TWI738287B - 一種聚麩胺酸生物列印墨水的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種聚麩胺酸(Gamma Polyglutamic Acid,γ-PGA)生物墨水，其包含：一聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯50wt%以下；以及一中性溶劑50wt%以上；本發明旨為改善既有的生物材料，特別是以明膠或膠原蛋白為基底的生物材料作為三維列印生物墨水的機械強度不足問題，因而發展出的包含聚麩胺酸(γ-PGA)生物列印墨水配方。
Description
一種用於生物列印的墨水，特別是含有聚麩胺酸成分的生物列印墨水及其製造方法。
近年來，生醫科學與醫學領域一直以驚人的速度發展，而組織工程與3D列印無疑更是此門技術的背後重要推手。病人去除組織或缺少維生的器官，都無法使身體正常運作。在三維列印(3D Printing)科技的發展與幫助下，利用生物材料列印出模仿人體的細胞或組織器官已經不是遙不可及的夢想，不管是修補缺損的組織或是直接替代壞死的器官，此項技術的發展無非是人類健康促進與壽命延長的一大福音。
然而，目前使用於生物列印的生物相容性材料通常性缺點是無法有效的控制其列印產物的軟硬程度，特別是生物相容性材料多數以明膠(Gelatin)或膠原蛋白(Collagen)為基底，前述材料雖然有相當好的生物相容性，但缺點是列印後機械強度不足，如圖12所示，無法成型為具有足夠強度且適合的組織或器官，因此極需提供一種生物列印材料，不僅具有良好的生物相容性外，同時保有一定的機械強度，以符合現有技術的需求。
為了解決上述既有3D列印的生物材料列印後機械強度不足，無法成為適合的組織或器官的缺點，本發明提供一種聚麩胺酸(Gamma Polyglutamic Acid, γ-PGA)生物墨水，其包含一聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯50wt%以下；以及一中性溶劑 50wt%以上。
其中，該聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯20wt%以下；以及該中性溶劑為80wt%以上。
較佳地，該聚麩胺酸生物列印墨水進一步包含一光起始劑5～50%wt%，此時該聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯50wt%以下；以及該中性溶劑為45~75wt%。
較佳地，該聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯20wt%～50wt%；以及該中性溶劑為50wt%～80wt%。
更佳地，該聚麩胺酸生物列印墨水進一步包含一生醫陶瓷0.5～10wt%，該生醫陶瓷包含矽酸鈣、氫氧基磷灰石、硫酸鈣、磷酸鈣或前述成分之衍生物，此時該聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯50wt%以下、該中性溶劑為39～74.5wt%以及該光起始劑5～50wt%。
其中，該聚麩胺酸生物列印墨水中包含細胞及或生長因子。
其中，該中性溶劑包含水或磷酸鹽緩衝生理鹽水。
本發明進一步提供前述聚麩胺酸生物列印墨水粉末的製造方法，其步驟包含:
將聚麩胺酸粉末分批倒入已隔水預熱50℃的去離子水中攪拌溶解，配製成5-20 wt% 聚麩胺酸溶液；
待粉末完全溶解後，將其溶液酸鹼值滴定至pH=4，再緩慢加入甲基丙烯酸縮水甘油酯，使甲基丙烯酸縮水甘油酯濃度與聚麩胺酸粉末比為0.1-1 mL/g，最後將其控溫50℃並攪拌反應6小時；
反應6小時後，控溫並離心25分鐘，取其上清液進行透析，外部所使用的透析液體包含水或鹽類水溶液，透析至內液酸鹼值達pH=6後收集內液，並將其冷凍乾燥得聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末；以及
將上述凍乾後的聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末與一中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水。
較佳地，該鹽類水溶液中的鹽類包含氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉及乙二胺四乙酸、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鉀。
更佳地，將凍乾後的聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末與一中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水時，一併將光起始劑及/或一生醫陶瓷及/或細胞加入混合。
