RU2260446C2 - Эндопротез с долговременной стабильностью - Google Patents
Эндопротез с долговременной стабильностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260446C2 RU2260446C2 RU2001128482/15A RU2001128482A RU2260446C2 RU 2260446 C2 RU2260446 C2 RU 2260446C2 RU 2001128482/15 A RU2001128482/15 A RU 2001128482/15A RU 2001128482 A RU2001128482 A RU 2001128482A RU 2260446 C2 RU2260446 C2 RU 2260446C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active ingredients
- complex
- endoprosthesis
- collagen
- minimum
- Prior art date
Links
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 29
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 29
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000012925 reference material Substances 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000984012 Gallus gallus Cadherin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 claims description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010038 TiAl Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000001513 hot isostatic pressing Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- 241000242757 Anthozoa Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YNGHPMRVZOVYSI-UHFFFAOYSA-J OOP([O-])(=O)OP(=O)([O-])OP(=O)([O-])[O-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2] Chemical compound OOP([O-])(=O)OP(=O)([O-])OP(=O)([O-])[O-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2] YNGHPMRVZOVYSI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000425571 Trepanes Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000007731 hot pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical group 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical group 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002298 osteoproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
- A61F2002/30316—The prosthesis having different structural features at different locations within the same prosthesis; Connections between prosthetic parts; Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
- A61F2002/30535—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/25—Peptides having up to 20 amino acids in a defined sequence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/426—Immunomodulating agents, i.e. cytokines, interleukins, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thermistors And Varistors (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к применению комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения костей. Для осуществления изобретения указанный комплекс активных ингредиентов со следующими отличающимися друг от компонентами: как минимум, один структурный компонент на основе внеклеточного вещества, как минимум, один компонент, обеспечивающий миграцию клеток, как минимум, один адгезионный компонент и, как минимум, один компонент, обеспечивающий рост или созревание, используют для получения имплантируемого эндопротеза. При этом наружная поверхность (I) эндопротеза, как минимум, частично покрыта комплексом активных ингредиентов. Эндопротез также имеет, как минимум, одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов. Применение указанного комплекса активных ингредиентов для получения эндопротеза обеспечивает более быстрое приживление эндопротеза в организме, более длительную стабильность эндопротеза и возможность большей и более ранней создания нагрузки на эндопротез. 2 н. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл., 4 ил.
Description
Изобретение относится к использованию комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения биологических деталей, в частности для получения органов для живых организмов, со следующими отличающимися друг от друга и специфически адаптированными для соответствующей биологической детали, которую необходимо получить, компонентами в форме, как минимум, одного структурного компонента на основе внеклеточного вещества, специфически адаптированного к клеткам соответствующей биологической детали, которую необходимо получить, как минимум, одного компонента, обеспечивающего миграцию клеток, как минимум, одного адгезионного компонента и, как минимум, одного компонента, обеспечивающего рост или созревание.
На современном уровне техники уже известен комплекс активных ингредиентов для создания биологических деталей, в частности органов живых организмов, с вышеупомянутыми ингредиентами. В этом уже известном комплексе активных ингредиентов структурный компонент может состоять, например, из различных коллагенов, эластина или протеогликанов. В качестве компонента, обеспечивающего миграцию клеток, в этом комплексе активных ингредиентов можно назвать, в частности, вещества, обеспечивающие хемотаксис, например пептиды, такие как N-F-Met-Leu-Phe- и/или, например, метаболиты арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены. Роль адгезионного компонента могут играть белковые тела типа фибронектина или ламинина, а также факторы клеточной адгезии, такие как L-CAM, N-CAM, и факторы межклеточной адгезии, такие как цитотактин, тенасцин, коллагены типов IV, V, VII, синтетические пептиды и трансмембранные соединительные пептиды, такие как интегрин. Вышеприведенные примеры адгезионных компонентов - фибронектин и ламинин - при описании комплекса активных ингредиентов в данной работе следует отнести к факторам межклеточной адгезии. В качестве следующего компонента вышеназванный комплекс активных ингредиентов содержит, как минимум, один компонент, обеспечивающий рост и созревание, предпочтительно - в форме одного или нескольких цитокинов. Примерами таких цитокинов являются: при получении крови - колониестимулирующие факторы, при получении соединительной ткани - фактор роста фибробластов, при получении кожи - эпидермальный фактор роста, при получении хряща - фактор, индуцирующий образование хряща, при получении селезенки или лимфатических узлов - фактор, активирующий лимфоциты, а также пептиды селезенки, при получении тимуса - фактор роста Т-клеток, а также пептиды тимуса, при получении кости - фактор роста кости, а также трансформирующий фактор роста, при получении кровеносных сосудов - фактор ангиогенеза. Кроме того, используют следующие цитокины: интерлейкин, инсулиноподобные факторы роста, фактор некроза опухолей, простагландины, лейкотриены, трансформирующие факторы роста, фактор роста, происходящий из тромбоцитов, интерфероны, а также фактор роста, происходящий из клеток эндотелия.
