CN105796214A - 一种定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种定向缓释rhBMP的多孔金属颈椎间融合器。本发明的颈椎间融合器是通过以下工艺制备而成：首先，利用3D打印技术制备多孔金属颈椎间融合器基础体；然后将载有rhBMP的缓释系统注入到上述多孔金属颈椎间融合器中，冷却干燥即可获得。本发明制备颈椎间融合器具有与自然骨相近的弹性模量，并且能够定向缓慢释放rhBMP，从而实现长期稳定的骨组织长入的诱导，解决骨‑材料界面的结合问题，提高骨整合能力。
Description
技术领域
本发明属于脊柱融合内固定领域，涉及一种多孔金属颈椎间融合器，具体涉及一种可定向缓释rhBMP-2的多孔金颈椎间融合器。
背景技术
颈椎间盘退变导致的椎间盘突出及颈椎失稳是临床上常见的脊柱外科疾病，颈椎前路减压椎间融合内固定术是目前最常采用的手术方式。但是此类手术同时也面临着3大难题：1、采用颈椎前路钢板固定的ACDF技术常会引起术后患者的吞咽不适，甚至有压迫食管，造成食管漏的可能；2、植骨不融合，钛笼下沉，假关节形成，可能造成内固定物断裂、移位等；3、椎间融合时向后形成骨赘，可能再次压迫后方的脊髓神经，需要再次手术治疗。
颈椎前路零切迹椎间融合内固定系统将椎间融合器及内固定装置完全容纳于椎间隙内，降低对颈椎前方软组织的干扰，目前诸多临床研究表明其能明显降低术后患者的吞咽不适，而又不增加其他并发症的发生率，因而备受脊柱外科医生的青睐。
但是由于传统工艺的限制，临床上使用的零切迹内固定系统均为钛板结合PEEK材料的椎间融合器，二者的弹性模量不同。而且由于PEEK材料属于生物惰性材料，骨组织无法长入其内部以达到良好的融合，致使骨-材料界面的结合强度不足，而且为达到足够的支撑强度，PEEK材料多需要有一定的厚度，从而进一步减少了植骨融合的空间，容易导致融合失败而发生松动。
钛合金具有良好的生物相容性，通过骨组织CT扫描、计算机设计构建，可以将钛合金打印成仿生的个性化多孔连通复杂结构，不仅给骨长入提供了空间，解决了骨-材料界面的问题，也因为多孔结构降低了钛合金的弹性模量，实现了与正常骨组织弹性模量的匹配，且不必担心降解时间与机体需求的不匹配。同时多孔网状的接触面降低了局部的压强，可减少传统钛笼下沉的问题。
然而，3D打印多孔钛合金支架本身并没有骨诱导或骨传导性，且目前市面上各种3D打印多孔钛合金材料，孔径通常较大，直径约300-1500μm，对于细胞平均10-20μm的直径来说，显然过于空旷，细胞只能在其孔壁二维空间上攀附生长，不能实现在整个孔洞内三维层次的生长。既往的研究也集中于多孔钛孔洞内表面二维层次的活性化改造，例如给予表面酸碱处理、表面等离子喷涂涂层、表面负载生长因子等，总之，二维改造很难实现细胞在三维层次的攀附、生长以及基质的分泌和充填。而在多孔支架的孔隙内构建具有缓释系统的微支架可以促进细胞在空洞内的三维生长。此椎间融合及内固定系统同时降低了传统椎间融合带来的前方吞咽不适、椎间的植骨不融合及钛笼下沉、后方骨赘形成的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有足够支撑强度以维持椎间隙高度及椎体稳定性，又可以通过其内部生物活性因子缓释系统的诱导成骨作用刺激新骨生长，从而达到良好的骨整合，促进椎体间骨性融合的可定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供了一种定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器，所述多孔金属颈椎间融合器是由三维贯通多孔结构和不具有多孔结构的实体部组成，所述实体部与所述三维贯通多孔结构为一体，所述实体部封闭了三维贯通多孔结构远离椎管的一面；所述三维贯通多孔结构是由多孔金属支架，位于多孔金属支架内部由天然高分子材料和生物陶瓷构成的三维微支架以及位于所述三维微支架内部的rhBMP-2缓释系统组成；三维贯通多孔结构朝向椎管的一面是不具有孔结构的封闭面；三维贯通多孔结构的中间部位设置一个上下贯通的中心孔；实体部上设有多个适于延伸至三维贯通多孔结构的上下两侧的螺孔。
在本发明的具体实施方案中，实体部设置4个用于固定所述多孔金属颈椎间融合器的螺孔，4个所述螺孔位于同一直线上，穿过中间两个螺孔的螺钉朝向斜下方，与平面呈40度角，穿过两侧螺孔的螺钉朝向斜上方，与平面呈40度角。
进一步，本发明的所述实体部呈现钛板样结构。
进一步，所述上下贯通的中心孔的直径是5mm。
进一步，本发明的含有三维微支架的多孔金属支架，金属支架的孔径是300-3000μm；孔隙率是60％-90％。
进一步，本发明的颈椎间融合器的三维贯通的多孔结构整体为楔形，规格为：长(L)：13-16mm，宽(W)：12-14mm，高(H)：5-8mm，楔形角度为17度。其横截面近似于颈椎骨的截面，楔形设计便于术中将其植入椎间隙中。上表面为3-4度的斜面，以利于维持颈椎的生理弯曲。
本发明还提供了前面所述的多孔金属颈椎间融合器的制备方法，具体操作步骤如下：
(1)利用常用的组织工程多孔支架制备工艺制备由前面所述的实体部与前面所述的多孔金属支架构成的多孔金属颈椎间融合器的基础体；
(2)制备rhBMP-2缓释系统；
(3)将天然高分子材料、生物陶瓷、步骤(2)制备的rhBMP-2缓释系统制备成混合液；
(4)将步骤(3)制备的混合液灌注到步骤(1)制备的基础体中，经冷冻干燥制备成本发明的定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器。
进一步，本发明的多孔金属支架可以是多孔钛合金支架、多孔纯钛支架、多孔不锈钢支架、多孔钴合金支架。在本发明的具体实施方案中，所述多孔金属支架是多孔钛合金支架。
进一步，本发明使用的天然高分子材料可以是胶原、明胶、丝素蛋白、玉米蛋白、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸钠、海藻酸钠、硫酸葡聚糖、肝素钠、硫酸软骨素或硫酸角质素中的一种或几种。在本发明的具体实施方案中，所述天然高分子材料为明胶。
进一步，本发明使用的生物陶瓷可以是纳米羟基磷灰石、磷酸三钙或者磷酸钙中的一种或几种。在本发明的具体的实施方案中，所述生物陶瓷是纳米羟基磷灰石。优选地，所述纳米羟基磷灰石的直径为20nm。
