CN112704767B - 一种4d精准制造的个性化定制骨器官及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法公开了包括：根据人体骨缺损处建立骨结构模型；配置硬组织生物墨水；配置骨细胞生物墨水；将骨结构模型输入直写打印设备；将硬组织生物墨水和骨细胞生物墨水送入直写打印设备的对应料筒；各硬组织生物墨水条和各骨细胞生物墨水条根据骨结构模型交错连接组成三维立体结构的骨器官。一种4D精准制造的个性化定制骨器官。本发明提出技术方案3D直写打印技术打印出接近人体骨骼的骨器官，使得骨器官和骨缺损处生长结合。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料制备成型技术领域，具体涉及一种4D精准制造的个性化定制骨器官及其制备方法。
背景技术
骨缺损可由肿瘤、创伤、感染等引起，是临床常见的一种创伤。最早运用骨移植的方法来填补缺损，包括自体骨、同种异体骨和异种骨移植，但来源受限、免疫排斥反应、骨诱导性差等问题往往导致其使用受限。随着骨组织工程的发展，骨组织工程支架，即人工骨，逐渐成为填补骨缺损的主要选择之一。发展生物相容性良好，可吸收，具有较好骨传导性和骨诱导性，可促骨再生和血管化的人工骨已成为时下骨组织工程研究热点。
天然骨的成分包括45％的无机质，35％的有机质，及20％的水分。无机成分主要以羟基磷灰石结晶的形式存在，此外包括约占无机质2％质量比的微量元素，包括镁，锌，钾，钠，锶，硅，铝等。羟基磷灰石赋予骨足够的强度和刚度，而微量元素在骨的生长、矿化中都发挥着十分重要的作用。有机成分主要为胶原蛋白，占骨成分质量比重为35％。胶原纤维平行于羟基磷灰石晶体的长轴排列，无定形基质在两者之间紧密粘合，形成层样结构，从而增强了骨的韧性。此外，还有成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞、血管内皮细胞、软骨细胞等各种骨细胞和相关的细胞因子。天然骨是一个具有十分精密结构、复杂组成成分的具有生物活性的器官。因此，为了制备具有良好的力学性能和生物活性的理想的人工骨，就要使其在材料成分、三维结构上尽量与天然骨接近。
3D打印技术的出现大大改善了人工骨的结构和性能，使其具有更精细，接近天然骨的结构，力学性能和形状个体化随着3D打印技术的发展，研究人员可将病人骨缺损部位的影像学资料导入计算机进行三维建模，通过3D成型手段可实现人工骨材料的个体化制备。目前3D打印制备出的最接近天然骨的骨组织工程支架为负载细胞和生长因子的“第三代支架”。以磷酸钙为支架负载细胞和细胞因子，磷酸钙支架本身可促进新骨形成和组织矿化，而细胞和细胞因子的载入使得第三代支架具有更好的骨诱导性，磷酸钙支架负载细胞的第三代支架被认为是骨替代材料的金标准。然而，该支架距理想人工骨仍存在很大的不足：有机成分和无机成分都还与天然骨存在较大差距；在力学特性和生物活性上还不能满足骨缺损部位的需求；打印出来的始终是仿骨的材料，不可谓制备出和天然骨成分、结构高度相似的“骨器官”。
目前的3D打印技术主要包括熔融层积成型、立体平版印刷、选区激光烧结等，这些技术的加工过程均不能满足细胞、蛋白和细胞因子等活性成分的打印，且打印材料成分单一，限制性强。3DP技术采用粉末材料成形，用粘接剂(如硅胶)将材料粉末粘结成型，可直接打印细胞等生物活性物质，但其制备的产品力学强度不够，需要后续处理，过程复杂。可见，用传统的3D打印技术制备含有生物活性的骨材料，成分单一，工序复杂，并不能满足理想骨的需求。
发明内容
针对以上问题，本发明通过直写成型3D打印技术对特点的生物活性材料打印成骨器官，骨器官贴合在人体骨缺损处，骨器官包括无机成分、有机成分、细胞、胶原和生长因子等成份，使得骨器官在材料成分和精细结构更接近于天然骨，骨器官可在体内随时间发展不断塑形、成骨，使得骨器官和人体骨缺损处完全结合，实现真正的骨器官打印方法，解决传统骨材料成分单一，功能局限，生物性能不足等缺点。