Подробности относительно этого комплекса активных ингредиентов опубликованы в европейском патенте №0500556, содержание которого полностью включено в настоящее изобретение.
Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы обеспечить более широкое применение комплекса активных ингредиентов.
Эта задача была решена в результате применения вышеуказанного комплекса активных ингредиентов для изготовления имплантируемого эндопротеза. За счет этого обеспечивается долговременная стабильность эндопротеза, по сравнению с применявшимися ранее эндопротезами, не содержавшими комплекса активных ингредиентов.
В соответствии с этим применением согласно настоящему изобретению разработан комплекс активных ингредиентов, который пригоден для изготовления биологических деталей в форме костей и который содержит следующие, отличающиеся друг от друга и специфически адаптированные для создания костей, компоненты в форме, как минимум, одного структурного компонента на основе внеклеточного вещества, специфически адаптированного к клеткам получаемой кости, как минимум, одного компонента, обеспечивающего миграцию клеток, как минимум, одного адгезионного компонента и, как минимум, одного компонента, обеспечивающего рост или созревание.
Нахождению этого применения согласно настоящему изобретению предшествовали обширные исследования, объектом которых были комбинации комплекса активных ингредиентов с различными, в особенности металлическими, опорными материалами. Объединение опорного материала с комплексом активных ингредиентов не лишено проблем. По имеющимся к настоящему времени данным о комплексе активных ингредиентов и его сложном механизме действия можно опасаться, как минимум, нарушения образования или восстановления соответствующих биологических частей, подлежащих лечению, например регенерации костей. Также предполагается существование опасности реакции тканевой токсичности.
Решение задачи было далеко неочевидным, так как (как уже было разъяснено выше) очень сложно разработать комбинацию комплекса активных ингредиентов с опорным материалом (здесь - эндопротезом), поскольку при этом функции комплекса активных ингредиентов в дефекте кости нарушены или, как минимум, могут быть осложнены вероятными иммунными реакциями.
Стабилизирующий эндопротез имеет наружную поверхность, которая, как минимум, частично покрыта комплексом активных ингредиентов, и/или он имеет, как минимум, одну полость, заполненную комплексом активных ингредиентов.
За счет покрытия и/или заполнения комплексом активных ингредиентов должна быть обеспечена возможность более быстрого и долговременного приживления эндопротеза в организме. Результатом более быстрого и одновременно улучшенного приживления эндопротеза в месте имплантации является более длительная стабильность и большая, а также более ранняя возможность создания нагрузки на эндопротез.
Согласно другому примеру осуществления изобретения эндопротез имеет, как минимум, одну полость, заполненную комплексом активных ингредиентов, причем комплекс активных ингредиентов дополнительно нанесен на другой опорный материал. В качестве такого дополнительного опорного материала может быть использован коллаген или подходящий полимер. Здесь, в частности, следует назвать коллагены типов I, IV, V, VII. Коллагены можно использовать в форме ваты или гелей, и они, в частности, проявляют хорошую иммунологическую совместимость, а также легко обрабатываются.
Из полимерных опорных материалов рассматриваются, в частности, полимеры, состоящие из природных мономеров, такие как полиаминокислоты (полилизин, полиглутаминовая кислота и т.д.) и полимеры молочной кислоты. Можно также использовать сополимеры, например - состоящие из полимолочной кислоты и гидроксиуксусной кислоты.
Полилактаты являются полиэфиром молочной кислоты с химической формулой:
При прямой полимеризации мономеров образуются полимеры с относительно малым молекулярным весом. Верхняя граница лежит на уровне примерно 20000 Д. Большие молекулярные веса можно получить посредством соединения циклических димеров при высокой температуре, низком давлении и в присутствии катализаторов. Полимеры молочной кислоты являются биодеградируемыми, биосовместимыми, нерастворимыми в воде и отличаются высокой прочностью.
Дополнительное использование другого опорного материала, например коллагена или вышеуказанных полимеров, уменьшает количество комплекса активных ингредиентов, необходимое для полного заполнения полости эндопротеза, принципиально не влияя на его эффективность. При этом использование комплекса активных ингредиентов экономически эффективнее.
