CN107715182A - 一种3d打印复合磁性金属支架的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3D打印复合磁性金属支架的制备方法,首先建立多孔结构的三维模型,然后运用3D打印技术打印三维贯通的多孔金属支架,最后采用一步法在多孔金属支架上修饰聚聚多巴胺和Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子从而得到3D打印复合磁性金属支架。本发明的3D打印复合磁性金属支架不仅满足了骨修复材料对于力学强度的需要,而且具有更好的生物相容性和亲水性,降低了金属支架的细胞毒性,且涂层后的材料具有弱磁性,有利于成骨细胞分化,更利于成骨。本发明的3D打印复合磁性金属支架的制备方法简单易操作,快速高效易于生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域,具体涉及一种3D打印复合磁性金属支架的制备方法及其应用。
背景技术
骨缺损治疗一直是困扰临床的难题。体内实验表明,6×6×10mm3的骨缺损即需要通过骨移植来修复。有报道称胫骨骨折后发生延迟愈合或不愈合的情况高达13%,此外,整形外科、口腔颌面外科手术以及严重的创伤、感染、骨肿瘤和骨骼畸形造成的大段骨缺损等,都需要通过骨移植来修复。
临床上骨缺损的移植材料包括自体骨和异体骨。自体骨移植一直是骨缺损治疗的“金标准”,但自体骨一般取自患者的髂骨和腓骨,不但取骨量有限,而且也会造成创伤甚至取骨处感染;异体骨则存在免疫排斥、传播疾病的风险。
目前,应用于骨组织工程的生物材料主要包括4类:生物陶瓷、高分子材料、金属材料、复合材料。每种材料均有其特有的优点,但也普遍存在着各自的不足。第一类:生物陶瓷,包括硫酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石(hydroxyapatite)、β-TCP(β-Tricalciumphosphate)、生物玻璃等。陶瓷材料与天然人骨的无机成分和晶体结构都有许多相似之处,具有极佳的生物相容性,是一种很好的骨替代材料。羟基磷灰石和磷酸三钙用于填充和重建骨缺损,已经在骨科和齿科有了广泛的应用。Ambrosio等研究还发现陶瓷材料具有促进干细胞向成骨细胞增殖和分化的作用。尽管生物陶瓷有包括高弹性模量、高机械强度及其优异的耐磨特性等众多优点,却也存在着脆性高、可塑性差、难以加工等诸多缺点,而导致其在临床的应用受到很多约束。除此之外,如何调控陶瓷支架降解的速率也是研究的难点所在。第二类:高分子材料,分为天然高分子材料,包括胶原、壳聚糖、海藻酸盐等;以及人工合成高分子材料,包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。胶原、壳聚糖、海藻酸盐等天然高分子材料具有良好的生物活性,可以促进细胞的粘附和增殖,与此同时具有良好的可降解性,但是存在的问题是加工塑型性能较差,并且其制备物力学强度往往不足,限制了在临床的使用。人工合成高分子材料是近年来发展较快的领域,其成分单一,性状可控,制备物具有一定的力学强度,还可以借助快速成型技术制作各种符合要求的复杂多孔结构,已经成为生物材料领域的研究主力,但其存在的问题是普遍缺乏生物活性,缺乏细胞识别的位点,并且其降解代谢产物往往对局部细胞产生负面影响。有学者研究发现聚左旋乳酸和聚乙醇酸等材料降解后会产生酸性物质,降低局部环境的pH值,导致细胞和组织坏死。第三类:金属材料,包括不锈钢、钛合金、钴铬钼合金、钽金属、镁合金等,它们的优势在于可以供足够的机械强度以及拥有良好的生物相容性,但缺点是没有生物活性并且往往不能降解吸收。第四类:复合材料,顾名思义就是联合两种或两种以上上述材料所构建的复合组织工程支架。单一材料或多或少都有这样或那样的不足,联合使用多种材料可以实现取长补短、优势互补,是目前生物材料研究的新热点。比如将生物陶瓷与高分子材料复合,不但可以获得足够的力学强度,还可以获得良好的生物相容性和生物活性。
金属材料中的钛及钛合金因其具有良好的生物相容性和耐腐蚀等优点已在临床应用多年,同时也充分证实了其优异的力学性能,然而钛合金的弹性模量约为103-110GPa,而正常松质骨的弹性模量约为0.5-3.5GPa,可见钛合金与人体的正常骨组织弹性模量严重不匹配,当受应力时钛合金和骨组织之间差异较大,容易出现应力遮挡效应,严重影响钛合金植入物与骨组织的稳定性。3D打印技术的出现让人们又重新认识了钛合金,利用3D打印技术可以将钛合金制备成多孔结构,这些多孔结构不但可以模拟正常天然骨组织的多孔结构,为新生骨的长入供了空间,也通过多孔结构的改变降低了材料的弹性模量,使其弹性模量接近骨组织,减少植入物对骨的应力遮挡,明显提高植入物与骨组织结合的稳定性。然而,钛合金属于惰性金属,本身没有生物活性,也没有细胞可以识别的位点,因此如何使用促进成骨的修饰技术对钛合金植入物进行修饰是目前研究的重点内容。但是,由于钛合金支架多孔的结构给传统工艺,比如等离子喷涂、表面活性涂层、负载生长因子等各种修饰技术的应用带来了困难,因此如何对多孔结构金属支架进行全方位的促成骨修饰是研究热点。
