CN104353122A - 一种具有仿生三维微支架的3d打印多孔金属及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医学材料技术领域,具体涉及一种具有仿生三维微支架的3D打印多孔金属及其制备方法。本发明在金属支架的每一个孔洞中,搭建一个仿生三维微支架,给细胞的增殖、分化提供一个良好的环境。克服了现有技术中孔径过大导致细胞只能在其孔壁二维空间上攀附生长,不能实现在整个孔洞内三维层次的生长的难题,本发明提供的仿生三维微支架,使众多由于疾病、事故等原因导致的骨组织缺损患者完全治愈成为可能,也可作为一种新型的椎间融合器,适用于脊柱融合手术。给越来越多的患者带来希望,具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域,具体涉及一种基于3D打印技术制备的仿生三维微支架及其制备方法。
背景技术
骨缺损治疗一直是困扰临床的难题,传统的骨移植材料包括自体骨和异体骨,却都分别有着各自的缺陷:自体骨一般取自患者本人的髂骨和腓骨,不但会造成创伤、感染,而且取骨量也受限制;异体骨则存在免疫排斥、传播疾病的风险。理想的骨支架材料需要具备以下性能:(1)较好的生物相容性、生物活性和骨传导性;(2)可降解性;(3)与骨相类似的力学性能,即力学相容性;(4)适宜的孔隙率;(5)易加工塑形等。近些年涌现出的各种生物材料,如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),磷酸钙(TCP)等等,虽然具有良好的生物相容性和降解性能,却存在着制备物强度不足,降解时间与机体需求难以匹配等诸多问题。
钛及其合金由于具有优良的力学性能和生物相容性,广泛应用于临床医学骨修复和骨植入领域。然而,致密的钛及其合金的弹性模量远高于人骨模量,易造成“应力屏蔽”效应,引起骨坏死、畸变和植入体松动等问题。多孔钛及其合金由于具有独特的孔隙结构,拥有与被替换的骨骼硬组织相匹配的性能,能够有效减弱或消除应力屏蔽效应。因此,多孔钛及其合金具有广阔的应用前景,成为当前研究热点。然而,传统的多孔金属材料制备工艺的影响因素过多、流程复杂、无法一次成型,并普遍存在孔隙结构不能精确控制、内部孔隙连通率差等问题。
3D打印的出现让人们重新认识了钛合金,通过CT等扫描数据的处理,由计算机设计构建,可以将钛合金打印成符合需求的个性化多孔连通复杂结构,不仅给骨长入提供了空间,也因为多孔结构降低了钛合金的弹性模量,实现了与正常骨组织弹性模量的匹配,且不必担心降解时间与机体需求的不匹配,成为了3D打印在骨科发展的重要方向。
然而,3D打印多孔钛合金支架本身却没有生物活性,没有细胞可以识别的位点,且目前市面上各种3D打印多孔钛合金材料,孔径通常较大,直径约300-1500um,对于细胞平均20-30um直径来说,显然过于空旷,细胞只能在其孔壁二维空间上攀附生长,不能实现在整个孔洞内三维层次的生长,进而也无法实现支架内长入充足的骨量。既往的研究也集中于多孔钛孔洞内表面二维层次的活性化改造,例如给予表面酸碱处理、表面等离子喷涂涂层、表面负载生长因子等,但是,二维改造很难实现细胞在三维层次的攀附、生长以及基质的分泌和充填。
本发明创造性的在多孔钛的每一个孔洞中,搭建一个仿生三维微支架,将给细胞的增殖、分化提供一个良好的环境。在这个体系中,多孔钛结构只负责提供力学强度,三维微支架则提供细胞最佳生长环境,抛弃了传统观念中金属支架的设计必须满足最适合细胞生长孔径的限制,尽可能将其制备成大孔洞和高孔隙率结构,从而实现了金属的最少化和骨长入量的最大化;而内部三维微支架则不再受首先满足力学强度的限制,尽可能采用最利于骨生长的材料,营造出结构疏松、具有细胞识别位点、适合细胞攀附生长的三维仿生微支架,为细胞提供最好的生长微环境,从而实现两者的优势互补。本发明克服了现有技术的弊端,提供了一种仿生三维微支架,使众多由于疾病、事故等原因导致的骨组织缺损患者完全治愈成为可能,给越来越多的患者带来希望,具有重要的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种仿生三维微支架的制备方法,所述制备方法包括:
1)将CT图像导入三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,在计算机中
