強度はより高くなるが、材料の消費量も増大する。予め圧縮しない場合には、十分に安定な支持材料を活性物質複合体と共に使用しなくてはならない。しかしながら、支持材料と活性物質複合体の組み合わせは、決して問題がないわけではない。活性物質複合体についての及びその複雑な作用様式についての従来の経験に基づき、処理しようとする特定の生体部分の形成または再生が抑制されること、例えば骨の再生が抑制されることが少なくとも予想されたに違いない。組織毒性反応のおそれも推測された。
さらに、活性物質複合体を、活性物質複合体からなるインプラントが、圧縮される材料の機械的強度が不十分になりうるほどの高い機械的応力下におかれる病気または欠陥に使用することはこれまで不可能であった。
従って、本発明の1つの目的は、上記の観点に基づき、活性物質複合体の潜在的な利用範囲を広げるために高い機械的強度を達成するインプラントを利用できるようにすることである。
この目的は、セラミック製の中空体に前記活性物質複合体がコーティングされたインプラントまたはこの活性物質複合体が充填されたインプラントにより達成される。この結果、椎体または管状骨を少なくとも部分的に生成、再生または安定化するために使用できるインプラントが得られる。その場合に、活性物質複合体の成分は、骨または椎骨を与えるあらゆる構造体、例えば血管および神経を形成することを含む骨の生成に合うように適合される。
この目的に対する解決法は、先に述べたように、これまで明らかではなく、活性物質複合体により被覆される支持体と活性物質複合体とを組み合わせることまたは活性物質複合体が充填される支持体と活性物質複合体とを組み合わせることは非常に問題があった。なぜなら、例えば骨の欠陥での活性物質複合体の機能が、起こりうる免疫反応により妨害されるかまたは少なくとも困難になるためである。
中空体に活性物質複合体が充填されるかまたは活性物質複合体がコーティングされた場合に、それらの中空体を、椎体を生成、再生または安定化させることに使用できる。これによって、椎体のインターロッキング(interlocking)により脊柱の椎骨欠陥または損傷した椎骨を修復し、椎骨の再生を完了するという他に類のない可能性がもたらされる。
椎間円板の退行変性過程、脊柱の椎体における腫瘍もしくは転移、またはオステオポローシスが脊柱の荷重支持能を低下させ、脊椎の骨折または神経の損傷のおそれを結果としてもたらす場合に、椎体のインターロッキングが往々にして必要である。これらの場合に、機械的に安定なインプラントを使用して脊柱の連続性を確保する必要がある。これに必要な骨梁は、自己由来の海綿質、例えば2次関与で得られる腸骨稜に由来する海綿質を使用してこれまで行われてきただけである。これは一連の問題、例えば2次関与および関連する手術上の危険性、さらなる感染の危険性、回復性海綿質の量が限られていること、およびドナー部位での合併症、例えば感染または慢性痛状態を引き起こす。そのような自己移植片の有効性も限られている。
セラミック中空体に活性物質複合体を充填するか、またはセラミック中空体を活性物質複合体でコーティングすることによって、自己由来の海綿質を必要とせずに短時間のうちに骨梁を得ることができた。新たに生成した骨の形態を損なう機械的力を必要とせずに必要な容積の全体にわたって骨形成が起こる。椎体の領域での使用に加えて、後述するセラミック中空体を、他のいかなる望ましいインプラント部位、例えば顎、管状骨で、主に骨質量の増加のために使用することができる。
これまで入手可能であった活性物質複合体を使用すると、活性物質複合体が脊柱内部にかかる機械的応力に耐えられなかったために、椎骨のインターロッキングが可能でなかった。活性物質複合体で充填またはコーティングされた前記中空体は、免疫応答反応をもたらしたり活性物質複合体の有効性を低減したりせずに、機械的安定性を与える。
これまで入手可能であった活性物質複合体を使用すると、活性物質複合体が脊柱内部にかかる機械的応力に耐えられなかったために、椎骨のインターロッキングが可能でなかった。活性物質複合体で充填またはコーティングされた前記中空体は、免疫応答反応をもたらしたり活性物質複合体の有効性を低減したりせずに、機械的安定性を与える。
