CN114470334A - 一种凝胶-金属共构体系及其制备方法 - Google Patents

一种凝胶-金属共构体系及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种凝胶‑金属共构体系及其制备方法，所述凝胶‑金属共构体系包括多孔金属结构和水凝胶，所述多孔金属结构表面被覆水凝胶，其制备方法包括：S1、将多孔金属结构置于水凝胶溶液中，室温下搅拌后，将得到的多孔金属结构‑凝胶复合物进行清洗，然后在真空下干化；S2、将第一次干化后的多孔金属结构‑凝胶复合物采用浓酸在高温下冲淋，再置于真空下干化；S3、将第二次干化后的多孔金属结构‑凝胶复合物与活性因子混匀，然后冷却，再在真空下静置，即得。该凝胶‑金属共聚体系利用水凝胶的手性特征与金属界面形成牢固抓附，既能保证强度、满足仿生要求，其表面被覆的水凝胶可进行多能负载，为细胞定植提供更多空间。

Description

一种凝胶-金属共构体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，特别是涉及一种凝胶-金属共构体系及其制备方法。
背景技术
生物医用金属材料以其优良的力学性能、易加工性和可靠性在临床医学中获得了广泛的应用，目前临床上常用的生物医用金属材料包括钛及钛合金、不锈钢、钴基合金、镍钛合金、铁及铁合金、镁及镁合金、锌及锌合金等等。
骨缺损的修复，尤其是负重区的骨缺损的修复，一直是骨科医学中的难点和重点，因为负重区的骨缺损带来的不仅是患者精神上和身体上的痛苦，更可能是终身的残疾。现在钛合金等和人体亲和的生物医用金属材料已常规作为骨缺损的重建材料，但是由于其界面应力无法消散，因此在实际应用过程中，肌肉等软组织无法附着在金属上。
水凝胶作为一种可靠的负载系统，可以实现多能负载，但因为其强度问题，所以无法承载重建的力学要求。如何将生物医用金属材料与水凝胶结合形成共构体系将具有非常广泛的应用前景。
专利文献CN109106987A中记载了一种兼具力学适配性和成骨活性的骨植入体及其制备方法，其通过将甲基丙烯酸酐改性明胶水凝胶和多孔钛合金骨架的复合，得到了一种含有3D打印的低模量、高强度多孔钛支架支撑结构，且多孔钛支架孔隙内复合有水凝胶的骨植入体。但该方法水凝胶与合金骨架得结合力较弱，除满足骨细胞黏附外，无法承载肌细胞等软组织细胞附着后的拉应力，因此很难在临床上成为软组织附着的有效支撑结构。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种凝胶-金属共构体系及其制备方法和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种凝胶-金属共构体系的制备方法，包括以下步骤：
S1、将多孔金属结构置于水凝胶溶液中，室温下搅拌3-10min后，将得到的多孔金属结构-凝胶复合物进行清洗，然后在真空下第一次干化；
S2、将第一次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物采用浓酸在高温下冲淋0.5-2小时，再置于真空下第二干化；
S3、将第二次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物与活性因子混匀，然后冷却，再在真空下静置3-8小时，即得凝胶-金属共聚体系。
优选地，步骤S1中，所述水凝胶溶液的制备方法包括以下步骤：
A1、将1,4-苯二甲酰氯溶液加入到D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中，搅拌混匀，然后低温旋蒸后复溶，再过滤、干燥；
A2、将步骤A1干燥的产物溶于醇溶液后，加入碱溶液中充分搅拌，再加入酸溶液即得水凝胶溶液。
优选地，步骤S2中，所述的浓酸为浓度在2-6mol/L的酸，所述酸选自盐酸、硝酸、亚硝酸或亚硫酸中的至少一种。
优选地，步骤S2中，所述高温采用的温度为100-150℃。
优选地，步骤S3中，所述活性因子为海藻酸钠、壳聚糖中的至少一种。
