PT1171175E

PT1171175E - O invento refere-se à utilização de um complexa de substâncias activas para a fabricação de peças biológicas, especialmente de órgãos para seres vivos, com os seguintes componentes, diferentes uns dos outros e em cada um dos casos especificamente ada

Info

Publication number: PT1171175E
Application number: PT00934921T
Authority: PT
Inventors: Karl-Heinz Schmidt
Original assignee: Ossacur Ag
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2007-01-31
Also published as: ES2273695T3; EP1171176B1; CY1105838T1; JP3860418B2; HK1048076A1; US7125851B1; BR0011137A; AU774780B2; AU5060400A; RU2260446C2; WO2000062834A1; CN1232310C; JP2005095639A; KR100556054B1; ATE341347T1; DK1171175T3; JP2002541926A; EP1171175A1; JP2005118583A; ZA200107659B

Description

DESCRIÇÃO "ENDOPROTESES COM ESTABILIZAÇÃO A LONGO PRAZO" O invento refere-se à utilização de um complexo de substâncias activas para a fabricação de peças biológicas, especialmente de órgãos para seres vivos, com os seguintes componentes, diferentes uns dos outros e em cada um dos casos especificamente adaptados à respectiva peça biológica a produzir, sob a forma de pelo menos um componente estrutural com base num material extracelular adaptado especificamente às células da respectiva peça biológica a produzir, de pelo menos um componente de recrutamento, de pelo menos um componente de adesão e de pelo menos um componente de crescimento e/ou de maturação.

No estado da técnica, já se conhece um complexo de substâncias activas para a fabricação de peças biológicas, especialmente de órgãos para seres vivos, com os componentes mencionados. Neste complexo de substâncias activas, o componente estrutural pode consistir, por exemplo, em diferentes colagénios, elastina ou proteoglicanos. Como componente de recrutamento para este complexo de substâncias activas devem ser mencionados particularmente quimiotácticos, por exemplo péptidos como, por exemplo, N-F-Met-Leu-Phe- e/ou, por exemplo, metabolitos do ácido araquidónico, como por exemplo leucotrienos. A função do componente de adesão pode ser cumprida por prótidos do tipo da fibronectina ou laminina, mas também por moléculas de adesão celular, como por exemplo L-CAM, N-CAM e moléculas de adesão matricial, como por exemplo citotactina, tenascina, colagénio do tipo IV, V, VII, péptidos sintéticos e proteínas de ligação 1 transmembrânica, como por exemplo integrina. Para os fins do complexo de substâncias activas aqui explicado, os exemplos mencionados em primeiro lugar como componentes de adesão, fibronectina e laminina, devem ser classificados como pertencendo às moléculas de adesão matricial. Como outro componente, o complexo de substâncias activas mencionado apresenta pelo menos um componente de crescimento e/ou de maturação, de preferência sob a forma de uma ou várias citocinas. Exemplos de citocinas deste género são os factores de estimulação de colónia na produção do sangue, o factor de crescimento dos fibroblastos na produção de tecido conjuntivo, o factor de crescimento epidérmico na produção de pele, o factor indutor de cartilagem na produção de cartilagem, o factor de activação dos linfócitos assim como péptidos do baço na produção do baço ou dos gânglios linfáticos, o factor de crescimento de células T assim como péptidos do timo para a produção de timo, o factor de crescimento ósseo assim como o factor de crescimento transformador para a produção de ossos e o factor de angiogénese para a produção de vasos sanguíneos. Além disso são ainda utilizadas as seguintes citocinas: interleucinas, factores de crescimento semelhantes à insulina, o factor de necrose tumoral, prostaglandinas, leucotrienos, factores de crescimento transformadores, o factor de crescimento proveniente de trombócitos, interferões, assim como um factor de crescimento proveniente de células endoteliais.