セラミック支持材料としては、特にガラスセラミック、例えばリン酸カルシウムセラミックおよび酸化アルミニウムセラミックが挙げられる。
リン酸カルシウムセラミックはCaO/P2O5系をベースとするものである。この系には、5種類のそれぞれ異なる二成分化合物が存在する。中でも、リン酸三カルシウム(TCP)およびリン酸四カルシウムが本発明の目的に適することが判った。
TCPは、出発原料である酸化カルシウム(CaO)および五酸化二リン(P2O5)をプレスし、続いて焼結することによって調製される。代わりに、ホットプレス工程で調製することもできる。
TCPに類似のリン酸四カルシウムは、まず出発原料を5〜10μmの結晶格子間隔になるまで圧縮成形し、そしてその組成物を1100〜1500℃で焼成することによる2段階で調製される。
多結晶質構造を有する酸化アルミニウムセラミックは、約99.7%の酸化アルミニウムを含むとともに少量の酸化マグネシウムおよび/または酸化ジルコニウムも含む。高圧で予備圧縮後、それらを約1500〜1800℃の温度で焼結して固体を得る。本発明に対し、ミクロ細孔酸化アルミニウムセラミックを使用した。単結晶質形態のもの(サファイア)も使用できる。
ポリマーおよびコラーゲンから選ばれる支持材料に、活性物質複合体自体を追加的に適用することができる。この手法では、同じ骨形成効果を実質的に保ったまま費用が最低限に抑えられるように、各中空体を充填するのに必要な活性物質複合体の量を削減できる。
使用できるポリマー支持材料は、特に天然モノマーのポリマー、例えばポリアミノ酸(ポリリシン、ポリグルタミン酸等)、および乳酸のポリマーである。コポリマー、例えばポリ乳酸およびヒドロキシ酢酸も使用できる。
ポリ乳酸エステルは、下記化学式により表される乳酸のポリエステルである。
ポリ乳酸エステルは、下記化学式により表される乳酸のポリエステルである。
このモノマーの直接重合によって、比較的低分子量のポリマーが生成する。その上限は約20000Daである。環状二量体を高温、低圧で触媒の存在下で結合させることによって、より高い分子量のものが得られる。乳酸ポリマーは、生分解性であり、生体適合性であり、水に不溶であり、そして高い強度により特徴づけられる。
支持材料として様々なコラーゲンを使用することができる。特に、I型、IV型、V型およびVII型のコラーゲンが挙げられる。これらのコラーゲンは、例えば、網状またはゲル状で使用でき、しかもこれらは、特に、本来的に良好な免疫適合性を有し、処理しやすい。
本発明を、添付の図面を参照しつつ実施例により以下でより詳しく説明する。
I.活性物質複合体の調製
活性物質複合体の調製における主な工程を以下に述べる。
子ウシ、ヒツジ、ウサギまたはラットから得た管状骨を洗浄し、特に骨髄を取り除き、それらの骨を凍結した。凍結した骨を2mm未満の粒子サイズに粉砕した。粉砕した骨片をアセトン中で脱脂し、そして0.6N塩酸中で脱石灰化した。次に、生成物を凍結乾燥し、そして脱塩した骨基質を得た。これを4モル濃度のグアニジウム塩酸溶液で抽出した。その抽出溶液を蒸留水に対して透析し、そして遠心分離し、その沈殿物を凍結乾燥することによって、活性物質複合体を得た。
この基本的な調製方法を以下にフローチャートとして示す。
I.活性物質複合体の調製
活性物質複合体の調製における主な工程を以下に述べる。
子ウシ、ヒツジ、ウサギまたはラットから得た管状骨を洗浄し、特に骨髄を取り除き、それらの骨を凍結した。凍結した骨を2mm未満の粒子サイズに粉砕した。粉砕した骨片をアセトン中で脱脂し、そして0.6N塩酸中で脱石灰化した。次に、生成物を凍結乾燥し、そして脱塩した骨基質を得た。これを4モル濃度のグアニジウム塩酸溶液で抽出した。その抽出溶液を蒸留水に対して透析し、そして遠心分離し、その沈殿物を凍結乾燥することによって、活性物質複合体を得た。
この基本的な調製方法を以下にフローチャートとして示す。
II.支持材料を使用しない場合の活性物質複合体の有効性