Далее изобретение будет разъяснено на основании примеров и со ссылками на прилагаемые чертежи, которые изображают:
Фиг.1 - схематическое изображение новообразования костей у кроликов при использовании комплекса активных ингредиентов, по сравнению с холостой пробой,
Фиг.2 - схематическое представление новообразования костей у овец при использовании комплекса активных ингредиентов с трикальцийфосфатом в качестве опорного материала, по сравнению с чистым трикальцийфосфатом,
Фиг.3 - схематическое изображение новообразования костей у крыс при использовании комплекса активных ингредиентов с различными коллагенами в качестве опорного материала, по сравнению с чистыми коллагенами,
Фиг.4а - вид сбоку одного из эндопротезов, использованного для покрытия комплексом активных ингредиентов;
Фиг.4б - еще один вид сбоку эндопротеза, который повернут на 90°С по отношению к Фиг.4а.
I. Изготовление комплекса активных ингредиентов
Далее будут описаны важные стадии процесса изготовления комплекса активных ингредиентов:
Трубчатые кости телят, овец, кроликов и крыс очищали и, среди прочего, освобождали от костного мозга, а затем замораживали. Замороженные кости измельчали на кусочки размером менее 2 мм. Измельченные кусочки костей обезжиривали в ацетоне и обызвествляли в 0,6 N соляной кислоте. После этого их лиофилизировали и получали деминерализованный костный матрикс, который экстрагировали 4 молярным раствором солянокислого гуанидина. Раствор, полученный после экстракции, диализировали против дистиллированной воды и получали комплекс активных ингредиентов посредством центрифугирования и лиофилизации преципитата.
Этот основной способ изготовления еще раз представлен в приведенной ниже поэтапной схеме.
II. Эффективность комплекса активных ингредиентов без использования опорных материалов
Для демонстрации того, что комплекс активных ингредиентов сам по себе является эффективным, вначале будет представлен опыт, в котором комплекс активных ингредиентов был имплантирован без дополнительных опор или опорных материалов.
1. Животные, использованные в опыте
Были использованы самки кроликов породы шиншилла, имеющие средний вес тела, равный 3089 г. Они, по потребности, получали корм, предназначенный для содержания кроликов, и подкисленную соляной кислотой до рН 4,5 дважды озонированную водопроводную воду.
Животных наркотизировали путем подкожной инъекции смеси кетамина и ксилацина.
2. Изготовление дефекта кости у кролика
Охлаждаемым изнутри бором препарировали полость для введения имплантата диаметром 4 мм и глубиной около 9 мм в коленном суставе (дистальный конец бедренной кости) кролика. Затем полученную таким образом полость заполняли, соответственно, 30 и 90 мг комплекса активных ингредиентов, который был изготовлен так, как описано в разделе I. Соответственно вторая высверленная полость служила "пустой полостью" для контроля новообразования кости.
Фиг.1 изображает новообразование кости в пустой полости и в полости после имплантации комплекса активных ингредиентов, а также плотность окружающего отверстие предсуществовавшего губчатого вещества кости через 28 дней после операции (n=2/количество активного вещества).
При оценке результатов опыта было установлено, что плотность окружающего отверстия губчатого вещества кости после имплантации 30 мг комплекса активных ингредиентов была на 45% больше, а после имплантации 90 мг комплекса активных ингредиентов - на 69% больше, чем вокруг незаполненной полости. При этом количество предсуществовавшего губчатого вещества кости не оказывало влияния на регенерацию в области дефекта, так как новообразование кости после введения комплекса активных ингредиентов не выходило за границы высверленной полости, а равномерно распределялось по дефекту.
III. Образование кости в нижней челюсти овец при использовании трикальцийфосфата (ТКФ)
Трикальцийфосфат (ТКФ) представляет собой керамический материал на основе фосфата кальция, базирующийся на системе СаО/Р2О5, и его получают путем прессования и последующего спекания исходных материалов - окиси кальция (СаО) и пятиокиси фосфора (Р2O5). Альтернативно его можно получить в одностадийном производственном процессе путем горячего прессования.
1. Животные, использованные в опыте
В описанных ниже опытах были использованы взрослые домашние овцы из скотоводческого центра Sudwest AG в Штуттгарте. В качестве корма они получали сено и воду, а также пюре из гранул Альтромина в течение трех дней перед оперативным вмешательством.
Премедикацию животных производили путем внутримышечной инъекции 1 мл Ксилацина и 1 мл Кетанеста. Затем овец наркотизировали нембуталом.