Pormenores em relação a este complexo de substâncias activas constam da patente europeia n° 0 500 556, cujo conteúdo revelado incluímos aqui expressamente. 2 0 problema a resolver pelo presente invento era o de alargar as possibilidades de aplicação do complexo de substâncias activas.

Este problema é resolvido por uma utilização do complexo de substâncias activas mencionado para a produção de um implante de endoprótese de acordo com a reivindicação 1. Desta maneira é conseguida uma estabilização de longa duração da endoprótese, em comparação com as endopróteses usualmente utilizadas que não apresentam o complexo de substâncias activas.

De acordo com esta utilização de acordo com o invento é utilizado um complexo de substâncias activas de acordo com a reivindicação 1 que é adequado para a fabricação de peças biológicas sob a forma de ossos e que apresenta os seguintes componentes diferentes uns dos outros e adaptados de forma especifica à produção de ossos, sob a forma de pelo menos um componente estrutural com base num material extracelular adaptado especificamente às células do osso a produzir, de pelo menos um componente de recrutamento, de pelo menos um componente de adesão e de pelo menos um componente de crescimento e/ou de maturação.

Antes de se encontrar esta utilização de acordo com o invento foram realizadas extensas pesquisas cujo objecto era a combinação do complexo de substâncias activas com diferentes materiais de suporte, especialmente metálicos. A combinação de um material de suporte com o complexo de substâncias activas não deixa de ser problemática. De acordo com os conhecimentos até à data disponiveis em relação ao complexo de substâncias activas e seu complexo modo de acção, é de recear, pelo menos, um estorvo da formação ou do restabelecimento da respectiva peça biológica 3 a tratar, p. e. da regeneração óssea. Também se suspeitava do risco de uma reacção tóxica em relação ao tecido. A resolução deste problema não era óbvia, já porque - como já se explicou - não deixa de ser problemático prever uma combinação do complexo de substâncias activas com um suporte - neste caso uma endoprótese - porque seria possível que neste caso as funções do complexo de substâncias activas no defeito ósseo fossem perturbadas ou, pelo menos, complicadas por possíveis reacções imunológicas. A endoprótese a estabilizar apresenta uma superfície externa pelo menos parcialmente revestida com o complexo de substâncias activas e/ou apresenta pelo menos um espaço oco cheio com o complexo de substâncias activas.

Através do revestimento e/ou enchimento com o complexo de substâncias activas pretende-se facilitar uma integração mais rápida e duradoura da endoprótese no organismo. Da integração acelerada e simultaneamente melhorada da endoprótese no local implantado resulta uma maior durabilidade da endoprótese e esta fica mais rapidamente apta de suportar cargas.

De acordo com uma outra forma de realização, a endoprótese apresenta pelo menos um espaço oco cheio com o complexo de substâncias activas, estando o complexo de substâncias activas aplicado adicionalmente num outro material de suporte. Como outro material de suporte deste género pode ser utilizado colagénio ou um polímero adequado. Neste âmbito devem ser mencionados especialmente os colagénios do tipo I, IV, V e VII. Os colagénios podem ser utilizados por exemplo sob a forma de 4 telas não trançadas ou geles e em princípio apresentam, especialmente, uma boa compatibilidade imunológica, a par de um processamento que não cria problemas.

Dos materiais de suporte polímeros podem ser utilizados particularmente polímeros com base em monómeros naturais, como por exemplo poliaminoácidos (polilisina, poli(ácido glutâmico, etc.) e polímeros do ácido láctico. Também podem ser utilizados copolímeros, p. e. de poli (ácido láctico) e ácido hidroxiacético.