建立多孔结构的三维模型;
2)依据步骤1)中的三维模型打印支架;
3)将明胶溶液和羟基磷灰石粉末充分混匀至均质态;
4)加入交联剂至步骤3)获得的均质态混合液中,充分搅拌;
5)在步骤4)获得的混合液加压灌注入支架内;
6)除去支架表面多余的凝胶,再用去离子水浸泡、清洗;
7)将步骤6)得到的支架放入容器中,加入去离子水至没过其上表面,放入
冰箱冷冻;
8)取出冻存物,放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥,即得到仿生三维微支架。
进一步,所述制备方法还包括,在得到仿生三维微支架后,将仿生三维微支架进行灭菌,独立分装处理。优选将仿生三维微支架放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌。
进一步,所述三维图像软件优选Mimics或CAS。
进一步,将CT图像导入三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,以平均孔柱为100-1000um、孔径为300-3000um,以正六面体、正十二面体结构单位充填、扩展该图像,得到个性化的多孔连通三维数字模型。优选孔柱为300um、孔径为1500um的正十二面体结构单位充填、扩展该图像,得到个性化的多孔连通三维数字模型。
进一步,所述步骤2)中的支架为金属支架。所述金属支架选自多孔纯钛支架、多孔纯镁支架、多孔钛合金支架、多孔钽铌合金中的一种或几种,优选多孔钛支架。
进一步,所述制备方法中明胶溶液为明胶颗粒以1.5-20%的比例加入去离子水,搅拌器中搅拌至彻底溶解而制得。优选明胶颗粒以3-5%的比例加入去离子水。
进一步,所述羟基磷灰石粉末为纳米羟基磷灰石粉末。
优选,所述明胶溶液和羟基磷灰石粉末充分混匀时采用的比例为4:1-1:1,更优选的,所述明胶溶液和羟基磷灰石粉末充分混匀时采用的比例为2:1。
进一步,以戊二醛溶液或EDC/NHS作为交联剂加入步骤4)获得的混合液中。优选戊二醛作为交联剂。
优选的,本发明提供的一种仿生三维微支架的制备方法,所述制备方法包括:
1)将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,平均孔柱为100-1000um、孔径为300-3000um,以正六面体、正十二面体结构单位充填、扩展该图像,得到个性化的多孔连通三维数字模型;
2)采用EOS M280金属材料3D打印机,以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料,依据设计模型打印多孔钛支架;
3)将1.5-20%的明胶颗粒加入去离子水,在37℃,300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解;
4)将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)和明胶以1:2比例混合,纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态;
5)以浓度为25%的戊二醛溶液作为交联剂加入上述混合液中,搅拌15s后,以注射器加压注射入已制备好的3D打印多孔钛中,并将多孔钛浸泡在混合液中,放置4℃冰箱12h;
6)取出上述冷冻后凝胶块,给予刮除多孔钛表面多余凝胶,加入0.1mol/L甘氨酸溶液,在37℃,300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h,同法,再用去离子水浸泡、清洗3遍,约需4h;
7)将上述处理物放入容器内,加入去离子水至没过多孔钛上表面,放入-80℃冰箱冷冻4h;
8)取出冻存物,放入真空冷冻干燥机中,-46℃冷冻干燥48h,即得到具有仿生三维微支架的3D打印多孔钛合金支架;
9)将上述支架放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌,独立分装处理。
本发明另一个目的在于提供上述方法制备的仿生三维微支架,其特征在于,所述三维微支架由明胶溶液、羟基磷灰石形成的凝胶和金属支架组成,所述凝胶填充在金属支架内部。