藉由上述說明可知，本發明旨為改善既有的生物材料，特別是以明膠或膠原蛋白為基底的生物材料作為三維列印生物墨水的機械強度不足問題，因而發展出的包含聚麩胺酸(γ-PGA)生物列印墨水配方。本發明的γ-PGA-GMA生物墨水配方具有良好的生物相容性，且常溫即可光固化3D列印成為產物，列印產物精細度高且具有優異的機械性質，且生物墨水配方中可額外依據需求搭配生醫陶瓷、細胞或其他功能性添加因子，例如軟骨生長因子，擁有高分散性與列印性的配方。
進一步地，本發明利用不同的透析液體進行透析，可得到具有不同細胞聚集(Cell Aggregation)效果的生物列印墨水配方，達到不同仿生之效果ㄝ適用於人體不同組織器官的生物列印與製造。
為能詳細瞭解本發明的技術特徵及實用功效，並可依照說明書的內容來實施，進一步以如圖式所示的較佳實施例，詳細說明如下。
《配方第一較佳實施例：20wt%以下的生物列印墨水》
一聚麩胺酸-甲基丙烯酸環氧丙酯(γ-Polyglutamic acid-glycidyl methacrylate, γ-PGA-GMA) 20 wt%以下；以及一中性溶劑80wt%以上，該中性溶劑包含水或磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline, PBS)。
本發明第一較佳實施例配方所使用的γ-PGA-GMA成分，其γ-PGA的部分可提供主要生物相容性以及成品機械強度調整的功用，而GMA的部分則係可使本發明得以適用於三維列印，特別是光固化型的三維列印。
本發明第一較佳實施例主要是利用含γ-PGA-GMA 20wt%以下所製之生物墨水，此配方濃度低且質地較稀，可進一步搭配光罩式的光固化三維列印加以成型較佳，由於光罩式的光固化三維列印技術所提供的光罩範圍可較為集中，有助於本實施例的成型效率以及成品質量提升。本實施例所製之列印產品機械強度相對低，可適用於對於機械強度需求較低的組織或器官。
《配方第二較佳實施例：20wt%以上的生物列印墨水》
一聚麩胺酸-甲基丙烯酸環氧丙酯(γ-Polyglutamic acid-glycidyl methacrylate, γ-PGA-GMA) 20 wt%～50wt%；以及一中性溶劑50wt%～80wt%，該中性溶劑包含水或PBS。
本發明第二較佳實施例是利用20wt%以上~50wt%的γ-PGA-GMA，此配方濃度較高且質地較稠，除了直接使用光固化三維列印外，也可首先使用擠出式三維列印，於常溫環境下列印後再光照固化成型。本實施例所製之列印產品機械強度相對高，可適用於對於機械強度需求較高的組織或器官。
《製造方法第一較佳實施例》
請參考圖1，本發明製程的第一較佳實施例，其步驟包含:
將聚麩胺酸(γ-poly-glutamic acid，γ-PGA)粉末分批倒入已隔水預熱50℃的去離子水中攪拌溶解，配製成5-20 wt% γ-PGA溶液；
待粉末完全溶解後，將其溶液酸鹼值滴定至pH=4，再緩慢加入甲基丙烯酸縮水甘油酯 (Glycidyl methacrylate，GMA)，使GMA濃度與γ-PGA粉末比為0.1-1 mL/g，最後將其控溫50℃並攪拌反應6小時；
反應6小時後，控溫並離心25分鐘，取其上清液進行透析。透析時，外部所使用的透析液體較佳包含水(H
2O)或鹽類水溶液透析至內液酸鹼值達pH=6後收集內液，並將其冷凍乾燥儲存，較佳是置於防潮櫃儲存，避免回潮。其中，前述鹽類包含氯化鈉(NaCl)、碳酸氫鈉(NaHCO
3)、碳酸氫鈉及乙二胺四乙酸(NaHCO
3、EDTA)、碳酸鈉(Na
2CO
3)、磷酸氫二鈉(Na
2HPO
4)、磷酸二氫鈉(NaH
2PO
4)、碳酸氫鉀(KHCO
3)、磷酸氫二鉀(K
2HPO
4)或磷酸二氫鉀(KH
2PO
4)。
將上述凍乾後的γ-PGA-GMA粉末與中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水，配方中可進一步添加光起始劑 5～50 wt%後混合即成為可三維列印，特別是光固化三維列印之生物列印墨水。光起始劑較佳包含苯基-2，4，6-三甲基苯甲醯基膦酸鋰(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate, LAP)、2-羥基-4-(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮(2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone, I2959)、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl phosphine oxide, TPO)。此時γ-PGA-GMA粉末可為1~50wt%(即50wt%以下)，較佳為1~20wt%(即20wt%以下)，中性溶劑(PBS或水)為45~75wt%，較佳為45～49wt%，或較佳為49~75wt%，配方比例請參考下表1。