活性物質複合体自体が有効であることを示すために、最初に、追加の支持体または支持材料を使用せずに活性物質複合体を移植する試験を行った。
活性物質複合体自体が有効であることを示すために、最初に、追加の支持体または支持材料を使用せずに活性物質複合体を移植する試験を行った。
1.この試験で使用した動物
平均体重3089gの複数の雌のチンチラウサギを使用した。それらに、ウサギ用飼料と、2回オゾン処理し、塩酸によりpH 4.5に酸性化した水道水を自由に与えた。
ケタミンとキシラジンの混合物を皮下注射することによって、これらのウサギに麻酔をかけた。
平均体重3089gの複数の雌のチンチラウサギを使用した。それらに、ウサギ用飼料と、2回オゾン処理し、塩酸によりpH 4.5に酸性化した水道水を自由に与えた。
ケタミンとキシラジンの混合物を皮下注射することによって、これらのウサギに麻酔をかけた。
2.ウサギでの骨欠陥の作製
内部冷却式ドリルを使用して、ウサギの膝関節(大腿骨の末端部)に直径4mmおよび深さ約9mmのインプラント床を作製した。このように形成された穿孔に、各場合で、上記Iの欄で述べたように調製した活性物質複合体30mgおよび90mgを充填した。各場合に、もう1つ別の穿孔を未処理のままとし、新生骨の形成の対照として使用した。
内部冷却式ドリルを使用して、ウサギの膝関節(大腿骨の末端部)に直径4mmおよび深さ約9mmのインプラント床を作製した。このように形成された穿孔に、各場合で、上記Iの欄で述べたように調製した活性物質複合体30mgおよび90mgを充填した。各場合に、もう1つ別の穿孔を未処理のままとし、新生骨の形成の対照として使用した。
図1に、術後28日目の未処理の穿孔および活性物質複合体を移植した穿孔における新生骨の形成と、また周囲の予め存在していた海綿質の密度を示す(n=2/活性物質の量)。
この試験の分析から、30mgの活性物質複合体を移植した後にその穿孔の周りに存在していた海綿質の密度は未処理の穿孔におけるよりも45%高く、そして90mgの活性物質複合体を移植した後にその穿孔の周りに存在する海綿質の密度は未処理の穿孔におけるよりも69%高いことが明らかになった。予め存在していた海綿質の量は、欠陥部位での再生に全く影響を及ぼさなかった。なぜなら、活性物質複合体の埋入後の新生骨形成が、穿孔の周辺から開始するのではなく欠陥部位全体にわたって一様に起こるからである。
III.リン酸三カルシウム(TCP)を使用するヒツジの下顎骨における骨形成
1.この試験に使用した動物
シュトゥットガルト所在のViehzentrale Sudwest AGから入手した成熟した飼育ヒツジを下記の試験に使用した。それらに干し草と水を与え、そして手術3日前からアントロミン粒のスラリーを与えた。
これらヒツジに、1mlのキシラジン/1mlのケタネストを筋注により前投薬した。次に、ネンブタールを用いてヒツジに麻酔をかけた。
1.この試験に使用した動物
シュトゥットガルト所在のViehzentrale Sudwest AGから入手した成熟した飼育ヒツジを下記の試験に使用した。それらに干し草と水を与え、そして手術3日前からアントロミン粒のスラリーを与えた。
これらヒツジに、1mlのキシラジン/1mlのケタネストを筋注により前投薬した。次に、ネンブタールを用いてヒツジに麻酔をかけた。
2.インプラントの作製
10mlの水に100mgの活性物質複合体を溶解させた溶液にTCPを懸濁させ、そして一定に攪拌しながら液体窒素により急速凍結した。24時間の凍結乾燥とその後のガス滅菌(エチレンオキサイド)の後、このように活性物質複合体を添加したTCPを、ヒツジの後述する下顎骨の欠陥に導入した。さらに、比較のために、もう1つ別の下顎骨の欠陥にオートクレーブで滅菌した未添加のTCPを充填した。
10mlの水に100mgの活性物質複合体を溶解させた溶液にTCPを懸濁させ、そして一定に攪拌しながら液体窒素により急速凍結した。24時間の凍結乾燥とその後のガス滅菌(エチレンオキサイド)の後、このように活性物質複合体を添加したTCPを、ヒツジの後述する下顎骨の欠陥に導入した。さらに、比較のために、もう1つ別の下顎骨の欠陥にオートクレーブで滅菌した未添加のTCPを充填した。