为达到上述目的，本发明提出的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，包括以下步骤：
根据人体骨缺损处建立骨结构模型；
配置硬组织生物墨水，其中，所述硬组织生物墨水包括下列按重量百分的各组分：18％至44％的去离子水，10％至30％的胶原蛋白，54％至82％的羟基磷灰石，4％至14％的水凝胶，0.2％至0.35％的微量元素，0.2％至0.35％的分散剂，0.2％至0.35％的生长因子；
配置骨细胞生物墨水，其中，所述骨细胞生物墨水包括下列按重量百分的各组分：20％至50％的去离子水，20％至35％的胶原蛋白，10％至20％的羟基磷灰石，28％至35％的水凝胶，0.0001％至0.0003％的活体细胞、0.0001％至0.0003％的生长因子；
将所述骨结构模型输入直写打印设备；
将所述硬组织生物墨水送入直写打印设备的其中一料筒，将所述骨细胞生物墨水送入直写打印设备的另一料筒；
直写打印设备的其中一喷嘴喷射硬组织生物墨水条，另一喷嘴喷射骨细胞生物墨水条，各所述喷嘴依次循环喷射墨水条，以使各所述硬组织生物墨水条和各所述骨细胞生物墨水条根据所述骨结构模型交错连接组成三维立体结构的骨器官。
具体的，各喷嘴的直径为100um至160um；各喷嘴每次打印出的墨水长度为80um至100um。这样使得打印出的骨器官更加接近人体骨骼。
具体的，胶原蛋白为一型胶原蛋白，一型胶原蛋白为人体内最丰富的胶原蛋白；羟基磷灰石是人体和动物骨骼的主要无机成分；使用一型胶原蛋白和羟基磷灰石可以使得骨器官的成份高度近似人体骨骼。
具体的，水凝胶为甲基丙烯酸酐化明胶，是一种光敏性的生物水凝胶材料。该材料具有优异的生物相容性，且可由紫外光或可见光激发固化反应，形成适于细胞生长与分化且有一定强度的三维结构，利于各种墨水被打印成型的固化。
两种墨水材料具有以下优势：低粘度，在高剪切力下可顺利通过喷嘴，不发生堵塞，保证打印过程顺利进行；高固相体积分数，避免成型结构在干燥和烧结过程中因收缩引起开裂和变形；无剪切力作用时可迅速固化，固化后可保持良好的弹性和强度，且可无支撑条件下空间自由成型。
优选的，所述硬组织生物墨水的制备方法，包括以下步骤：
分别将所述胶原蛋白和所述水凝胶溶于去离子水中配置成20％至30％浓度的第一胶原蛋白溶液；
将所述羟基磷灰石加入所述第一胶原蛋白溶液中混合获得第一混合溶液；
分别将所述微量元素、所述分散剂和所述生长因子加入所述第一混合溶液搅拌，再向所述第一混合溶液内加入酸碱调节剂直至PH值调节为4至10；
所述第一混合溶液内加入氧化锆磨球和消泡剂；
先对所述第一混合溶液进行球磨，再对所述第一混合溶液进行超声波震荡获得所述硬组织生物墨水。
具体的，各混合溶液中羟基磷灰石和氧化锆磨球质量比为1:1至2，这样使得球磨的效果最佳。
优选的，羟基磷灰石和第一胶原蛋白溶液的质量比为2：3。
优选的，所述骨细胞生物墨水的制备方法，包括以下步骤：
分别将所述胶原蛋白和所述水凝胶溶于去离子水中配置成第二胶原蛋白溶液；
将所述羟基磷灰石加入所述第二胶原蛋白溶液中混合获得第二混合溶液；
分别将所述活体细胞和所述生长因子加入所述第二混合溶液，再向所述第二混合溶液内加入酸碱调节剂直至PH值调节为4至10；
所述第二混合溶液内加入氧化锆磨球和消泡剂；
先对所述第二混合溶液进行球磨，再对所述第二混合溶液进行超声波震荡获得所述骨细胞生物墨水。两种墨水分别通过氧化锆磨球进行球磨，再进行超声波震荡，使得成型的骨器官中疏松多孔，多孔的结构便于人体骨细胞进入骨器官内生长，这样利于骨器官和骨缺损处完全生长结合，以使骨器官完全替代人体骨骼。
优选的，所述微量元素包括磷酸镁、磷酸钾、磷酸锌、磷酸钠、磷酸铝、磷酸氢锶和硅酸钠中的至少一者。
优选的，所述分散剂包括柠檬酸盐、聚丙烯酸、聚丙烯酸铵和聚乙酰亚胺中的至少一者。
优选的，所述生长因子包括血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2、转化生长因子β和胰岛素样生长因子中的至少一者。