2. Подготовка имплантата
ТКФ суспензировали в растворе 100 мг комплекса активных ингредиентов в 10 мл воды и при непрерывном перемешивании подвергали глубокому замораживанию в жидком азоте. После лиофилизации в течение 24 часов и заключительной газовой стерилизации (этиленоксидом) ТКФ, насыщенный комплексом активных ингредиентов, вводили в описанный ниже дефект нижней челюсти овцы. Кроме того, второй дефект нижней челюсти, служивший контролем, заполняли ненасыщенным, стерилизованным в автоклаве ТКФ.
3. Подготовка дефекта нижней челюсти у овцы
В соответствующим образом подготовленной нижней челюсти овцы при охлаждении физиологическим раствором поваренной соли с помощью трепанационного бора диаметром 5 мм вырезали и удаляли нормированный цилиндрический участок кости. Затем высверленное таким образом отверстие заполняли ТКФ, насыщенным комплексом активных ингредиентов согласно описанию опыта 1, а второе отверстие заполняли ненасыщенным ТКФ.
С целью облегчения анализа результаты по росту кости в дефектах нижней челюсти представлены графически на Фиг.2. Длительность опыта составляла 26 или 41 день.
Оказалось, что в результате насыщения ТКФ комплексом активных ингредиентов было достигнуто ускорение регенерации кости в дефекте нижней челюсти у обеих овец, имевших номера 811 и 86, в начальной фазе примерно на 100%. Через 41 день ускорения регенерации кости все еще было больше на 10%. Таким образом, заживление кости, особенно - в начале, происходило гораздо быстрее, чем при отсутствии остеопродуктивного эффекта имплантата, насыщенного комплексом активных ингредиентов.
Этот результат особенно важен для покрытия эндопротезов комплексом активных ингредиентов. Эндопротез, покрытый комплексом активных ингредиентов, например, в случае перелома шейки бедра, соответственно, обеспечивает более быстрое приживление протеза и, за счет этого, более быструю регенерацию и реконвалесценцию соответствующих больных. Благодаря этому уменьшается продолжительность их пребывания в больнице.
IV. Опыты с коллагенами в качестве опорных материалов
Уже известный, дополнительно описанный выше комплекс активных ингредиентов можно использовать для приживления эндопротезов. При изготовлении комплекса активных ингредиентов количественный выход его при требуемом уровне чистоты очень низок. Поэтому было исследовано, имеются ли опорные материалы, которые можно было бы соединить с комплексом активных ингредиентов, чтобы уменьшить таким образом количество комплекса активных ингредиентов, необходимое для соответствующей задачи, не снизив при этом его эффективность в отношении образования кости.
1. Комплекс активных ингредиентов
Комплекс активных ингредиентов, использованный для достижения цели описанного ниже опыта, был изготовлен точно так же, как описано в Разделе I, причем были использованы трубчатые кости телят.
2. Подопытные животные
Были использованы самцы крыс линии Вистар весом от 350 до 400 г, которых содержали в климатической камере для содержания животных при 23°С и относительной влажности воздуха около 50%. Их кормили кормом, предназначенным для содержания крыс и мышей.
Каждому подопытному животному в мышцы живота вводили два имплантата, изготовленные из одного и того же опорного материала, один из которых был покрыт слоем комплекса активных ингредиентов, тогда как другой, являвшийся контрольным имплантатом, не имел покрытия. Животных умерщвляли через 21 день, эксплантировали области, окружающие имплантат в мышцах живота, и проводили их гистологическое исследование.
3. Использованные опорные материалы
Для этих опытов были использованы коллагеновые материалы, имеющиеся в продаже. Коллаген А был чистым, стерильным, нативным, резорбируемым коллагеном кожи быка, не содержащим каких-либо чужеродных добавок, таких как стабилизаторы или дезинфектанты.
Коллаген В был очищенным, лиофилизированным, с небольшим количеством поперечных связей, стерильным и не пирогенным коллагеном кожи быка со слабыми антигенными свойствами. Геликальная структура коллагена оставалась сохранной.
Коллаген С состоял из чистых, нативных и резорбируемых фибрилл коллагена быка.
Все использованные коллагены имели форму ваты. Отрезали куски коллагеновой ваты весом по 50 мг и добавляли к ним по 1 мл раствора комплекса активных ингредиентов (3 мг/мл). В случае контрольных имплантатов вместо этого добавляли 1 мл дистиллированной воды. Обработанные таким образом куски коллагеновой ваты замораживали при -20°С, лиофилизировали и получали имплантаты с диаметром, примерно равным 10 мм, и толщиной, примерно равной 5 мм. Фиг.3 изображает результаты образования кости на коллагеновых имплантатах А, В и С с покрытием и без покрытия комплексом активных ингредиентов у животных с угнетенным иммунитетом (цикпоспорином А) и у животных с не угнетенным иммунитетом через 21 день. При этом оценка соответствует среднему арифметическому значению оценок тремя независимыми людьми шести имплантатов в каждой группе.