3.ヒツジ下顎骨欠陥の作製
ヒツジ下顎を適切に用意し、そして冷却剤として生理食塩水を用い、直径5mmの穿孔器を使用して、各場合に標準的な骨の円柱を切り出した。次に、そのように形成された穿孔の1つに、試験手順Iに記載の活性物質複合体を添加したTCPを充填し、そして第2の穿孔に未添加のTCPを充填した。
簡単のため、下顎骨の欠陥における骨増殖の結果を図2にグラフで示す。試験期間はそれぞれ26日間と41日間であった。
活性物質複合体を添加したTCPは、ヒツジ第811番と第86番の両方で下顎骨の欠陥の骨再生を初期相で約100%促進したことが判った。41日後、骨再生の促進率は依然として10%であった。このように、骨の治癒は、特に開始時に、活性物質複合体を添加したインプラントの骨生成効果がない場合と比べて非常に急速である。
ヒツジ下顎を適切に用意し、そして冷却剤として生理食塩水を用い、直径5mmの穿孔器を使用して、各場合に標準的な骨の円柱を切り出した。次に、そのように形成された穿孔の1つに、試験手順Iに記載の活性物質複合体を添加したTCPを充填し、そして第2の穿孔に未添加のTCPを充填した。
簡単のため、下顎骨の欠陥における骨増殖の結果を図2にグラフで示す。試験期間はそれぞれ26日間と41日間であった。
活性物質複合体を添加したTCPは、ヒツジ第811番と第86番の両方で下顎骨の欠陥の骨再生を初期相で約100%促進したことが判った。41日後、骨再生の促進率は依然として10%であった。このように、骨の治癒は、特に開始時に、活性物質複合体を添加したインプラントの骨生成効果がない場合と比べて非常に急速である。
IV.支持材料としてコラーゲンを使用する試験
活性物質複合体の生産では、必要な純度での量的収率は以上に低い。従って、本発明者は、骨形成効率を低下させずに個々の対象に対して必要とされる活性物質複合体の量を減らすことができるように、活性物質複合体と組み合わせることができる支持材料が存在するかどうかを調べた。
活性物質複合体の生産では、必要な純度での量的収率は以上に低い。従って、本発明者は、骨形成効率を低下させずに個々の対象に対して必要とされる活性物質複合体の量を減らすことができるように、活性物質複合体と組み合わせることができる支持材料が存在するかどうかを調べた。
1.活性物質複合体
以下に述べる試験のために使用した活性物質複合体は、ウシの管状骨を使用して正確に上記のIに記載した通りに調製した。
以下に述べる試験のために使用した活性物質複合体は、ウシの管状骨を使用して正確に上記のIに記載した通りに調製した。
2.この試験に使用した動物
体重350〜400gの雄のWistar系ラットを用い、温度23℃および相対湿度約50%の空調された飼育室内で飼育した。これらにラットおよびマウス用の飼料を与えた。
各試験動物の腹筋内に、同じ支持材料からなる2つのインプラントを導入した。一方のインプラントには、活性物質複合体をコーティングし、そしてもう一方のインプラントは未コーティングのままにして、これを比較用インプラントとして使用した。これらの動物を21日後に殺し、その腹筋内のインプラントの影響を受けた領域を取り出し、組織学的に評価した。
体重350〜400gの雄のWistar系ラットを用い、温度23℃および相対湿度約50%の空調された飼育室内で飼育した。これらにラットおよびマウス用の飼料を与えた。
各試験動物の腹筋内に、同じ支持材料からなる2つのインプラントを導入した。一方のインプラントには、活性物質複合体をコーティングし、そしてもう一方のインプラントは未コーティングのままにして、これを比較用インプラントとして使用した。これらの動物を21日後に殺し、その腹筋内のインプラントの影響を受けた領域を取り出し、組織学的に評価した。
3.使用した支持材料
これらの試験において、全て市販されているコラーゲン物質を使用した。コラーゲンAは純粋で、無菌で、天然の、再吸収可能なウシ皮膚コラーゲンであり、外来性の添加物、例えば安定化剤または殺菌剤を全く含まない。