进一步，所述rhBMP-2缓释系统是由rhBMP-2与常见的缓释载体组成。所述缓释载体包括但不限于：(1)传统缓释载体：胶原、脱钙骨基质、纤维蛋白胶、生物活性玻璃、磷酸三钙、双相磷酸钙、钙硫酸盐、钙磷酸盐、羟基磷灰石、珊瑚、石膏、透明质酸；(2)微球缓释载体：聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、明胶、多糖基水凝胶、壳聚糖、海藻盐；(4)纳米缓释载体；(5)其他：玻尿酸、纤维素、硫酸软骨素、蚕丝和琼脂糖、聚乙烯吡咯烷(polyvinyl pyrrolidone,PVP)；(6)复合缓释载体。在本发明的具体实施方案中，所述缓释载体是壳聚糖。
现有技术中可用于制备多孔钛合金支架的技术包括选择性激光烧结技术
(SLS)、选择性激光熔融技术(SLM)、电子束熔融技术(EBM)，上述技术制备的多孔钛合金支架孔径为100μm-2000μm，弹性模量小于10GPa。本发明的多孔金属颈椎间融合器采用的是电子束熔融技术(EBM)制备而成。
在本发明的具体实施方案中，上述步骤(1)的具体操作如下：
a、将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100-1000μm(中值300μm)、孔径为300-3000μm(中值1000μm)，以正六面体、正十二面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
b、采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
在本发明的具体实施方案中，上述步骤(2)的具体操作步骤如下：采用乳化交联法制备rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
在本发明的具体实施方案中，上述步骤(3)的具体操作步骤如下：将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为1.5-20％；然后，将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，形成的混合物中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1-4：4，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入步骤(2)制备的rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
优选的，所述明胶终浓度为3-5％；更优选的，所述明胶终浓度为4％。
优选的，形成的混合物中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1：2。
在本发明的具体实施方案中，上述步骤(4)的具体操作步骤如下：
a、将步骤(3)制备的混合液以注射器加压注入已制备好的前面所述的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱冷冻。
b、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，浸泡，同法，再用去离子水浸泡、清洗。
c、将上述处理物放入容器内，加入去离子水没过处理物的上表面，而后放入-80℃冰箱冷冻。
d、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥，即得到具有定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器。
优选地，步骤(a)中4℃冰箱冷冻时间为12h。
优选地，步骤(b)中甘氨酸浸泡条件为：37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h。
优选地，步骤(c)中-80℃冰箱冷冻4h。
优选地，步骤(d)中-46℃冰箱冷冻48h。
本发明还提供了前面所述的定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器在制备颈椎间固定系统中的应用。
本发明的优点和有益效果：
(1)本发明的颈椎间融合器具多级网络结构：第一级网络结构为金属3D打印技术制备而成的多孔金属支架，孔隙之间相互连通，孔柱为100-1000μm(中值300μm)、孔径为300-3000μm(中值1000μm)，利于保持机械强度的同时降低弹性模量；第二级网络结构为天然高分子材料和生物陶瓷制备而成的三维贯通的多孔结构，孔径50-100μm，利于细胞迁移和物质传输。
(2)本发明的多孔金属颈椎间融合器中负载有rhBMP-2缓释系统，该缓释系统可以缓慢释放rhBMP-2，从而达到长期稳定的骨诱导效应。
(3)本发明的多孔金属颈椎间融合器中含有一个上下贯通的中心孔，该中心孔的作用是将前路减压是咬除的增生骨赘等自体骨植入其中，同时配合BMP，可以明显促进骨长入，增强融合效果，也避免了髂骨取骨带来的出血、疼痛、感染等风险和使用异体骨带来的额外费用。
(4)本发明的多孔金属颈椎间融合器中的三维贯通多孔结构朝向椎管的一侧是封闭的，不含有孔结构，这样可导致rhBMP-2的释放不涉及到椎管周边，防止避免骨赘向后方增生侵入椎管，造成神经脊髓的压迫。
附图说明
图1显示了带有螺钉的定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器整体结构的侧视图；
图2显示了带有螺钉的定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器整体结构的俯视图；
图3显示了定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器中多孔金属支架的局部平面图；
图4显示了定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器中含有明胶/纳米羟基磷灰石三维微支架的多孔金属支架的局部平面图；
图5显示了rhBMP-2/壳聚糖缓释系统载入含有明胶/纳米羟基磷灰石三维微支架的多孔金属支架中的局部放大示意图；
图6显示了rhBMP-2体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
下列实施例中未注明来源的试剂，均可从商用途径获取。