优选地，步骤S3中，所述活性因子配置成含活性因子的溶液后与多孔金属结构-凝胶复合物混匀，多孔金属结构-凝胶复合物与含活性因子的溶液的质量比为1:6-1:16，更优选其质量比为1:8-1:10。
优选地，所述含活性因子的溶液中，活性因子的浓度为4-10mol/L。
优选地，步骤S1中，所述多孔金属结构采用医用合金为原料制备，所述医用合金选自医用钛及其合金、不锈钢、医用钴及其合金、医用镁及其合金、医用锌及其合金中的至少一种材料制备。
优选地，步骤S1中，所述多孔金属结构通过3D打印技术制备得到。
第二方面，本发明提供了一种根据前述方法制备的凝胶-金属共构体系，包括多孔金属结构和水凝胶，所述多孔金属结构表面被覆水凝胶。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明通过采用手性水凝胶溶液与多孔金属结构共聚，使金属表面均匀被覆水凝胶分子，并利用其手性特征与金属界面形成牢固抓附，从而形成了凝胶-金属共构体系。
2、本发明通过采用多孔金属结构，和人体骨骼内的孔隙结构类似，控制金属总重量的同时保证强度和满足了仿生要求；且多孔的结构增大了表面积，为表面被覆凝胶进而促进肌肉定植提供了更多空间。
3、本发明采用手性水凝胶，其外界面可进行多能负载，为细胞定植提供媒介。
4、本发明的凝胶-金属共构体系制备中，通过采用浓酸高温淋洗，可洗脱杂质，酸化并暴露有机基团；通过再与活性因子混合，可显著提高附着力。该共构体系除满足骨细胞黏附外，还能承载肌细胞等软组织细胞附着后的拉应力，因此可在临床上成为软组织附着的有效支撑结构，具有非常广泛的应用前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1制得的多孔钛合金结构示意图；
图2为实施例1制得的凝胶-金属共构体系的实物图；
图3为实施例1制得的多孔钛合金的三种孔径结构的应力曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种凝胶-金属共构体系的制备方法，包括以下步骤：
S1、将多孔金属结构置于水凝胶溶液中，室温下搅拌3-10min后，将得到的多孔金属结构-凝胶复合物进行清洗，然后在真空下第一次干化；
S2、将第一次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物采用浓酸在高温下冲淋0.5-2小时，再置于真空下第二干化；
S3、将第二次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物与活性因子混匀，然后冷却，再在真空下静置3-8小时，即得凝胶-金属共聚体系。
步骤S1中，所述水凝胶溶液的制备方法包括以下步骤：
A1、将1,4-苯二甲酰氯溶液加入到D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中，搅拌混匀，然后低温旋蒸后复溶，再过滤、干燥；
A2、将步骤A1干燥的产物溶于醇溶液后，加入碱溶液中充分搅拌，再加入酸溶液即得水凝胶溶液。
所述步骤A1干燥的产物为p-Ph(D-Phe-OMe)2。
步骤A1中，所述1,4-苯二甲酰氯溶液通过将1,4-苯二甲酰氯溶解于二氯甲烷中得到。
所述D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液通过将D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解于二氯甲烷和三乙胺的混合溶剂中得到。
步骤A2中，所述醇溶液为甲醇溶液。
所述碱溶液为NaOH溶液、KOH溶液中的至少一种，碱溶液的浓度为1.0-3.0M。
所述酸溶液为盐酸溶液、硝酸溶液、亚硫酸溶液中的至少一种，酸溶液的浓度为2.0-4.0M。
步骤S2中，所述的浓酸为浓度在2-6mol/L的酸，所述酸选自盐酸、硝酸、亚硝酸或亚硫酸中的至少一种。若淋洗时采用的酸浓度过低时(低于2mol/L)，会导致酸化效果不佳，基团暴露不充分；若采用的酸浓度过高时(高于6mol/L)，则会导致过度酸化，胶体附着力显著降低。