コラーゲンBは、精製され、凍結乾燥され、軽度に架橋された、無菌の、無パイロジェンのウシ皮膚コラーゲンであり、弱い抗原性を有する。
コラーゲンCは、純粋な、天然の、再吸収可能なウシコラーゲン線維を含んで成る。
使用したコラーゲンは全て網状であった。各網状コラーゲンから50mgの断片を切り出し、それぞれに1mlの活性物質複合体溶液(3mg/ml)を加えた。対照用インプラントでは、その代わりに1mlの水を加えた。このように処理したコラーゲン網状断片を−20℃で凍結させて凍結乾燥し、直径約10mmおよび厚さ約5mmのインプラントを得た。図3に、免疫抑制した動物および免疫抑制していない動物において(シクロスポリンA)、活性物質複合体をコーティングした場合およびしない場合での、コラーゲンインプラントA、BおよびCについての骨形成結果を示す。ここで、評価数値(BZ)は、各群の6つのインプラントに関して3人の別個の人間から得られた評価数値の相加平均に相当する。
活性物質複合体によりコーティングされたコラーゲンAは、この期間の後に、免疫抑制された動物で骨形成効果を示したが、コラーゲンBでは、この効果は示されなかった。しかしながら、これとは対照的に、コラーゲンCは、非常に顕著な骨形成効果を示した。
このことから、使用した特定のコラーゲンの調製に依存し、支持材料としての適合性を示すことが導き出される。免疫原性を有するコラーゲンは、支持材料として使用するのに適当でない。
これらの試験において、全て市販されているコラーゲン物質を使用した。コラーゲンAは純粋で、無菌で、天然の、再吸収可能なウシ皮膚コラーゲンであり、外来性の添加物、例えば安定化剤または殺菌剤を全く含まない。
コラーゲンBは、精製され、凍結乾燥され、軽度に架橋された、無菌の、無パイロジェンのウシ皮膚コラーゲンであり、弱い抗原性を有する。
コラーゲンCは、純粋な、天然の、再吸収可能なウシコラーゲン線維を含んで成る。
使用したコラーゲンは全て網状であった。各網状コラーゲンから50mgの断片を切り出し、それぞれに1mlの活性物質複合体溶液(3mg/ml)を加えた。対照用インプラントでは、その代わりに1mlの水を加えた。このように処理したコラーゲン網状断片を−20℃で凍結させて凍結乾燥し、直径約10mmおよび厚さ約5mmのインプラントを得た。図3に、免疫抑制した動物および免疫抑制していない動物において(シクロスポリンA)、活性物質複合体をコーティングした場合およびしない場合での、コラーゲンインプラントA、BおよびCについての骨形成結果を示す。ここで、評価数値(BZ)は、各群の6つのインプラントに関して3人の別個の人間から得られた評価数値の相加平均に相当する。
活性物質複合体によりコーティングされたコラーゲンAは、この期間の後に、免疫抑制された動物で骨形成効果を示したが、コラーゲンBでは、この効果は示されなかった。しかしながら、これとは対照的に、コラーゲンCは、非常に顕著な骨形成効果を示した。
このことから、使用した特定のコラーゲンの調製に依存し、支持材料としての適合性を示すことが導き出される。免疫原性を有するコラーゲンは、支持材料として使用するのに適当でない。
IV.金属およびセラミック材料の生体適合性についての試験
Friedrichsfeld社製の表面荒さの異なる(100μm、20μmおよび0.5μm)チタン円板、TiAl6V4合金(0.5μm)およびAl2O3円板と、Feldmuhle AG製のヒドロキシアパタイトを使用した。
上記の一般手順を用いて子ウシの管状骨から調製された活性物質複合体を含むコーティングを、浸漬コーティング法により適用した。浸漬コーティングは、コーティングすべき対象、この場合には円板を、所望の予め決定した濃度のコーティング剤、この場合には活性物質複合体を含む溶液に浸漬するコーティング法と理解されている。この後に、凍結乾燥を行う。薄い被覆層またはコーティングが得られる。前記材料の生体適合性についての試験を、特に表面荒さと関連づけて行った(4つの円板のそれぞれにつきn=20)。表1に得られた結果を示す。