优选的，所述活体细胞包括成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞和骨髓造血干细胞中的至少一者。活体细胞来源为人体骨髓腔提取，有效降低排异反应。
为达到上述目的，本发明提出的一种4D精准制造的个性化定制骨器官，采用如上述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法制成。
制成骨器官设置于骨缺损处，并随着安装时间的增长，由于骨器官内生长因子和骨缺损的人体骨细胞交流，使得骨器官和骨缺损处生长愈合，将骨缺损处完全填补。
本发明采用技术构思如下：
直写成型技术是一种新型3D打印技术，其工作过程为：首先在计算机上设计出精密结构，使用与计算机连接的造型设备，通过控制悬浮液的流变性能，将特定成分的墨水材料从喷嘴喷出，可制备具有较大高宽比和含有跨度特征的复杂精细三维周期结构。墨水材料储存在温度可控的料筒内，料筒与喷嘴连接固定在三轴CNC定位台上，通过控制喷嘴的压力将材料喷出，再根据材料的特点选择合适的固化方式使其固化成型。与其他快速成型技术相比，直写成型技术可直接打印生物活性成分，原材料种类多种。只要制备出合适的可自固化成型墨水，制备过程十分便捷，控制精确。因此，直写成型技术可克服传统3D打印技术在组织工程打印上不能打印生物活性物质，产品制备过程复杂的困难，在骨组织工程中有很好的运用前景。
4D打印的概念在2013年由麻省理工Tibbits提出的，在原有3D打印实现形状、结构稳定、有功能的基础上引入了时间的概念，是指3D打印的结构能够在外界刺激的作用下发生形状或者结构的改变，从而实现产品设计、制造、装备一体化融合。4D打印技术已经被应用于生物材料研究。麻省理工学院Gladman团队试图通过4D打印实现打印心脏支架通过血液循环到达心脏指定位置后自组装成支架。国内第四军医大学采用可吸收生物材料打印可降解的气管外支架，免除了患者二次手术的痛苦，实现了广义上的4D打印概念。因此，我们提出打印4D骨器官的概念，从无机成分和有机成分上全面模拟天然骨的成分，引入蛋白、细胞、生长因子等生物活性成分，不仅实现了结构、材料上完全仿骨，生物活性成分还可实现植入材料在体内随时间进一步塑形、成骨，更好的还原缺损骨结构。
本发明所采用的技术方案与现有技术相比，至少具有下列优点：
1、通过病人骨缺损部位CT数据构建个性化骨结构模型，通过3D直写打印技术可实现人造骨的精准个体化定制。
2、硬组织生物墨水用于打印骨器官的硬组织，骨细胞生物墨水用于打印骨器官的细胞成分，相互配合形成硬组织-细胞的骨器官。
3、墨水材料成分中无机成分包括羟基磷灰石和微量元素，有机成分包括胶原蛋白、活体细胞和生长因子，通过调控配比，全面还原了天然骨的成分。
4、在3D打印还原骨组织精细结构的基础上，不仅使组成成分更接近于天然骨，还成功引入相关骨细胞等生物活性成分，成功克服了传统3D打印骨组织工程支架打印材料局限，支架性能与骨缺损需求不吻合、无活体细胞，蛋白等生物活性成分的缺陷，将3D骨材料打印上升为骨器官打印，大大提高了打印骨器官的存活能力和促骨，成骨能力，实现可维持细胞和生物材料活性的4D精准制造。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。
实施例1
配置硬组织生物墨水：
将14％胶原蛋白和5％的水凝胶溶于25％去离子水配置成胶原蛋白溶液，将粒径为1μm的55％的羟基磷灰石加入胶原蛋白溶液混合；再依次将加入0.25％的分散剂、0.25％的微量元素和0.25％的生长因子。
再加入适量的0.05mmol/L磷酸溶液调节将上述混合材料的PH为4至10。
将上述材料混匀形成浆料，加入氧化锆磨球，羟基磷灰石与氧化锆磨球质量比为1：1.8，同时加入消泡剂正辛醇。以90rmp转速球磨12h后，超声振荡12h，得到硬组织生物墨水。
配置骨细胞生物墨水：
将21％胶原蛋白和31％的水凝胶溶于32％去离子水配置成胶原蛋白溶液，将粒径为1μm的15％的羟基磷灰石加入胶原蛋白溶液混合；再依次将加入0.00015％的活体细胞、0.00015％的生长因子。