进一步,羟基磷灰石被替换为磷酸钙、硫酸钙、聚酯(polyesters),聚二氧六环酮(polydioxanone),聚富马酸二羟丙酯(propylene fumarate,PPF)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚酐(polyanhydrides)以及聚氨酯(polyurethanes)等的一种或几种。
硫酸钙是由硫酸钙二水化合物组成的矿物质,主要分二水硫酸钙、半水硫酸钙和无水硫酸钙,临床上常用的硫酸钙颗粒人工骨是半水硫酸钙植入体内后逐渐转变为二水硫酸钙晶相,在42℃以下与水接触时可形成特定大小和形状的晶体结构,并具有可塑性、原位自固化性,可根据填充部位制备成各种形状以填充修复骨缺损。
将两种或两种以上磷酸钙粉体加入液相调和剂,通过磷酸钙盐发生水化硬化,在人体环境和温度下转化为与人体硬组织成分相似的羟基磷灰石(HA)。常见的磷酸钙主要有以下几种:二水磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O(DCPD);磷酸四钙(Ca4(PO4)2O(TTCP);水磷酸钙Ca(H2PO4)2·H2O)(MCPM);α和β型磷酸三钙Ca3(PO4)2)(TCP);磷酸八钙Ca8H2(PO4)6(OCP);磷酸镁钙Ca4Mg5(PO4)6(CMP);烧结缺OH的HA(SHA);缺钙HA(CDHA)。除了各类磷酸钙以外,也常加入少量的碳酸钙。其液相成分比较复杂,多用含K+、Na+、Ca2+和HPO4 2-等的物质,这些离子是人体骨骼与体液的重要成分,对骨生长及其新陈代谢起重要的调节作用。
人工合成高分子类材料包括聚酯(polyesters),聚二氧六环酮(polydioxanone),聚富马酸二羟丙酯(propylene fumarate,PPF)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚酐(polyanhydrides)以及聚氨酯(polyurethanes)等。其中,聚酯的应用最为广泛。聚酯包括聚乳酸(polylactic-acid,PLA),聚羟基乙酸(polyglycolic-acid,PGA)及聚羧基乙酸内酯(polycaprolactone,PCL)。其中聚乳酸包括左旋聚乳酸(L-PolylacticAcid,PLLA)、右旋聚乳酸(D-Polylactic acid,PDLA)及消旋聚乳酸(D,L-PLA,PDLLA)。
进一步,明胶被替换为胶原、葡萄糖胺聚糖、纤维蛋白、真丝、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸一种或几种。
所述天然高分子材料包括胶原、葡萄糖胺聚糖、纤维蛋白、真丝、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸等等。其具有良好的生物相容性、生物可降解性及降解产物无毒性等特点,同时,天然高分子自身含有多种亲水基团,本身就具有或类似细胞外基质的性质。
优选的,三维微支架由Ⅰ型胶原和纳米级别的羟基磷灰石形成的凝胶和金属支架组成。
进一步,所述制备方法还包括,在仿生三维微支架上负载一种或几种细胞和/或一种或几种药物和/或一种或几种生长因子和/或一种或几种基因。
所述细胞选自下列中的一种或几种:软骨细胞、骨髓基质细胞、上皮细胞、内皮细胞、骨髓间充质干细胞。
所述因子选自下列中的一种或几种:生长因子:TGFβ,表皮生长因子(EGF),血小板衍生生长因子(PDGF),神经生长因子(NGF),血管生长因子(VEGF)、集落刺激因子(CSF),肝细胞生长因子,胰岛素样生长因子,胎盘生长因子);分化因子;细胞因子,例如白介素(如IL1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-11,IL-12,IL-13,IL-14,IL-15,IL-16,IL-17,IL-18,IL-19,IL-20或IL-21,每种或α或β),干扰素(例如IFN-α,IFN-β和IFN-γ),肿瘤坏死因子(TNF),IFN-γ诱导因子(IGIF),骨形成蛋白(BMP);趋化因子(如MIPs(巨噬细胞炎性蛋白),例如MIP1α和MIP1β;MCPs(单核细胞趋化蛋白),例如MCP1,2或3;RANTES(调控正常T-细胞表达和分泌的激活))和营养因子。例如,生长因子可选自TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3,TGF-β4,TGF-β5或TGF-β超家族的任何其他成员包括激活素类,抑制素类,以及骨形成蛋白包括BMP1,BMP2,BMP3,BMP4,BMP5,BMP6,BMP7组成的组。