Polilactatos são poliésteres do ácido láctico com a fórmula química:

H («O «pi~ ç~)«

Na polimerização directa dos monómeros são obtidos polímeros com pesos moleculares relativamente baixos. 0 limite superior encontra-se a cerca de 20000 Da. Pesos moleculares mais elevados podem resultar da concatenação de dímeros cíclicos a elevadas temperaturas, baixa pressão e em presença de catalisadores. Os polímeros do ácido láctico são biodegradáveis, biocompatíveis, hidroinsolúveis e distinguem-se por uma elevada estabilidade. A utilização adicional de um outro material de suporte, como por exemplo colagénio ou os polímeros mencionados, reduz a quantidade de complexo de substâncias activas necessária para o enchimento completo do espaço oco da endoprótese, sem prejudicar a sua eficácia fundamental. Desta maneira torna-se mais económica a utilização do complexo de substâncias activas. 5 0 invento refere-se também a uma endoprótese de acordo com a reivindicação 4 que está revestida com o complexo de substâncias activas numa das suas realizações de acordo com a sua utilização ou que o apresenta. A seguir, o invento é pormenorizado melhor por meio de exemplos, exemplos comparativos e com referência ao desenho anexado.

Mostram:

Fig. 1: uma representação esquemática da neoformação óssea em coelhos sob utilização do complexo de substâncias activas, em comparação com uma amostra em branco,

Fig. 2: uma representação esquemática da neoformação óssea em ovelhas sob utilização do complexo de substâncias activas com fosfato de tricálcio como material de suporte, em comparação com fosfato de tricálcio puro,

Fig. 3: uma representação esquemática da neoformação óssea em ratazanas sob utilização do complexo de substâncias activas com diferentes colagénios como material de suporte, em comparação com os colagénios puros,

Fig. 4a: uma vista lateral de uma endoprótese utilizada para o revestimento com o complexo de substâncias activas e 6

Fig. 4b: uma outra vista lateral da endoprótese, virada em 90 ° em relação à fig. 4a. I. Produção do complexo de substâncias activas A seguir são descritas as operações essenciais da produção do complexo de substâncias activas:

Ossos tubulares de vitela, ovelha, coelho ou ratazana foram limpos, tirando-lhes entre outras coisas a medula óssea, e a seguir congelados. O osso congelado é triturado até se obter partículas com um tamanho inferior a 2 mm. Os pedaços de osso triturados foram desengordurados em acetona e descalcifiçados em ácido clorídrico 0,6 N. A seguir realiza-se uma liofilização e é obtida uma matriz óssea desmineralizada, que é extraída com uma solução 4 molar de guanidínio-HCl. A solução de extracção é dialisada contra água destilada e o complexo de substâncias activas é obtido através de centrifugação e liofilização, no precipitado.

Este procedimento fundamental é apresentado mais uma vez no fluxograma que se segue.

Fig. 1: Fluxograma referente à produção do complexo de substância activa 7

Diáfises de ossos tubulares de animais acabados de abater Ψ

Moagem para obtenção de partículas (<2 mm) Ψ

Desengorduração em acetona Ψ

Descalcificação em HC1 0,6 N Ψ

Lavagem e liofilização Ψ

Matriz óssea desmineralizada Ψ

Extracção em GuHCl 4 M 1^ ^1 Resíduo Sobrenadante Ψ

Diálise contra água destilada Ψ

Precipitado contendo o complexo de substâncias activas II. Eficácia do complexo de substâncias activas sem utilização de materiais de suporte

Para demonstrar que o complexo de substâncias activas como tal é eficaz, descreve-se em primeiro lugar um ensaio no qual o complexo de substâncias activas é implantado sem outros materiais de suporte 8 1. Animais utilizados para o ensaio São utilizados coelhos femininos da raça Chinchilla com um peso físico médio de 3089 g. De acordo com as suas necessidades, receberam forragens de sustento para coelhos e água de torneira duplamente ozonizada e acidificada a pH 4,5 com ácido clorídrico.