实施例1定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器
一种定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器，多孔钛合金颈椎间融合器是由三维贯通多孔结构和不具有多孔结构的实体部组成，实体部与三维贯通多孔结构为一体，实体部封闭了三维贯通多孔结构远离椎管的一面；三维贯通多孔结构是由多孔钛合金支架，位于多孔钛合金支架内部由明胶和纳米羟基磷灰石构成的三维微支架以及位于三维微支架内部的rhBMP-2缓释系统组成；三维贯通多孔结构朝向椎管的一面是不具有孔结构的封闭面；三维贯通多孔结构的中间部位设置一个上下贯通的中心孔；实体部设置4个用于固定多孔钛合金颈椎间融合器的螺孔，4个螺孔位于同一直线上，穿过中间两个螺孔的螺钉朝向斜下方，与平面呈40度角，穿过两侧螺孔的螺钉朝向斜上方，与平面呈40度角。
本发明的含有三维微支架的三维贯通多孔结构，金属支架的孔径是300-3000μm；孔隙率是60％-90％。
上下贯通的中心孔的直径是5mm。
本发明的颈椎间融合器的三维贯通的多孔结构整体为楔形，规格为：长(L)：13-16mm，宽(W)：12-14mm，高(H)：5-8mm，楔形角度为17度。其横截面近似于颈椎骨的截面，楔形设计便于术中将其植入椎间隙中。上表面为3-4度的斜面，以利于维持颈椎的生理弯曲。
实施例2定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的制备
1、制备颈椎间融合器的基础体
1.1将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100μm、孔径为300μm，以正六面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
1.2采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
2、采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
3、将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为1.5％。
4、将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，其中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1：4，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
5、将上述混合液以注射器加压注入已制备好的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱12h。
6、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h，同法，再用去离子水浸泡、清洗3遍。
7、将上述处理物放入容器内，加入去离子水至没过处理物的上表面，放入-80℃冰箱冷冻4h。
8、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥48h，即得到能够定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
9、将上述颈椎间融合器放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌，独立分装处理。
实施例3定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的制备
1、制备颈椎间融合器的基础体
1.1将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100μm、孔径为300μm，以正六面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
1.2采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
2、采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
3、将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为20％。
4、将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，其中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1：1，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
5、将上述混合液以注射器加压注入已制备好的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱12h。
6、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h，同法，再用去离子水浸泡、清洗3遍。
7、将上述处理物放入容器内，加入去离子水至没过处理物的上表面，放入-80℃冰箱冷冻4h。
8、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥48h，即得到能够定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
9、将上述颈椎间融合器放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌，独立分装处理。
实施例4定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的制备
1、制备颈椎间融合器的基础体
1.1将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100μm、孔径为300μm，以正六面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
1.2采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