試験対象の材料についてのこの生体適合性試験から、生存細胞数が最も多く、生存細胞対死亡細胞の比が最良であるチタンが支持材料として非常に適することが判った。ヒドロキシアパタイトは同様な良好な結果を示したが、TiAl6V4はかなり不十分であった。
概して、表面荒さに関し、TiAl6V4を除き、最も滑らかな表面、すなわち細孔径が0.2〜0.5μmの表面が最良の結果をもたらしたことが判った。細孔径の荒さが増大するにつれて、生存細胞数および生存細胞対死亡細胞の比までも減少する。円板表面と直接接触している生存(骨)組織の割合は、細孔径が約0.5μmの場合に最高であった。
Friedrichsfeld社製の表面荒さの異なる(100μm、20μmおよび0.5μm)チタン円板、TiAl6V4合金(0.5μm)およびAl2O3円板と、Feldmuhle AG製のヒドロキシアパタイトを使用した。
上記の一般手順を用いて子ウシの管状骨から調製された活性物質複合体を含むコーティングを、浸漬コーティング法により適用した。浸漬コーティングは、コーティングすべき対象、この場合には円板を、所望の予め決定した濃度のコーティング剤、この場合には活性物質複合体を含む溶液に浸漬するコーティング法と理解されている。この後に、凍結乾燥を行う。薄い被覆層またはコーティングが得られる。前記材料の生体適合性についての試験を、特に表面荒さと関連づけて行った(4つの円板のそれぞれにつきn=20)。表1に得られた結果を示す。
試験対象の材料についてのこの生体適合性試験から、生存細胞数が最も多く、生存細胞対死亡細胞の比が最良であるチタンが支持材料として非常に適することが判った。ヒドロキシアパタイトは同様な良好な結果を示したが、TiAl6V4はかなり不十分であった。
概して、表面荒さに関し、TiAl6V4を除き、最も滑らかな表面、すなわち細孔径が0.2〜0.5μmの表面が最良の結果をもたらしたことが判った。細孔径の荒さが増大するにつれて、生存細胞数および生存細胞対死亡細胞の比までも減少する。円板表面と直接接触している生存(骨)組織の割合は、細孔径が約0.5μmの場合に最高であった。
V.チタン体およびカーボンケージ
IVに記載の試験からチタンの必須の生体適合性が実証され、椎体をインターロック(脊椎固定術)するための寸法安定なチタンケージでの活性物質複合体の格別の有用性が示された。さらに、カーボンケージも、この目的に適当であることが判った。
脊椎固定術に関し、被験者の脊柱に外科的処置を行うことができ、自己海綿質の使用と活性物質複合体の使用を比較することができた。
2つのチャンバーを有するカーボンケージをこの目的に対して使用した。そのようなカーボンケージを図4に図示する。カーボンケージの代わりに、図5a,bおよびcに図示されているチタン中空体を使用することも同様に可能である。図5a〜5cに、活性物質複合体が充填されたチタン中空体の様々な側面図を示す。
関係する試験で、格子構造を有しないカーボンケージを使用した。なぜなら、このカーボンケージは、一方のチャンバーが活性物質複合体を受容し、他方のチャンバーが比較としての自己海綿質を受容する2つのチャンバー(I,II)を備えた状態で利用できたからである。
IVに記載の試験からチタンの必須の生体適合性が実証され、椎体をインターロック(脊椎固定術)するための寸法安定なチタンケージでの活性物質複合体の格別の有用性が示された。さらに、カーボンケージも、この目的に適当であることが判った。
脊椎固定術に関し、被験者の脊柱に外科的処置を行うことができ、自己海綿質の使用と活性物質複合体の使用を比較することができた。
2つのチャンバーを有するカーボンケージをこの目的に対して使用した。そのようなカーボンケージを図4に図示する。カーボンケージの代わりに、図5a,bおよびcに図示されているチタン中空体を使用することも同様に可能である。図5a〜5cに、活性物質複合体が充填されたチタン中空体の様々な側面図を示す。
関係する試験で、格子構造を有しないカーボンケージを使用した。なぜなら、このカーボンケージは、一方のチャンバーが活性物質複合体を受容し、他方のチャンバーが比較としての自己海綿質を受容する2つのチャンバー(I,II)を備えた状態で利用できたからである。