Os animais foram anestesiados através da injecção subcutânea de uma mistura de cetamina e xilazina. 2. Preparação de um defeito ósseo nos coelhos

Com uma broca com refrigeração interna foi preparado um apoio de implante com um diâmetro de 4 mm e uma profundidade de cerca de 9 mm na articulação do joelho (extremidade distai do fémur) do coelho. A seguir, o furo feito desta maneira foi cheio com 30 e, respectivamente, 90 mg do complexo de substâncias activas, o qual tinha sido produzido como descrito em I. Em cada um dos casos, um outro furo sob a forma de um "orifício em branco" servia para o controlo da neoformação óssea. A fig. 1 mostra a neoformação óssea no orifício em branco e no furo a seguir à implantação do complexo de substâncias activas, assim como a densidade da substância esponjosa envolvente pré-existente, 28 dias após a intervenção em cada um dos casos (n=2/quantidade de substância activa).

Na avaliação dos ensaios verificou-se que após a implantação de 30 mg do complexo de substâncias activas, a densidade da 9 substância esponjosa à volta dos furos era em 45 % e após a implantação de 90 mg do complexo de substâncias activas, em 69 % superior à densidade no orifício vazio. Neste âmbito, a quantidade de substância esponjosa pré-existente não teve nenhuma influência na regeneração no defeito, uma vez que a neoformação óssea após a inserção do complexo de substâncias activas não teve origem na periferia do furo, mas sim se distribuía homogeneamente por todo o defeito. III. Formação óssea na maxila inferior de ovelhas sob utilização de fosfato de tricálcio (TCP) O fosfato de tricálcio (TCP) é uma cerâmica de fosfato de cálcio com base no sistema CaO/P20s e é produzido através de prensagem e sinterização subsequente dos materiais de partida, óxido de cálcio (CaO) e pentóxido de difósforo (P2O5) . Alternativamente pode também ser produzido numa só operação processual através de prensagem a quente. 1. Animais utilizados para os ensaios

Para as pesquisas descritas a seguir, foram utilizadas ovelhas domésticas adultas, fornecidas pela Viehzentrale Sudwest AG Stuttgart. Estas foram alimentadas com feno e água, assim como uma papa de peletes de Altromin, três dias antes da intervenção cirúrgica.

Os animais foram pré-medicados com 1 ml xilazina/1 ml de Ketanest i. m. . A seguir, as ovelhas foram anestesiadas com Nembutal. 10 2. Preparação do implante 0 TCP foi suspenso numa solução de 100 mg de complexo de substâncias activas dissolvido com 10 ml de água e foi congelado mediante azoto liquido, sob agitação permanente. A seguir a uma liofilização de 24 horas e esterilização gasosa subsequente (óxido de etileno), o TCP dopado desta maneira com o complexo de substâncias activas, foi introduzido no defeito da maxila inferior de uma ovelha descrito a seguir. Além disso encheu-se um outro defeito da maxila inferior, que serviu como comparação, com TCP não dopado, esterilizado na autoclave. 3. Preparação do defeito da maxila inferior na ovelha Numa maxila inferior adequadamente preparada, de uma ovelha, foi removido em cada um dos casos por meio de fresagem, com uma broca Trepan com um diâmetro de 5 mm, sob regrigeração com soro fisiológico, um cilindro ósseo normalizado. A seguir, um dos furos feitos desta maneira foi cheio com TCP que tinha sido dopado com o complexo de substâncias activas de acordo com as instruções de ensaio 1., sendo o segundo furo cheio com TCP não dopado.

Para ser mais visível, os resultados do crescimento ósseo nos defeitos da maxila inferior são representados graficamente na fig. 2. A duração do ensaio era de 26 ou 41 dias, respectivamente.

Verificou-se que através da dopagem do TCP com o complexo de substâncias activas foi conseguida uma aceleração da regeneração óssea do defeito da maxila inferior das duas ovelhas n° 811 e 86 de cerca de 100 % na fase inicial. Ao cabo de 41 dias, o aumento da aceleração da regeneração óssea foi ainda de 10 %. Por isso, 11 a regeneração óssea evolui, sobretudo no início, de uma forma nitidamente mais rápida do que seria o caso sem o efeito osteoprodutivo dos implantes dopados com o complexo de substâncias activas.