表1。
| 配方實施例1 | 配方實施例2 | ||
| γ-PGA-GMA粉末 | 1～50wt% | γ-PGA-GMA粉末 | 1～20wt% |
| 中性溶劑 | 45～49wt% | 中性溶劑 | 49～75wt% |
| 光起始劑 | 5～50wt% | 光起始劑 | 5～50 wt% |
進一步地，請參考表2，上述γ-PGA-GMA粉末與中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水中可添加0.5-10wt%的奈米或是微米級生醫陶瓷，如矽酸鈣、氫氧基磷灰石、硫酸鈣、三鈣磷酸鹽、磷酸鈣衍生物等，特別是用於促進骨生長之相關應用。
表2。
| 配方實施例3 | 配方實施例4 | ||
| γ-PGA-GMA粉末 | 1～50 wt% | γ-PGA-GMA粉末 | 1～20wt% |
| 中性溶劑 | 39～54.5wt% | 中性溶劑 | 39～74.5wt% |
| 光起始劑 | 5～50wt% | 光起始劑 | 5～50 wt% |
| 生醫陶瓷 | 0.5～10wt% | 生醫陶瓷 | 0.5～10wt% |
另外，本發明前述所提之配方較佳實施例皆可與細胞混合後，或是添加軟骨生長因子後再加以列印，本發明具有高度的分散性，於光固化三維列印的過程中不容易結塊或沉澱，能負荷三維列印的冗長作業時間，依然保持良好的混合分散性，且也因如此本發明的產物具有較佳的機械特性。
《確效性測試》
請參考圖2，其為本發明γ-PGA-GMA粉體(以水透析)與單純γ-PGA的核磁共振光譜(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy, NMR)，自圖2可看出本發明γ-PGA-GMA粉體於5-4ppm間產生可光固化的MA基團，證實具有可光固化特性。
請參考圖3A、圖3B，其為本發明進一步利用上述配方實施例2中以濃度10wt%以及以水透析的γ-PGA-GMA生物列印墨水進行光固化三維列印之測試樣品，其為網格狀之結構(圖3B)，線徑約介於200~600μm間(圖3A)，由此可證實即便γ-PGA-GMA在低濃度下，依然列印精細度良好，適用於印製高品質且精細之產品。
請參考圖4，其係本發明上述配方實施例2中不同濃度及以水透析的γ-PGA-GMA進行光固化三維列印之測試樣品的應力應變曲線(Stress-Strain Curve)，自圖4可看出，本發明的實施例相較於圖12的既有明膠或膠原蛋白的應力應變曲線皆具有更為優異的強度，且本發明不同濃度的配方具有不同的機械強度，適用於不同種類的應用。
請參考圖5，其係本發明上述配方實施例2中不同濃度及以水透析的γ-PGA-GMA進行光固化三維列印之測試樣品的降解率測試，由此測試可知本發明可透過調整配方濃度，達到不同生物列印樣本對應不同應用的降解需求。
請參考圖6A與圖6B，其為本發明利用第一較佳實施例的配方與製程方法，提供經培養1、14、28天後對於活細胞（綠光）以及死細胞（紅光）染色測試結果。圖6A為將人類軟骨細胞(Human Chondrocyte)添加於10wt%及以水透析之γ-PGA-GMA配方中所製成的測試樣本，其生物染色測試結果。圖6B則為將人類真皮纖維母細胞(Human Dermal Fibroblasts)添加於以15wt%及以水透析之γ-PGA-GMA配方中所製成的測試樣本，其經培養1、14天後對於活細胞（綠光）以及死細胞（紅光）染色測試結果。自圖6A與圖6B可知，本發明確實具有長時間可促使細胞生長的特性，且細胞分布均勻存活率高。
圖6C為對應圖6A的細胞吸光度與培養時間圖(Absorbance-Culture time (d))，自圖6C可看出本發明相較於control組(Ctl, 單純γ-PGA)具有更好的細胞生長量。
請參考圖7，本發明進一步探討使用不同透析液體進行透析之γ-PGA-GMA粉體的核磁共振光譜(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy, NMR)，自圖7可看出本發明以不同透析液體進行透析的γ-PGA-GMA粉體於5-4ppm間產生皆可光固化的MA基團，證實具有可光固化特性。進一步地不同的透析液體可導致不同產率的γ-PGA-GMA粉體，基本是以碳酸氫鈉及乙二胺四乙酸(NaHCO
3、EDTA)的產率高於碳酸氫鈉(NaHCO
3)，碳酸氫鈉(NaHCO
3)又高於氯化鈉(NaCl)，氯化鈉(NaCl)高於水之透析液體。