所述药物选自下列中的一种或几种:抗感染、镇痛的药物、抗癌药物、促进骨愈合药物、防止骨溶解的药物。进一步的,所述药物选自:美福仙、两亲酶素、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、抗真菌药、喳诺酮类、常规的镇痛剂(扑热息痛、曲马多、可待因、奈福泮等)、非类固醇类抗炎药(NSAID)、AINS(酮基布洛芬、吲哚美辛)、吗啡衍生产品一种或几种。
进一步的,得到仿生三维微支架具有多孔疏松结构,平均直径为50-75μm。
本发明的目的在于还提供上述三维微支架在骨缺损修复、及骨界面(骨-骨;骨-支架)的融合中的应用。当三维微支架负载细胞和/或药物和/或生长因子和/或基因时,所述三维微支架还可以用于预防疾病复发,减轻疼痛,有利于骨早日恢复负重功能,促进神经功能恢复,提高生活质量。
附图说明
图1.依据三维数字模型打印的多孔钛支架
图2.钛合金-明胶/HA仿生三维微支架
图3.微支架电镜扫描图(600×)
图4.钛金属孔洞中的微支架
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
实施例1制备钛合金-明胶/HA三维微支架
制备钛合金-明胶/HA三维微支架:
1)将CT图像导入Mimics或CAS三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,以孔柱为300um、孔径为1500um的正十二面体结构单位充填、扩展该图像,得到个性化的多孔连通三维数字模型;
2)采用EOS M280金属材料3D打印机,以钛合金为原料,依据设计模型打印多孔钛支架(见图1);
3)将明胶颗粒以5%的比例加入去离子水,在37℃,300r/min的磁力搅拌器中至彻底溶解;
4)将纳米羟基磷灰石粉末nHA,以nHA和明胶1:2的比例加入明胶溶液中,用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态;
5)25%戊二醛溶液作为交联剂加入上述混合液中,搅拌15s后,以注射器加压注射入已制备好的3D打印多孔钛中,并将多孔钛浸泡在混合液中,放置4℃EDC/冰箱12h;
6)取出上述冷冻后凝胶块,给予刮除多孔钛表面多余凝胶,加入0.1mol/L甘氨酸溶液,在37℃,300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h,同法,再用去离子水浸泡、清洗;
7)将上述处理物放入容器内,加入去离子水至没过多孔钛上表面,放入-80℃冰箱冷冻4h;
8)取出冻存物,放入真空冷冻干燥机中,-46℃冷冻干燥48h,即得到具有仿生三维微支架的3D打印多孔钛合金支架(见图2)。
实施例2三维微支架的表征
1、三维微支架孔隙率的测定
采用改良液体位移法测量人工骨支架的孔隙率。在量筒中置入体积为V1无水乙醇,将三维人工骨支架材料放入量筒中,Smin后负压抽吸空气,使无水酒精完全充满于支架材料的空隙中,记录此时的体积为VZ,再将材料取出记录这时的酒精体积为Vs。按以下公式计算三维仿生人工骨支架的孔隙率:
孔隙率=(V1-V3)/(V2-V3)×100%
2、三维微支架力学性能分析
采用万能力学机测定支架材料的压缩力学性能。以BAM人工骨作为对照。加载速度为5mm/min,支架材料压扁的最大压力为F(N),根据公式P=F/A(A为受压面积),求得抗压强度。根据公式E=σ/ε求得弹性模量。(σ为应力,ε为应变)。
结果见表1。
表1三维微支架的表征
理论值 | 实测值 | |
孔柱(um) | 300 | 352±46 |
孔隙率(%) | 80.5 | 73.7±3.8 |
高度(mm) | 15.0 | 15.0±0.02 |
弹性模量(GPa) | 1.8 | 3.5±0.6 |