Esta percepção tem particularmente importância para o revestimento de endopróteses com o complexo de substâncias activas. Em conformidade como isso, uma endoprótese revestida com o complexo de substâncias activas, por exemplo em caso de uma fractura do colo do fémur, torna possível uma integração mais rápida da prótese, acelerando assim a regeneração e convalescença do respectivo paciente. Desta maneira é encurtada a permanência no hospital. IV. Ensaios com colagénios como materiais de suporte 0 complexo de substâncias activas que já se conhece, anteriormente já explicado, pode ser utilizado para a integração de endopróteses. Na produção do complexo de substâncias activas, o rendimento quantitativo com o necessário grau de pureza, é muito reduzido. Por esta razão, foi investigado se haveria materiais de suporte que pudessem ser combinados com o complexo de substâncias activas, para se reduzir assim a quantidade de complexo de substâncias activas necessária para a respectiva aplicação prevista, sem reduzir no entanto a sua eficácia de formação óssea. 1. Complexo de substâncias activas O complexo de substâncias activas utilizado para os fins dos ensaios descritos a seguir, foi produzido da mesma maneira como descrito em I., utilizando-se ossos tubulares de vitela. 12 2. Cobaias

Foram utilizadas ratazanas Wistar masculinas com um peso entre os 350 e 400 g, sendo mantidas numa gaiola climatizada a 23 °C e cerca de 50 % de humidade atmosférica relativa. Foram alimentadas com uma dieta de sustento para ratazanas e ratos. A cada um dos animais ensaiados foram inseridos dois implantes do mesmo material de suporte na musculatura abdominal, um dos quais estava revestido com o complexo de substâncias activas, enquanto que o outro permaneceu isento de revestimento, como implante comparativo. Ao cabo de 21 dias, as cobaias foram mortas e as respectivas áreas dos implantes na musculatura abdominal foram explantadas e avaliadas histologicamente. 3. Materiais de suporte utilizados

Para estes ensaios foram utilizados materiais de colagénio, todos obteníveis comercialmente. O colagénio A era um colagénio puro, estéril, nativo, reabsorvível de pele bovina, isento de quaisquer aditivos estranhos, como por exemplo estabilizadores ou desinfectantes. 0 colagénio B era um colagénio de pele bovina purificado, liofilizado, ligeiramente reticulado transversalmente, estéril e não pirogénico, com fracas características antigénicas. A estrutura helicoidal dos colagénios manteve-se. O colagénio C consistia em fibrilas de colagénio bovino puras, nativas e reabsorvíveis. 13

Todos os colagénios utilizados estiveram presentes sob a forma de tela não trançada. Foram cortados pedaços de tela não trançada de colagénio, cada um de 50 mg e foi adicionado 1 ml da solução de complexo de substâncias activas (3 mg/ml) em cada um dos casos. Em vez disso, nos implantes de controlo foi adicionado 1 ml de água destilada. Os pedaços de tela não trançada de colagénio foram congelados a -20 °C, liofilizados e deram implantes com um diâmetro de cerca de 10 mm e uma espessura de cerca de 5 mm. A fig. 3 mostra os resultados da formação óssea dos implantes de colagénio A, B e C ao cabo de 21 dias com e sem revestimento com o complexo de substâncias activas, não só em animais tendo sido sujeitos a uma imunossupressão com ciclosporin A, como também em animais sem imunossupressão. Neste âmbito, o número de avaliação (BZ) corresponde à média aritmética dos números de avaliação de três pessoas independentes, com seis implantes por cada grupo.

Passado este tempo, o colagénio A revestido com o complexo de substâncias activas apresentou nos animais com imunossupressão um efeito de formação óssea, enquanto, que este efeito não conseguiu ser comprovado no colagénio B. Pelo contrário, o colagénio C apresentou no entanto um efeito muito acentuado de formação óssea.