2、采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
3、将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为3％。
4、将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，其中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1：2，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
5、将上述混合液以注射器加压注入已制备好的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱12h。
6、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h，同法，再用去离子水浸泡、清洗3遍。
7、将上述处理物放入容器内，加入去离子水至没过处理物的上表面，放入-80℃冰箱冷冻4h。
8、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥48h，即得到能够定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
9、将上述颈椎间融合器放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌，独立分装处理。
实施例5定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的制备
1、制备颈椎间融合器的基础体
1.1将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100μm、孔径为300μm，以正六面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
1.2采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
2、采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
3、将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为5％。
4、将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，其中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为3：4，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
5、将上述混合液以注射器加压注入已制备好的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱12h。
6、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h，同法，再用去离子水浸泡、清洗3遍。
7、将上述处理物放入容器内，加入去离子水至没过处理物的上表面，放入-80℃冰箱冷冻4h。
8、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥48h，即得到能够定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
9、将上述颈椎间融合器放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌，独立分装处理。
实施例6定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的制备
1、制备颈椎间融合器的基础体
1.1将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100μm、孔径为300μm，以正六面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道。
1.2采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金(Ti-6Al-4V)为原料，依据设计模型打印具有实体部和多孔钛合金支架的颈椎间融合器的基础体。
2、采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球。首先将300mg壳聚糖溶解于10ml甲酸溶液中,加入约2.7mg rhBMP-2,充分搅拌。再将其逐滴加入含有表面活性剂span80的液体石蜡中，45℃充分搅拌后加入交联剂香草醛，继续搅拌6-7h，将沉淀物洗涤、冷冻干燥后即获得rhBMP-2/壳聚糖微球。
3、将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为4％。
4、将纳米羟基磷灰石粉末nHA(直径20nm)加入到明胶溶液中，其中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1：2，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合。
5、将上述混合液以注射器加压注入已制备好的基础体中，并将其浸泡在混合液中，放置4℃冰箱12h。
6、取出上述冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中浸泡2h，同法，再用去离子水浸泡、清洗3遍。
7、将上述处理物放入容器内，加入去离子水至没过处理物的上表面，放入-80℃冰箱冷冻4h。
8、取出冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥48h，即得到能够定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
9、将上述颈椎间融合器放入环氧乙烷灭菌箱中进行灭菌，独立分装处理。
实施例7定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的力学性能的分析