再加入适量的0.05mmol/L磷酸溶液调节将上述混合混合材料的PH为4至10。
将上述材料混匀形成浆料，加入氧化锆磨球，羟基磷灰石与氧化锆磨球质量比为1：1.8，同时加入消泡剂正辛醇。以90rmp转速球磨12h后，超声振荡12h，得到骨细胞生物墨水。
检测墨水：
硬组织生物墨水在10s-1剪切速度下的粘度为2Pa·s，并且具有非常好的粘弹性，其在1pa弹性模量高达103Pa，具有良好的保形性，能顺利通过喷嘴并保持三维立体形状。
骨细胞生物墨水在10s-1剪切速度下的粘度为1.8Pa·s，并且具有非常好的粘弹性，其在1pa弹性模量高达103Pa，具有良好的保形性，能顺利通过喷嘴并保持三维立体形状。
骨结构三维重建：
获取1号病人的骨缺损部位的CT数据构建缺损部位个性化骨结构模型。
骨结构打印：
将骨结构模型输入直写打印设备；
将硬组织生物墨水送入直写打印设备的其中一料筒，将骨细胞生物墨水送入直写打印设备的另一料筒；
根据骨结构模型，直写打印设备的其中一喷嘴喷射所述硬组织生物墨水，另一喷嘴喷射所述骨细胞生物墨水，各所述喷嘴依次循环喷射墨水将三维立体结构的骨器官逐层叠加的打印出，各喷嘴的直径为110um的。在室温下干燥后得到高度仿骨的个性化定制4D精准制造骨器官。
实施例2
配置硬组织生物墨水：
将12％胶原蛋白和7％的水凝胶溶于20％去离子水配置成胶原蛋白溶液，将粒径为1μm的60％的羟基磷灰石加入胶原蛋白溶液混合；再依次将加入0.25％的分散剂、0.25％的微量元素和0.25％的生长因子。
再加入适量的0.05mmol/L磷酸溶液调节将上述混合材料的PH为4至10。
将上述材料混匀形成浆料，加入氧化锆磨球，羟基磷灰石与氧化锆磨球质量比为1：1.3，同时加入消泡剂正辛醇。以90rmp转速球磨12h后，超声振荡12h，得到硬组织生物墨水。
配置骨细胞生物墨水：
将30％胶原蛋白和29％的水凝胶溶于25％去离子水配置成胶原蛋白溶液，将粒径为1μm的16％的羟基磷灰石加入胶原蛋白溶液混合；再依次将加入0.00025％的活体细胞、0.00025％的生长因子。
再加入适量的0.05mmol/L磷酸溶液调节将上述混合混合材料的PH为4至10。
将上述材料混匀形成浆料，加入氧化锆磨球，羟基磷灰石与氧化锆磨球质量比为1：1.3，同时加入消泡剂正辛醇。以90rmp转速球磨12h后，超声振荡12h，得到骨细胞生物墨水。
检测墨水：
硬组织生物墨水在10s-1剪切速度下的粘度为2.1Pa·s，并且具有非常好的粘弹性，其在1pa弹性模量高达103Pa，具有良好的保形性，能顺利通过喷嘴并保持三维立体形状。
骨细胞生物墨水在10s-1剪切速度下的粘度为1.9Pa·s，并且具有非常好的粘弹性，其在1pa弹性模量高达103Pa，具有良好的保形性，能顺利通过喷嘴并保持三维立体形状。
骨结构三维重建：
获取2号病人的骨缺损部位的CT数据构建缺损部位个性化骨结构模型。
骨结构打印：
将骨结构模型输入直写打印设备；
将硬组织生物墨水送入直写打印设备的其中一料筒，将骨细胞生物墨水送入直写打印设备的另一料筒；
根据骨结构模型，直写打印设备的其中一喷嘴喷射所述硬组织生物墨水，另一喷嘴喷射所述骨细胞生物墨水，各所述喷嘴依次循环喷射墨水将三维立体结构的骨器官逐层叠加的打印出，各喷嘴的直径为110um的。在室温下干燥后得到高度仿骨的个性化定制4D精准制造骨器官。
实验测试
选取出现骨缺损的1号病人和2号病人，在1号病人的骨缺损处填入实施例1制备的骨器官，在2号病人的骨缺损处填入实施例2制备的骨器官。
在不同的时间段通过拍摄骨骼愈合情况，判断骨缺损处是否和骨器官生长结合，具体实验数据如下：
两项实施例均回复良好，在半年的时间能骨缺损处的人体骨细生长并结构骨器官，使得骨器官和人体骨缺损处完全结合。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的构思下，利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
根据人体骨缺损处建立骨结构模型；