Коллаген А с покрытием из комплекса активных ингредиентов после этого периода у животных с угнетенным иммунитетом продемонстрировал костеобразующий эффект, тогда как для коллагена В этот эффект продемонстрировать не удалось. В отличие от этого, коллаген С продемонстрировал очень сильно выраженный костеобразующий эффект.
Из этого следует, что эффект обусловлен препаратом соответствующего использованного коллагена, и отсюда следует его пригодность в качестве опорного материала. Коллагены, являющиеся иммуногенными, непригодны для использования в качестве опорных материалов.
V. Испытание опорных материалов на их биосовместимость
В опытах, которые касались улучшения долговременной стабильности эндопротезов, были использованы титановые пластинки с различной шероховатостью (100, 20 и 0,5 мкм), сплав TiAl6V4 (0,5 мкм) и пластинки из Al2O3 производства фирмы Friedrichsfeld, а также пластинки из гидроксилапатита производства фирмы Feldmuhle AG. Гидроксилапатит получали путем керамического обжига порошка пентакальцийгидрокситрифосфата при 1250°С. Кроме того, для изготовления гидроксилапатитной керамики можно использовать также природный материал, такой как карбонатный скелет красных водорослей. При этом после процессов промывки и сушки вначале удаляют органические компоненты путем пиролиза при температуре, примерно равной 700°С. После этого производят преобразование в гидроксилапатит посредством добавления раствора фосфата при повышенном давлении и повышенной температуре.
При еще одном способе изготовления гидроксилапатитной керамики, на основе природного скелета кораллов, карбонат кальция кораллов преобразуют посредством гидротермического преобразования в гидроксилапатит или в смесь гидроксилапатита и других минеральных структур. У полученного таким образом материала сохраняется коралловая структура, то есть, в частности, система соединяющихся между собой пор, характерная для кораллов.
Покрытия из комплекса активных ингредиентов, который был изготовлен по приведенной выше общей схеме метода с использованием трубчатых костей телят, были нанесены с помощью метода нанесения покрытия, называемого "покрытием погружением". Под "покрытием погружением" понимают способ нанесения покрытия, при котором предмет, на который необходимо нанести покрытие, в данном случае - пластинку, погружают в раствор с желаемой, предварительно заданной концентрацией вещества, из которого необходимо создать покрытие, в данном случае - комплекса активных ингредиентов. Затем его лиофилизируют. Получают тонкие слои или покрытия. Испытание вышеуказанных материалов на их биосовместимость проводилось, прежде всего, в отношении шероховатости их наружных поверхностей (n=20; по 4 пластинки).
При этом испытании исследуемых материалов на биосовместимость оказалось, что титан, в связи с наивысшим числом живых клеток, а также наилучшим соотношением живых и мертвых клеток, очень хорошо подходит для использования в качестве опорного материала. В то время как гидроксилапатит также дал хороший результат, TiAl6V4 дал значительно худшие результаты.
Что касается шероховатости поверхности, то, в целом, оказалось, что самые гладкие наружные поверхности, то есть поверхности с диаметром пор 0,2-0,5 мкм, давали наилучшие результаты, за исключением TiAl6V4. С увеличением шероховатости или диаметров пор снижались и количество живых клеток, и соотношение живых и мертвых клеток. При диаметре пор, примерно равном 0,5 мкм, была получена наибольшая доля живой (костной) ткани в непосредственной близости от поверхности пластинок.
| Таблица 1 | ||
| Опорный материал | Число живых клеток/см2 | Число мертвых клеток/см2 |
| Гидроксилапатит 0,2-0,5 мкм |
1792±700 | 200±37 |
| 20 мкм | 7469±2614 | 2238±715 |
| 50 мкм | 4477±408 | 1692±427 |
| Оспровит (Feldmuhle) | 7930±2007 | 1638±377 |
| Титан 0,5 мкм | 11377±2538 | 1054±308 |
| 20 мкм | 9600±3038 | 1754±439 |
| 100 мкм | 2308±669 | 2085±623 |
| TiAl6V4 0,5 мкм | 7200±1062 | 2800±954 |
| Al2O3 особо чистый, полированный | 11446±1500 | 2292±600 |
Результаты этих опытов можно было перенести на покрытие эндопротезов комплексом активных ингредиентов. Вид сбоку использованного при этом эндопротеза представлен на Фиг.4.