Dai se conclui que o importante é a preparação do respectivo colagénio utilizado, resultando dai a sua aptidão como material de suporte. Os colagénios imunogénicos são inaptos para serem utilizados como materiais de suporte. 14 sua IV. Ensaio de materiais de suporte com vista à biocompatibilidade

Em ensaios referentes ao melhoramento da estabilidade a longo prazo de endopróteses, foram utilizadas plaquetas de titânio com diferente aspereza (100, 20 e 0,5 pm) , uma liga de TiAl6V4 (0,5 pm) e plaquetas de A1203 da empresa Friedrichsf eld, assim como plaquetas de hidroxiapatite da Feldmiihle AG. A hidroxiapatite é obtida através de calcificação cerâmica de um pó de hidróxido de pentacálcio-trifosfato a 1250 °C. Para a produção de uma cerâmica de hidroxiapatite pode também ser utilizado além disso, um material natural como, por exemplo, o esqueleto de carbonato da alga vermelha. Neste caso são removidos em primeiro lugar os componentes orgânicos através de pirólise a uma temperatura de cerca de 700 °C, a seguir a um processo de lavagem e secagem. A seguir é realizada a transformação em hidroxiapatite, adicionando-se uma solução de fosfato a uma pressão e temperatura aumentadas.

Num outro processo de produção de uma cerâmica de hidroxiapatite, a partir do esqueleto natural de corais, o carbonato de cálcio dos corais é transformado através de uma conversão hidrotérmica em hidroxiapatite ou numa mistura de hidroxiapatite e outras estruturas minerais. No material assim resultante mantém-se a estrutura coralina, a saber, em especial o sistema de poros interconectivo dos corais.

Os revestimentos com o complexo de substâncias activas que tinha sido produzido de acordo com o esquema processual geral indicado 15 anteriormente, foram aplicados através do processo de revestimento chamado "Dip-coating". Por "Dip-coating" é entendido um processo de revestimento no qual o objecto a revestir, neste caso as plaquetas, é imerso numa solução com uma concentração desejada previamente estabelecida do produto de revestimento, neste caso do complexo de substâncias activas. A seguir realiza-se uma liofilização. São obtidas camadas de cobertura ou revestimentos finos. 0 ensaio dos materiais indicados em relação à sua biocompatibilidade foi realizado especialmente no que se refere à aspereza das superfícies (n=20; em cada um dos casos quatro plaquetas).

Neste ensaio de biocompatibilidade dos materiais investigados verificou-se que o titânio é muito adequado como material de suporte, devido ao maior número de células vivas assim como à melhor relação de células vivas:células mortas. Enquanto que a hidroxiapatite forneceu um bom resultado semelhante, o TiAl6V4 teve um resultado substancialmente pior.

Em geral verificou-se em relação às asperezas superficiais que as superfícies mais lisas, isto é, as superfícies com um diâmetro dos poros de 0,2 - 0,5 pm, com excepção do TiAl6V4, forneceram os melhores resultados. Com o aumento da aspereza ou do diâmetro dos poros descem não apenas o número de células vivas como também a relação entre células vivas e células mortas. Num diâmetro de poros de cerca de 0,5 pm foi obtida a maior percentagem de tecido (ósseo) vivo em contacto directo com a superfície limite das plaquetas. 16

Tabela 1:

Material de suporte Número de células vivas/cm2 Número de células mortas/cm2 Hidroxiapatite 0,2-0,5 pm 1792 ± 700 200 ± 37 20 pm 7469 ± 2614 2238 ± 715 50 pm 4477 ± 408 1692 ± 427 Osprovit (Feldmiihle) 7930 ± 2007 1638 ± 377 Titânio 0,5 pm 11377 ± 2538 1054 ± 308 20 pm 9600 ± 3038 1754 ± 439 100 pm 2308 ± 669 2085 ± 623 TiAl6V4 0,5 pm 7200 ± 1062 2800 ± 954 AI2O3 puríssimo polido 11446 ± 1500 2292 ± 600

Os resultados destes ensaios puderam agora ser aplicados no revestimento de endopróteses com o complexo de substâncias activas. Uma vista de cima na endoprótese utilizada neste caso é representada na fig. 4.