抗压强度(MPa) | -- | 84.4±13.3 |
结果显示,本发明制备的三维微支架抗压强度及弹性模量接近正常人骨,有效的避免了应力遮挡,有利于更好的融合;高孔隙率,达到80%,更有利于骨细胞长入其中。
3、三维微支架的扫描电镜观察
取以上制备的支架材料,分别对其表面、底面和内部结构喷铂金处理后置于扫描电镜下(电镜品牌FEI型号:Nova NanoSEM 450),不同加速电压,放大不同倍数观察。浸入液氮后折断材料,电镜扫描其内部结构,并在材料内部选取高倍视野,测量孔径值(具体见图3、4)。
Claims (13)
1.一种仿生三维微支架的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
1)将CT图像导入三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,在计算机中建立多孔结构的三维模型;
2)依据步骤1)中的三维模型打印支架;
3)将明胶溶液和羟基磷灰石粉末充分混匀至均质态;
4)加入交联剂至步骤3)获得的均质态混合液中,充分搅拌;
5)在步骤4)获得的混合液加压灌注入支架内;
6)除去支架表面多余的凝胶,再用去离子水浸泡、清洗;
7)将步骤6)得到的支架放入容器中,加入去离子水至没过其上表面,放入冰箱冷冻;
8)取出冻存物,放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥,即得到仿生三维微支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括,在得到仿生三维微支架后,将仿生三维微支架进行灭菌,独立分装处理。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述在计算机中建立多孔结构的三维模型是以平均孔柱为100-1000um、孔径为300-3000um,以正六面体、正十二面体结构单位充填、扩展该图像,得到个性化的多孔连通三维数字模型。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的支架为金属支架。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法中明胶溶液为明胶颗粒以1.5-20%的比例加入去离子水,搅拌器中搅拌至彻底溶解而制得。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法中明胶溶液为明胶颗粒以3-5%的比例加入去离子水,搅拌器中搅拌至彻底溶解而制得。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述羟基磷灰石粉末为纳米羟基磷灰石粉末。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述明胶溶液和羟基磷灰石粉末充分混匀时采用的比例为4:1-1:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述得到仿生三维微支架具有多孔疏松结构,平均直径为50-100μm。
10.一种根据权利要求1-9任意一项所述的制备方法制备出的仿生三维微支架,其特征在于,所述三维微支架由明胶溶液、羟基磷灰石形成的凝胶和金属支架组成,所述凝胶填充在金属支架内部。
11.根据权利要求10所述的仿生三维微支架,其特征在于,羟基磷灰石被替换为磷酸钙、硫酸钙、聚乳酸及聚乳酸衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二氧六环酮,聚富马酸二羟丙酯、聚原酸酯、聚酐以及聚氨酯等的一种或几种。
12.根据权利要求10所述的仿生三维微支架,其特征在于,明胶被替换为胶原、葡萄糖胺聚糖、纤维蛋白、真丝、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸一种或几种。
13.采用权利要求1-9所述的制备方法制备的仿生三维微支架或权利要求10-12所述的的仿生三维微支架在在骨缺损修复中的应用。
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