Перед имплантацией эндопротеза его наружную поверхность (I) покрывали слоем комплекса активных ингредиентов по способу "покрытия погружением" и дополнительно комплекс активных ингредиентов вводили во внутренние полости рукоятки протеза (II), которые имеют выходы на поверхность рукоятки. За счет этого для возможного в будущем ослабления эндопротеза обеспечивается то преимущество, что впоследствии может быть введено дополнительное количество комплекса активных ингредиентов без большого оперативного вмешательства, и там произойдет образование кости и, за счет этого, упрочнение эндопротеза. По выбору, можно также предусмотреть нанесение покрытия из комплекса активных ингредиентов на область винтового соединения.
То, что покрытие комплексом активных ингредиентов создает возможность приложения большей нагрузки, по сравнению с поверхностями без покрытия, демонстрирует Таблица 2 на примере гидроксилапатита (ГА). При этом были определены значения прочности на разрыв на поверхности раздела различных материалов имплантата в Н/мм2 ± стандартное отклонение. В качестве материалов сравнивали изготовленный путем горячего изостатического прессования (ГИП) гидроксилапатит и гидроксилапатит, дополнительно покрытый слоем комплекса активных ингредиентов. Имплантируемый материал имплантировали в дистальную часть бедренной кости кролика и исследовали через 84 дня. Полученные при этом значения прочности на разрыв приведены в следующей Таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Материал | ШП (мкм) | День | N | Прочность на разрыв |
| ГА ГИП | 0,5 | 84 | 10 | 1,53±0,24 |
| ГА ГИП + КАИ | 0,5 | 84 | 6 | 2,27±0,31 |
N = число имплантатов
КАИ = покрытие комплексом активных ингредиентов
ГИП = горячее изостатическое прессование
ШП = шероховатость поверхности
В заключение, следует указать, что в опытах, представленных для цели настоящего изобретения, всегда идет речь о тщательно отобранных модельных исследованиях, причем непосредственный объект, например эндопротез, имплантируемый в область шейки бедренной кости, невозможно было исследовать, так как при этом шла речь о недопустимых опытах на человеческом теле.
Кроме того, изобретение можно применять для всех возможных эндопротезов. Описание на примере эндопротеза шейки бедренной кости является образцовым.
Claims (4)
1. Применение комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения костей, со следующими отличающимися друг от друга компонентами: по меньшей мере один структурный компонент на основе внеклеточного вещества в форме коллагена, эластина, протеогликанов или их смесей, по меньшей мере один компонент, обеспечивающий миграцию клеток, в форме по меньшей мере одного пептида, обеспечивающего хемотаксис, или метаболита арахидоновой кислоты, по меньшей мере один адгезионный компонент в форме фибронектина, тенасцина, ламинина, коллагенов типов IV, V, VII, факторов клеточной адгезии типа L-CAM, N-CAM, синтетических пептидов или интегрина и по меньшей мере один компонент, обеспечивающий рост и/или созревание, в форме по меньшей мере одного цитокина для изготовления имплантируемого эндопротеза, причем эндопротез имеет наружную поверхность (I), которая по меньшей мере частично покрыта комплексом активных ингредиентов, и/или по меньшей мере одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что эндопротез имеет по меньшей мере одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов, причем комплекс активных ингредиентов дополнительно нанесен на дополнительный опорный материал.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве дополнительного опорного материала используют коллаген, за исключением иммуногенного коллагена, или полимер.
4. Эндопротез, покрытый комплексом активных ингредиентов, заявленным в любом из пп.1-3, и/или содержащий в своем составе этот комплекс активных ингредиентов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917696.5 | 1999-04-20 | ||
| DE19917696A DE19917696A1 (de) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Mittel für die Herstellung biologischer Teile mit einem Wirkstoffkomplex und für diesen geeigneten Trägermaterialien |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001128482A RU2001128482A (ru) | 2003-07-10 |
| RU2260446C2 true RU2260446C2 (ru) | 2005-09-20 |
Family
ID=7905127
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128482/15A RU2260446C2 (ru) | 1999-04-20 | 2000-04-20 | Эндопротез с долговременной стабильностью |
| RU2001128230/15A RU2261116C2 (ru) | 1999-04-20 | 2000-04-20 | Имплантат для восстановления позвонков и трубчатых костей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128230/15A RU2261116C2 (ru) | 1999-04-20 | 2000-04-20 | Имплантат для восстановления позвонков и трубчатых костей |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7125851B1 (ru) |