配置硬组织生物墨水，其中，所述硬组织生物墨水包括下列按重量百分的各组分：18％至44％的去离子水，10％至30％的胶原蛋白，54％至82％的羟基磷灰石，4％至14％的水凝胶，0.2％至0.35％的微量元素，0.2％至0.35％的分散剂，0.2％至0.35％的生长因子；
配置骨细胞生物墨水，其中，所述骨细胞生物墨水包括下列按重量百分的各组分：20％至50％的去离子水，20％至35％的胶原蛋白，10％至20％的羟基磷灰石，28％至35％的水凝胶，0.0001％至0.0003％的活体细胞、0.0001％至0.0003％的生长因子；水凝胶为甲基丙烯酸酐化明胶；
将所述骨结构模型输入直写打印设备；
将所述硬组织生物墨水送入直写打印设备的其中一料筒，将所述骨细胞生物墨水送入直写打印设备的另一料筒；
直写打印设备的其中一喷嘴喷射硬组织生物墨水条，另一喷嘴喷射骨细胞生物墨水条，各所述喷嘴依次循环喷射墨水条，以使各所述硬组织生物墨水条和各所述骨细胞生物墨水条根据所述骨结构模型交错连接组成三维立体结构的骨器官；各喷嘴的直径为100um至160um；各喷嘴每次打印出的墨水长度为80um至100um。
2.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述硬组织生物墨水的制备方法，包括以下步骤：
分别将所述胶原蛋白和所述水凝胶溶于去离子水中配置成20％至30％浓度的第一胶原蛋白溶液；
将所述羟基磷灰石加入所述第一胶原蛋白溶液中混合获得第一混合溶液；
分别将所述微量元素、所述分散剂和所述生长因子加入所述第一混合溶液搅拌，再向所述第一混合溶液内加入酸碱调节剂直至PH值调节为4至10；
所述第一混合溶液内加入氧化锆磨球和消泡剂；
先对所述第一混合溶液进行球磨，再对所述第一混合溶液进行超声波震荡获得所述硬组织生物墨水。
3.如权利要求2所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，羟基磷灰石和第一胶原蛋白溶液的质量比为2：3。
4.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述骨细胞生物墨水的制备方法，包括以下步骤：
分别将所述胶原蛋白和所述水凝胶溶于去离子水中配置成第二胶原蛋白溶液；
将所述羟基磷灰石加入所述第二胶原蛋白溶液中混合获得第二混合溶液；
分别将所述活体细胞和所述生长因子加入所述第二混合溶液，再向所述第二混合溶液内加入酸碱调节剂直至PH值调节为4至10；
所述第二混合溶液内加入氧化锆磨球和消泡剂；
先对所述第二混合溶液进行球磨，再对所述第二混合溶液进行超声波震荡获得所述骨细胞生物墨水。
5.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述微量元素包括磷酸镁、磷酸钾、磷酸锌、磷酸钠、磷酸铝、磷酸氢锶和硅酸钠中的至少一者。
6.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述分散剂包括柠檬酸盐、聚丙烯酸、聚丙烯酸铵和聚乙酰亚胺中的至少一者。
7.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述生长因子包括血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2、转化生长因子β和胰岛素样生长因子中的至少一者。
8.如权利要求1所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法，其特征在于，所述活体细胞包括成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞和骨髓造血干细胞中的至少一者。
9.一种4D精准制造的个性化定制骨器官，其特征在于，采用如上述权利要求1至8中任一项所述的一种4D精准制造的个性化定制骨器官的制备方法制成。
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