Antes da inserção das endopróteses, a sua superfície exterior (I) foi revestida de acordo com o processo "Dip-coating" com o complexo de substâncias activas e, além disso, o complexo de substâncias activas foi inserido nos espaços ocos interiores da haste da prótese (II) que possuem saídas para a superfície da haste. Desta maneira, surge a vantagem de que, no caso das endopróteses se soltarem futuramente, o complexo de substâncias 17 activas pode ser aplicado posteriormente sem intervenção de maior, provocando ai uma formação óssea e, por conseguinte, uma consolidação da endoprótese. Opcionalmente pode ser previsto também um revestimento com o complexo de substâncias activas na zona da ligação roscada (III). 0 facto de o revestimento com o complexo de substâncias activas proporcionar maiores possibilidades de carga em comparação com superfícies não revestidas, é mostrado na tabela 2, no exemplo da hidroxiapatite (HA) . Neste caso foram determinadas as resistências à tracção na superfície de contacto de diferentes materiais de implante, em N/mm2 ± desvio padrão. Como material foi verificada hidroxiapatite produzida por meio de prensagem isostática a quente (HIP) , em comparação com hidroxiapatite revestida adicionalmente com o complexo de substâncias activas. 0 material de implante foi implantado no fémur distai do coelho e analisado ao cabo de 84 dias. As resistências à tracção neste caso verificadas são indicadas na tabela que se segue.

Tabela 2

Material RT (pm) Dias n Resistência à tracção HA HIP 0, 5 84 10 1,53 ± 0,24 HA HIP WK 0, 5 84 6 2,27 ± 0,31 n = número de implantes WK = revestimento com o complexo de substâncias activas HIP = prensagem isostática a quente RT = aspereza superficial

Finalmente, chamamos ainda a atenção para o facto de que nos 18 ensaios descritos para os fins dos presentes inventos se trata sempre de ensaios em modelos cuidadosamente escolhidos, não estando disponível para os ensaios o objecto propriamente dito, a saber, a endoprótese implantada p. e. na zona do colo do fémur, uma vez que se teria tratado de ensaios inconvenientes no corpo humano.

Além disso, o invento pode ser aplicado a quaisquer endopróteses imagináveis. A descrição dada através do exemplo da endoprótese na zona do colo do fémur tem um carácter exemplar.

Lisboa, 14 de Dezembro de 2006 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um complexo de substâncias activas para a produção de ossos com os seguintes componentes diferentes uns dos outros e adaptados de forma especifica à produção de ossos, sob a forma de pelo menos um componente estrutural seleccionado de colagénio, elastina ou proteoglicanos, de pelo menos um componente de recrutamento seleccionado de péptidos quimiotácticos, metabolitos do ácido araquidónico ou suas misturas, de pelo menos um componente de adesão seleccionado de fibronectina, laminina, L-CAM, N-CAM, citotactina, tenascina, colagénios do tipo IV, V, VII, péptidos sintéticos e proteínas de ligação transmembrânica, e de pelo menos um componente de crescimento e/ou de maturação seleccionado de uma ou várias citocinas, para a produção de um implante de endoprótese, sendo que a endoprótese apresenta uma superfície exterior (I) pelo menos parcialmente revestida com o complexo de substâncias activas e/ou apresentando pelo menos um espaço oco (II) cheio com o complexo de substâncias activas.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a endoprótese apresentar pelo menos um espaço oco (II) cheio com o complexo de substâncias activas, sendo que o complexo de substâncias activas está aplicado além disso num outro material de suporte. 1
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por se utilizar colagénio como outro material de suporte, excepto colagénio imunogénico, ou um polímero.
4. Endoprótese, revestida ou cheia com o complexo de substâncias activas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 . Lisboa, 14 de Dezembro de 2006 2