| EP (2) | EP1171176B1 (ru) |
| JP (4) | JP3860418B2 (ru) |
| KR (2) | KR100585047B1 (ru) |
| CN (2) | CN100402098C (ru) |
| AT (2) | ATE341347T1 (ru) |
| AU (2) | AU771287B2 (ru) |
| BR (2) | BR0011137A (ru) |
| CA (2) | CA2370685C (ru) |
| CY (1) | CY1105838T1 (ru) |
| DE (3) | DE19917696A1 (ru) |
| DK (2) | DK1171176T3 (ru) |
| ES (2) | ES2194730T3 (ru) |
| HK (2) | HK1046377B (ru) |
| PT (2) | PT1171175E (ru) |
| RU (2) | RU2260446C2 (ru) |
| WO (2) | WO2000062834A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200106835B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5002784B2 (ja) * | 2005-11-28 | 2012-08-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | フロック加工された体内留置型医療機器、該体内留置型医療機器の製造方法、および該体内留置型医療機器の製造装置 |
| DE102006026592A1 (de) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | Ossacur Ag | Träger mit Colloss |
| RU2507316C1 (ru) * | 2012-07-12 | 2014-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Кальций-фосфатное биологически активное покрытие на имплантате |
| RU2555777C2 (ru) * | 2013-11-12 | 2015-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Мед-Инж-Био" | Имплантат для замещения тотальных протяженных дефектов длинных трубчатых костей |
| RU2609832C1 (ru) * | 2015-09-25 | 2017-02-06 | Олег Викторович Барзинский | Углеродный имплантат для замещения костных дефектов |
| CN105272323A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-01-27 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 一种用于牙齿矫正的托槽及其制备方法 |
| CN106075584B (zh) * | 2016-08-24 | 2019-07-05 | 天津市天津医院 | 可注射性软骨脱细胞外基质混合脱钙骨基质水凝胶及其制备方法 |
| CZ309165B6 (cs) * | 2016-10-20 | 2022-04-06 | Ústav Struktury A Mechaniky Hornin Av Čr, V. V. I. | Příprava nanokompozitní vrstvy na bázi kolagenových nanovláken |
| KR102219852B1 (ko) * | 2018-12-07 | 2021-02-25 | 주식회사 메디팹 | 중공형 케이지(hollow cage)를 포함하는 생체적합 구조체 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416175B (sv) | 1979-03-07 | 1980-12-08 | Per Ingvar Branemark | For implantering i kroppsvevnad serskilt benvevnad, avsett material |
| JPS60253455A (ja) | 1984-05-28 | 1985-12-14 | 京セラ株式会社 | 骨形成因子を含有する生体材料とその製造方法 |
| CH670381A5 (ru) | 1986-05-05 | 1989-06-15 | Sulzer Ag | |
| AU620552B2 (en) | 1987-06-15 | 1992-02-20 | Antti Yli-Urpo | An implant for the replacement of a tooth or a part of the bone tissue |
| JPH01151461A (ja) | 1987-12-08 | 1989-06-14 | Koransha Co Ltd | 生体用補綴材料 |
| US5207710A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-04 | Collagen Corporation | Method for improving implant fixation |
| US5108436A (en) * | 1988-09-29 | 1992-04-28 | Collagen Corporation | Implant fixation |
| EP0366029B1 (en) | 1988-10-25 | 1994-09-07 | Takao Yamamuro | Bone repairing material and artificial bone fixing agent |
| EP0381898A3 (en) | 1988-12-27 | 1991-11-27 | Proto-Technology Corporation | Method and apparatus for cancelling vibrations of rotating machines with active magnetic bearings |
| DE3936568C2 (de) | 1989-11-03 | 1997-06-19 | Karlheinz Prof Dr Dr Schmidt | Wirkstoffkomplex für die Herstellung von biologischen Teilen in Form von Organen für Lebewesen; Verfahren zum Herstellen desselben und seine Verwendung |
| US5545208A (en) | 1990-02-28 | 1996-08-13 | Medtronic, Inc. | Intralumenal drug eluting prosthesis |
| DE4121043A1 (de) | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Merck Patent Gmbh | Knochenersatzmaterial mit fgf |
| DE59209926D1 (de) * | 1992-04-11 | 2001-12-13 | Karlheinz Schmidt | Verfahren zur herstellung von wirkstoffkomplexen |
| DE59209018D1 (de) * | 1992-12-07 | 1997-12-18 | Plus Endoprothetik Ag | Schaft für eine femurale Hüftgelenk-Endoprothese |
| DE4242889A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Hohlendoprothesen mit Knochenwachstumsfördernder Füllung |
| US5393409A (en) * | 1993-03-08 | 1995-02-28 | Uop | Hydrocracking process using a controlled porosity catalyst |
| US5876454A (en) * | 1993-05-10 | 1999-03-02 | Universite De Montreal | Modified implant with bioactive conjugates on its surface for improved integration |
| US5824651A (en) * | 1993-05-10 | 1998-10-20 | Universite De Montreal | Process for modification of implant surface with bioactive conjugates for improved integration |
| JP3315761B2 (ja) | 1993-06-29 | 2002-08-19 | 旭光学工業株式会社 | 生体吸収性高分子含有焼結型骨補填材 |
| CN1134810A (zh) * | 1995-02-17 | 1996-11-06 | 索发默达纳集团股份有限公司 | 改进的体内脊骨融合植入件 |
-
1999