步骤S2中，所述高温采用的温度为100-150℃。若淋洗时采用的温度过低时(低于100℃)，会导致酸化效果不佳，需要显著延长冲淋时间；若采用的温度过高时(高于150℃)，则会导致胶体皱缩，多能负载效率急剧降低。
步骤S3中，所述活性因子为海藻酸钠、壳聚糖中的至少一种。
步骤S3中，所述活性因子配置成含活性因子的溶液后与多孔金属结构-凝胶复合物混匀，多孔金属结构-凝胶复合物与含活性因子的溶液的质量比为1:8-1:10。
所述含活性因子的溶液中，活性因子的浓度为4-10mol/L。
步骤S1中，所述多孔金属结构采用医用合金为原料制备，所述医用合金选自医用钛及其合金、不锈钢、医用钴及其合金、医用镁及其合金、医用锌及其合金中的至少一种材料制备，但不限于此。
步骤S1中，所述多孔金属结构通过3D打印技术制备得到，但不限于此，也可以采用其他多孔金属结构的制备方法，只要能制备得到多孔结构即可。
在上述制备方法的各条件下，均能制备得到本发明所述的凝胶-金属共构体系。
实施例1
本实施例提供了一种凝胶-金属共构体系的制备方法，包括以下步骤：
1)3D打印多孔钛合金
基于现有的骨松质拓扑特征设计多孔隙三维结构，然后采用钛合金粉末为原料，并通过现有的EBM技术进行3D打印一次成型制备得到多孔钛合金件(如图1所示)，并进行空间结构分析和表面结构的曲面拓扑演化。通过拉伸、压缩试验等确定结构表征与力学性能的量化关系，确定其轻量化情况和应力特征。三种孔径结构的应力曲线结果如图3所示。
2)凝胶材料制备
将10g 1,4-苯二甲酰氯溶解在干燥的二氯甲烷中形成1,4-苯二甲酰氯溶液(浓度为0.1g/ml)，然后将1,4-苯二甲酰氯溶液滴加到D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(100ml)与二氯甲烷和三乙胺形成的混合溶液中，搅拌混匀，在30℃下旋蒸后复溶至乙醇中，过滤收集不溶物并干燥后，得到p-Ph(D-Phe-OMe)2。
将20ml p-Ph(D-Phe-OMe)2溶于甲醇溶液后，按所得p-Ph(D-Phe-OMe)2的甲醇溶液与NaOH(2.0M)水溶液的体积比为1：2，加入NaOH水溶液，冷却至室温充分搅拌。然后加入3.0M HCl进行酸化后形成低密度凝胶液。
3)凝胶-金属共聚
将步骤1)制备的多孔钛合金件加入步骤2)制备的低密度凝胶液中，并置于室温下搅拌5min，将形成的多孔钛合金件-凝胶聚合物取出后利用离子水反复清洗，在真空状态下彻底干化。再利用4M HCl在120℃下冲淋干化的多孔钛合金件-凝胶聚合物，持续1小时，然后再次置于真空下干化。最后，按照质量比为1:6-1:16将干化后的多孔钛合金件-凝胶聚合物与海藻酸钠/壳聚糖溶液(海藻酸钠与壳聚糖的浓度均为6mol/L)混合，混匀后进行骤冷处理(液氮降温)，真空静置5小时形成凝胶-金属共聚体系(图2)，该凝胶-金属共聚体系包括多孔金属结构和水凝胶，所述多孔金属结构表面被覆水凝胶。
本实施例采用不同质量比的多孔钛合金件-凝胶聚合物与海藻酸钠/壳聚糖溶液制得的凝胶-金属共聚体系的附着力结果如表1所示，附着力的测试方法为钳持固定凝胶，测量抗撕脱力(N)，即定义为附着强度。
表1
Figure BDA0003507279490000061
本实施例以干化后的多孔钛合金件-凝胶聚合物与海藻酸钠/壳聚糖溶液的质量比为1:10制得的凝胶-金属共构体系为例，对其进行了生物性能测试，包括分子负载和释放能力，其结果显示：1.单位表面积负载率超过95％(拉曼光谱)；2.分子负载72小时活性率超过90％(透射电镜)；3.分子释放周期约60天，其中前14天达到高峰(western)。说明本发明制备的凝胶-金属共构体系具有很好的理化性能和负载控释能力。
实施例2
本实施例提供了一种凝胶-金属共构体系的制备方法，包括以下步骤：