采用万能力学测定定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器中三维贯通的多孔结构的压缩力学性能。以BAM人工骨作为对照。加载速度为5mm/min，支架材料压扁的最大压力位F(N)，根据公式P＝F/A(A为受压面积)，求得抗压强度。根据公式E＝δ/ε求得弹性模量，(δ为应力、ε为应变)。
结果：本发明制备的颈椎间融合器中三维贯通多孔结构的弹性模量为3.5±0.5GPa，抗压强度为88.9±9.4MPa。
本发明制备的颈椎间融合器中三维贯通多孔结构的抗压强度和弹性模量接近正常人骨，有效的避免了应力遮挡，有利于骨融合，且能有效防止颈椎间融合器的下沉。
实施例8定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器的缓释性能的测定
体外rhBMP-2释放实验的步骤：
1、按照实施例6的步骤制备定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器。
2、将步骤1制备的定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器浸泡在磷酸盐缓冲液中(pH＝7)，37℃震荡搅拌；每5天吸出浸泡液100μl/次，按照rhBMP-2ELISA试剂盒(R&D)说明书的步骤，测定浸泡液中rhBMP-2含量，上述实验重复三次，计算均值。
结果如图6所示，定向缓释rhBMP-2的多孔钛合金颈椎间融合器对rhBMP-2的累积释放量呈现平缓的增加趋势，释放时间可延长至45d左右。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述多孔金属颈椎间融合器是由三维贯通多孔结构和不具有多孔结构的实体部组成，所述实体部与所述三维贯通多孔结构为一体，所述实体部封闭了所述三维贯通多孔结构远离椎管的一面；所述三维贯通多孔结构是由多孔金属支架，位于所述多孔金属支架内部的由天然高分子材料和生物陶瓷构成的三维微支架以及位于所述三维微支架内部的rhBMP-2缓释系统组成；所述三维贯通多孔结构朝向椎管的一面是不具有孔结构的封闭面；所述三维贯通多孔结构的中间部位设置一个上下贯通的中心孔；所述实体部上设有多个适于延伸至所述三维贯通多孔结构的上下两侧的螺孔。
2.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述实体部设置4个用于固定所述多孔金属颈椎间融合器的螺孔，4个所述螺孔位于同一直线上，穿过中间两个螺孔的螺钉朝向斜下方，与平面呈40度角，穿过两侧螺孔的螺钉朝向斜上方，与平面呈40度角。
3.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述多孔金属支架是多孔钛合金支架。
4.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述天然高分子材料是明胶。
5.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述生物陶瓷是纳米羟基磷灰石。
6.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述rhBMP缓释系统是由rhBMP与选自以下组的缓释载体制备而成：(1)传统缓释载体：胶原、脱钙骨基质、纤维蛋白胶、生物活性玻璃、磷酸三钙、双相磷酸钙、钙硫酸盐、钙磷酸盐、羟基磷灰石、珊瑚、石膏、透明质酸；(2)微球缓释载体：聚乳酸、聚乙醇酸、明胶、多糖基水凝胶、壳聚糖、海藻盐；(4)纳米缓释载体；(5)其他：玻尿酸、纤维素、硫酸软骨素、蚕丝和琼脂糖、聚乙烯吡咯烷；(6)复合缓释载体。
7.根据权利要求1所述的多孔金属颈椎间融合器，其特征在于，所述缓释载体是壳聚糖。
8.一种权利要求1-7中任一项所述的多孔金属颈椎间融合器的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：
(1)利用常用的组织工程多孔支架制备工艺制备由所述实体部与所述多孔金属支架构成的多孔金属颈椎间融合器的基础体；
(2)制备rhBMP-2缓释系统；
(3)将天然高分子材料、生物陶瓷、步骤(2)制备的rhBMP-2缓释系统制备成混合液；
(4)将步骤(3)制备的混合液灌注到步骤(1)制备的基础体中，经冷冻干燥制备成定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：
(1)将CT图像导入Mimics或CAD等三维图像软件，得到目标骨组织的三维图像，平均孔柱为100-1000μm、孔径为300-3000μm，以正六面体或正十二面体结构单位充填、扩展该图像，得到个性化的多孔连通三维数字模型，支架的中间空腔直径5mm，后壁封闭无孔，前部为钛板样结构，内有朝向两端的螺钉孔道；
(2)采用EOS M280金属材料3D打印机，以钛合金为原料，依据设计模型打印具有所述实体部和多孔钛合金支架的多孔金属颈椎间融合器的基础体；
(3)采用乳化交联法制备壳聚糖微球并负载rhBMP-2，形成rhBMP-2/壳聚糖微球；
(4)将明胶颗粒加入到去离子水中，在37℃，300r/min的磁力搅拌器中2h至彻底溶解，明胶终浓度为1.5-20％；然后，将纳米羟基磷灰石粉末nHA加入到明胶溶液中，形成的混合物中纳米羟基磷灰石与明胶的质量比为1-4：4，纳米用超声波细胞粉碎机将混合物打散至均质态，并加入步骤(3)制备的rhBMP-2/壳聚糖微球均匀混合；
(5)将步骤(4)制备的混合液以注射器加压注入已制备好的所述基础体中，并将所述基础体浸泡在混合液中，放置4℃冰箱冷冻；
(6)取出步骤(5)中获得的冷冻后的凝胶块，给予刮除表面多余凝胶，加入0.1mol/L甘氨酸溶液，浸泡，同法，再用去离子水浸泡、清洗；
(7)将步骤(6)获得的处理物放入容器内，加入去离子水没过所述处理物的上表面，而后放入-80℃冰箱冷冻；
(8)取出步骤(7)获得的冻存物，放入真空冷冻干燥机中，-46℃冷冻干燥，即得到具有定向缓释rhBMP-2的多孔金属颈椎间融合器。
10.权利要求1-7中任一项所述的多孔金属颈椎间融合器在制备颈椎间融合固定系统中的应用。
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