- 1999-04-20 DE DE19917696A patent/DE19917696A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-20 JP JP2000611971A patent/JP3860418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 KR KR1020017013290A patent/KR100585047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 JP JP2000611970A patent/JP3860417B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 AT AT00934921T patent/ATE341347T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 EP EP00934922A patent/EP1171176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 BR BR0011137-6A patent/BR0011137A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-20 KR KR1020017013372A patent/KR100556054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 RU RU2001128482/15A patent/RU2260446C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 PT PT00934921T patent/PT1171175E/pt unknown
- 2000-04-20 AU AU50605/00A patent/AU771287B2/en not_active Ceased
- 2000-04-20 DE DE50001493T patent/DE50001493D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 WO PCT/DE2000/001279 patent/WO2000062834A1/de active IP Right Grant
- 2000-04-20 CN CNB008077363A patent/CN100402098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 CA CA002370685A patent/CA2370685C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 RU RU2001128230/15A patent/RU2261116C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 PT PT00934922T patent/PT1171176E/pt unknown
- 2000-04-20 DK DK00934922T patent/DK1171176T3/da active
- 2000-04-20 AT AT00934922T patent/ATE234646T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 DK DK00934921T patent/DK1171175T3/da active
- 2000-04-20 ES ES00934922T patent/ES2194730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 CN CNB008079269A patent/CN1232310C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 US US09/958,098 patent/US7125851B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 AU AU50604/00A patent/AU774780B2/en not_active Ceased
- 2000-04-20 BR BR0011142-2A patent/BR0011142A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-20 WO PCT/DE2000/001280 patent/WO2000062835A1/de active IP Right Grant
- 2000-04-20 EP EP00934921A patent/EP1171175B8/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 ES ES00934921T patent/ES2273695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 DE DE50013564T patent/DE50013564D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 CA CA002370686A patent/CA2370686C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-20 ZA ZA200106835A patent/ZA200106835B/en unknown
- 2001-09-17 ZA ZA200107659A patent/ZA200107659B/en unknown
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107850.2A patent/HK1046377B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 HK HK03100155.8A patent/HK1048076A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-27 JP JP2004312963A patent/JP2005095639A/ja active Pending
- 2004-10-27 JP JP2004312933A patent/JP2005118583A/ja active Pending
-
2006
- 2006-12-08 CY CY20061101771T patent/CY1105838T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10729813B2 (en) | Extracellular matrix-derived gels and related methods | |
| US6989033B1 (en) | Implant for recreating verterbrae and tubular bones | |
| Zantop et al. | Extracellular matrix scaffolds are repopulated by bone marrow‐derived cells in a mouse model of achilles tendon reconstruction | |
| US8546529B2 (en) | Injectable bone regeneration gel containing bone formation enhancing peptide | |
| US6911202B2 (en) | Cosmetic repair using cartilage producing cells and medical implants coated therewith | |
| CN113117157A (zh) | 表面生物功能化的医用骨螺钉及其制备方法及其应用 | |
| RU2260446C2 (ru) | Эндопротез с долговременной стабильностью | |
| Mansouri et al. | The role of cuttlebone and cuttlebone derived hydroxyapatite with platelet rich plasma on tibial bone defect healing in rabbit: An experimental study | |
| Clark et al. | Porous implants as drug delivery vehicles to augment host tissue integration | |
| CN112999430B (zh) | 口腔修复膜及其制备方法 | |
| US7214654B1 (en) | Agent for the manufacture of biological parts including an active ingredient complex and carrying materials suitable for the active ingredient complex | |
| Joji et al. | Biomaterials and Structural Fat Grafting | |
| Naderi et al. | Biomaterials and structural fat grafting | |
| Valiathan | Material-tissue interface | |
| Hartman | Prefabricated flaps for bone reconstructive surgery. | |
| Ali et al. | Alkhamis, TM, Beissinger. RL and Chediak, JR, Effect of hirudin on platelet deposition to an artificial surface durine low-stress shear flow” of whole blood, 865 | |
| KOROBOWICZ et al. | IN VIVO PERFORMANCE OF THE EXPERIMENTAL CHITOSAN BASED BONE SUBSTITUTE ñ ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCT. A STUDY IN SHEEP |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090421 |