請參考圖8，本發明進一步探討使用不同透析液體進行透析之γ-PGA-GMA粉體10wt%所配製並列印測試樣片，經培養1、7天後對於活細胞（綠光）以及死細胞（紅光）染色測試結果，自結果顯示利用不同透析液體可以產生不同的細胞聚集效果(Spheroid)，其中又以碳酸氫鈉及乙二胺四乙酸(NaHCO
3、EDTA)的樣品具有最好的細胞聚集效果，顯示本發明使用不同的透析液體可調整配方於生物體不同仿生功能的應用。
本發明進一步探討利用以水透析之γ-PGA-GMA粉體10wt%以及添加生物陶瓷(以矽酸鈣CS)為例，其應力應變曲線如圖9所示，自圖9可知，本發明添加生物陶瓷(γ-PGA/CS)相較於單純γ-PGA可以進一步提升強度。自圖9B的添加0wt%(CS0, 對照組)、2wt%(CS1)、5wt%(CS2)矽酸鈣的實施例可知，隨著生物陶瓷添加量增加，材料的強度也隨之增加。
圖10A、圖10B為利用圖9的生物列印墨水所製之樣品SEM圖，自圖10A、10B可知添加生物陶瓷(γ-PGA/CS，圖10B)相較於單純γ-PGA(圖10A)具有更高的孔隙率，結構更適宜作為刺激骨生長的相關應用。
圖11A為單純使用γ-PGA生物墨水，以及圖11B為γ-PGA/CS生物墨水樣品混合人類間質幹細胞(Human Mesenchymal Stem Cell)在列印出之樣品，並經培養三天後對於活細胞（綠光）以及死細胞（紅光）染色測試結果，兩相比較下本發明添加生物陶瓷後依然保持高的細胞生長效果。
圖11C為對應圖11B的鹼性磷酸酶與培養時間圖(ALP activity-Culture time (d))，自圖11C可看出本發明相較於單純γ-PGA具有更好的鹼性磷酸酶分泌效果，也證實能夠具有促進骨分化能力。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並非用以限定本發明主張的權利範圍，凡其它未脫離本發明所揭示的精神所完成的等效改變或修飾，均應包括在本發明的申請專利範圍內。
圖1為本發明製造方法較佳實施例流程圖。
圖2為本發明以水透析之γ-PGA-GMA粉體與單純γ-PGA的NMR光譜。
圖3A、圖3B為本發明較佳實施例之測試樣品SEM圖與示意圖。
圖4為本發明較佳實施例之測試樣品應變應力曲線。
圖5為本發明較佳實施例之測試樣品降解率測試圖。
圖6A、圖6B為本發明較佳實施例細胞染色測試結果。
圖6C為對應圖6A的細胞吸收光度與培養時間比較圖。
圖7為本發明以不同透析液體進行透析之γ-PGA-GMA粉體的NMR光譜。
圖8為本發明以不同透析液體進行透析之γ-PGA-GMA粉體所配製並列印測試樣片細胞染色測試結果。
圖9A、圖9B為本發明以水透析之γ-PGA-GMA粉體添加生物陶瓷後各實施例之應力應變曲線。
圖10為本發明利用圖9的生物列印墨水所製之樣品SEM圖。
圖11A、圖11B為單純使用γ-PGA所製之樣品以及利用圖9的生物列印墨水所製之樣品人類骨髓間質幹細胞(Human Mesenchymal Stem Cell)染色測試結果。
圖11C為對應圖11B的鹼性磷酸酶與培養時間圖。
圖12為既有生物材料明膠或膠原蛋白的應力應變曲線。
Claims (3)
- 一種聚麩胺酸生物列印墨水的製造方法，其步驟包含：將聚麩胺酸粉末分批倒入已隔水預熱50℃的去離子水中攪拌溶解，配製成5-20wt%聚麩胺酸溶液；待粉末完全溶解後，將其溶液酸鹼值滴定至pH=4，再緩慢加入甲基丙烯酸縮水甘油酯，使甲基丙烯酸縮水甘油酯濃度與聚麩胺酸粉末比為0.1-1mL/g，最後將其控溫50℃並攪拌反應6小時；反應6小時後，控溫並離心25分鐘，取其上清液進行透析，外部所使用的透析液體包含水或鹽類水溶液，透析至內液酸鹼值達pH=6後收集內液，並將其冷凍乾燥得聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末；以及將上述凍乾後的聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末與一中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水。
- 如申請專利範圍第1項之聚麩胺酸生物列印墨水的製造方法，其中：將凍乾後的聚麩胺酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯粉末與一中性溶劑混合為1~50wt%濃度的生物列印墨水時，一併將光起始劑及/或一生醫陶瓷及/或細胞及/或生長因子加入混合。
- 如申請專利範圍第1或2項之聚麩胺酸生物列印墨水的製造方法，該鹽類水溶液中的鹽類包含氯化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉及乙二胺四乙酸、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鉀。
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