将实施例1中步骤1)制备的多孔钛合金件加入实施例1中步骤2)制备的低密度凝胶液中，并置于室温下搅拌3min，将形成的多孔钛合金件-凝胶聚合物取出后利用离子水反复清洗，在真空状态下彻底干化。再利用2M硝酸在150℃下冲淋干化的多孔钛合金件-凝胶聚合物，持续0.5小时，然后再次置于真空下干化。最后，按照质量比为1:10将干化后的多孔钛合金件-凝胶聚合物与海藻酸钠/壳聚糖溶液(海藻酸钠与壳聚糖的浓度均为10mol/L)混合，混匀后进行骤冷处理(液氮降温)，真空静置8小时形成凝胶-金属共聚体系。
实施例3
本实施例提供了一种凝胶-金属共构体系的制备方法，包括以下步骤：
将实施例1中步骤1)制备的多孔钛合金件加入实施例1中步骤2)制备的低密度凝胶液中，并置于室温下搅拌10min，将形成的多孔钛合金件-凝胶聚合物取出后利用离子水反复清洗，在真空状态下彻底干化。再利用6M亚硝酸在100℃下冲淋干化的多孔钛合金件-凝胶聚合物，持续2小时，然后再次置于真空下干化。最后，按照质量比为1:10将干化后的多孔钛合金件-凝胶聚合物与海藻酸钠/壳聚糖溶液(海藻酸钠与壳聚糖的浓度均为4mol/L)混合，混匀后进行骤冷处理(液氮降温)，真空静置3小时形成凝胶-金属共聚体系。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将多孔金属结构置于水凝胶溶液中，室温下搅拌3-10min后，将得到的多孔金属结构-凝胶复合物进行清洗，然后在真空下第一次干化；
S2、将第一次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物采用浓酸在高温下冲淋0.5-2小时，再置于真空下第二干化；
S3、将第二次干化后的多孔金属结构-凝胶复合物与活性因子混匀，然后冷却，再在真空下静置3-8小时，即得凝胶-金属共聚体系。
2.根据权利要求1所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述水凝胶溶液的制备方法包括以下步骤：
A1、将1,4-苯二甲酰氯溶液加入到D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中，搅拌混匀，然后低温旋蒸后复溶，再过滤、干燥；
A2、将步骤A1干燥的产物溶于醇溶液后，加入碱溶液中充分搅拌，再加入酸溶液即得水凝胶溶液。
3.根据权利要求1所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述的浓酸为浓度在2-6mol/L的酸，所述酸选自盐酸、硝酸、亚硝酸或亚硫酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述高温采用的温度为100-150℃。
5.根据权利要求1所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述活性因子为海藻酸钠、壳聚糖中的至少一种。
6.根据权利要求1或5所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述活性因子配置成含活性因子的溶液后与多孔金属结构-凝胶复合物混匀，多孔金属结构-凝胶复合物与含活性因子的溶液的质量比为1:6-1:16。
7.根据权利要求6所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，所述含活性因子的溶液中，活性因子的浓度为4-10mol/L。
8.根据权利要求1所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述多孔金属结构采用医用合金为原料制备，所述医用合金选自医用钛及其合金、不锈钢、医用钴及其合金、医用镁及其合金、医用锌及其合金中的至少一种材料制备。
9.根据权利要求1或8所述的凝胶-金属共构体系的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述多孔金属结构通过3D打印技术制备得到。
10.一种根据权利要求1-9任一项方法制备的凝胶-金属共构体系，其特征在于，包括多孔金属结构和水凝胶，所述多孔金属结构表面被覆水凝胶。
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