使用した活性物質複合体を、先にIで述べたように、子ウシの骨から得、そしてカーボンケージのチャンバー(I)に導入し、もう一方のチャンバー(II)に、被験者から得た自己海綿質を充填した。このように調製したカーボンケージを、ケージ挿入装置を使用して脊椎分節L5/S1(椎骨間板の領域にある腰椎)の領域に取り付けた。カーボンケージをすでに備え付けた状態のこの挿入装置を図6に示す。この図の右側のチャンバー(I)には活性物質複合体が入れられており、左側のチャンバー(II)には自己海綿質が入れられている。
図7aおよび7bから、インプラントの挿入前のL5とS1の間の空間が非常に減少したことが判る。図8aおよび8bには、椎骨L4とL5の間に挿入されたインプラントと安定化のために導入された内部固定器により与えられた支持が示されている。
図9には、ケージインプラントの取り付けから3週間後、6週間後および9週間後の、コンピュータ断層撮影により得られた画像シーケンスが示されている。ケージの左側のチャンバーには自己海綿質が入っており、右側のチャンバーには活性物質複合体が入っている。海綿質を含む左側のチャンバーでX線密度が連続的に減少する(これは骨損失のしるしである)のに対して、活性物質複合体を含む右側のチャンバーでX線密度が全期間にわたって増加する(これは骨増殖のしるしである)ことがはっきりと判る。9週間後、本発明のインプラントは、従来技術に従って評価した自己移植片の場合に骨形成を通じて得られた結果および骨損失を通じて「金標準」の場合に得られた結果と少なくとも等しい結果を示した。本発明のインプラントを使用すると、危険性を伴う2次関与を必要とせず、一次骨損失に時間を要しない。
表3に、図9にグラフで表した試験で求められた光学濃度を示す。
図9には、ケージインプラントの取り付けから3週間後、6週間後および9週間後の、コンピュータ断層撮影により得られた画像シーケンスが示されている。ケージの左側のチャンバーには自己海綿質が入っており、右側のチャンバーには活性物質複合体が入っている。海綿質を含む左側のチャンバーでX線密度が連続的に減少する(これは骨損失のしるしである)のに対して、活性物質複合体を含む右側のチャンバーでX線密度が全期間にわたって増加する(これは骨増殖のしるしである)ことがはっきりと判る。9週間後、本発明のインプラントは、従来技術に従って評価した自己移植片の場合に骨形成を通じて得られた結果および骨損失を通じて「金標準」の場合に得られた結果と少なくとも等しい結果を示した。本発明のインプラントを使用すると、危険性を伴う2次関与を必要とせず、一次骨損失に時間を要しない。
表3に、図9にグラフで表した試験で求められた光学濃度を示す。
Claims (4)
- 椎体または管状骨を少なくとも部分的に生成、再生または安定化するためのインプラントであって、滑らかな表面を有するセラミック中空体に活性物質複合体が少なくとも部分的に浸漬コーティングされたかまたはセラミック中空体に前記活性物質複合体が充填されており、前記活性物質複合体が、互いに異なり、かつ、骨を生成させるのに特に適合させた以下の成分、すなわち生成させようとする骨の細胞に特に適合させた細胞外物質に基づく少なくとも1種の構造成分と、少なくとも1種の補充性成分と、少なくとも1種の接着成分と、少なくとも1種の増殖および/または成熟成分を含んで成るインプラント。
- セラミック中空体がリン酸カルシウムまたは酸化アルミニウムから成ることを特徴とする請求項1記載のインプラント。
- ミクロ細孔酸化アルミニウムセラミックまたは単結晶質形態の酸化アルミニウムにより特徴づけられる請求項2記載のインプラント。
- 中空体に活性物質複合体が充填されており、前記活性物質複合体がポリマーおよびコラーゲンから選ばれる支持材料に適用されていることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載のインプラント。
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