近年来,随着组织工程学的不断发展,有部分学者开始尝试将纳米磁性粒子作为组织工程的一种促成骨因子用于制备骨生物材料支架。众所周知,纳米磁性粒子已在研究中应用多年,既往主要集中在分子生物学领域,包含核磁共振成像、药物载体、靶向治疗、细胞筛选等领域。受电磁刺激效应的启发,近年来国内外一些研究团队制备了含有磁性纳米粒子(MNPs)的多种复合材料支架,探索磁性纳米粒子对成骨细胞的作用及其在骨缺损修复和改善植入体/骨界面结合性方面的应用。RajendraK.Singh研究了含有磁性纳米粒子的聚己内酯(PCL)支架的物理、化学、力学和生物学性质及其对骨再生的影响。加入纳米磁性粒子支架浸泡于模拟体液的磷灰石形成能力大幅改善,成骨细胞的粘附和增殖能力明显优于单纯PCL支架,生物相容性方面,他们发现PCL-MNPs纤维支架植入大鼠皮下表现组织的不良反应最小,而且可以诱导大量新生血管。在动物实验中也验证了PCL-MNPs纤维支架更好的骨再生能力。
近年来的大量研究表明,聚聚多巴胺(PDA)在任何材料(甚至是聚四氟乙烯(PTFE))的湿表面都可以很好的粘附。这些材料既包括高分子等有机材料,也包括金属和非金属氧化物、陶瓷等无机材料。而且,聚聚多巴胺具有非常优异的生物相容性,于2007年在《Science》报道后引起众多关注,并随之被广泛应用于生物医用材料的表面改性。聚聚多巴胺可以粘附在几乎所有的有机和无机材料的湿表面,并且,聚聚多巴胺自身的酚羟基和含N基团可以引发二次反应,通过电化学或者接枝反应在聚聚多巴胺表面形成金属层或其他大分子,得到功能化的复合材料。Si等报到了一种制备单分散磁性纳米粒子的方法,即在Fe3O4的湿表面沉积聚聚多巴胺,制备出了核一壳结构的Fe3O4@PDA复合纳米粒子,复合后的纳米粒子明显降低了裸露Fe3O4的细胞毒性。另外,聚聚多巴胺分子链上大量的酚羟基和氨基都具有亲水性,因此,沉积聚聚多巴胺之后的材料的亲水性能和分散性会有很大的改善。Zhu等人采用聚多巴胺对炭黑进行了表面修饰,研究成功实现了炭黑由疏水向亲水的转化。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种大孔径、高孔隙率、孔孔连通和适当弹性模量的3D打印复合磁性金属支架的制备方法。
为实现上述目的,本发明提供一种3D打印复合磁性金属支架的制备方法,所述方法包括:
(1)将CT图像导入三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,在计算机中建立多孔结构的三维数字模型;
(2)依据步骤(1)中的模型利用3D打印技术打印支架;
(3)采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声清洗去除残留钛合金粉末;
(4)将Fe3O4磁性纳米粒子和步骤(2)制备的支架同时沉浸在一定浓度的聚聚多巴胺水溶液中,用Tris-HCl调节溶液的pH值到8.5,反应一定时间,超声清洗去除结合不稳定的复合磁性纳米粒子,得所述3D打印复合磁性金属支架。
优选的,所述在计算机中建立的多孔结构三维数字模型是以正十二面体或菱形十二面体为基本单位,孔径为300-800μm,孔柱为200-300μm填充、扩展得到的多孔结构三维数字模型。
优选的,所述金属粉末可以是钛合金粉末、纯钛粉末、钴合金粉末或不锈钢粉末。
优选的,所述聚多巴胺水溶液的浓度为13mM,所述Tris-HCl调节溶液的浓度为10mM。
优选的,所述方法还包括:在步骤(2)后,将制备的支架采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声清洗去除残留金属粉末;在步骤(3)中反应一定时间后,超声清洗去除结合不稳定的复合磁性纳米粒子。
进一步地,本发明还提供了用本发明的方法制备的3D打印复合磁性金属支架在制备骨缺损修复材料中的应用。
有益效果
1、本发明的3D打印复合磁性金属支架制备方法,所制备的3D打印复合磁性金属支架,具有大孔径、高孔隙率和适当弹性模量,能在减少金属用量的同时满足骨修复材料力学强度的要求,实现了金属用量的最优化。
2、本发明的3D打印复合磁性金属支架制备方法,能够使Fe3O4磁性纳米粒子均匀粘附在金属支架表面,增加材料的磁性,促进成骨细胞的粘附和增殖,大大增强了支架的成骨能力。
3、本发明的3D打印复合磁性金属支架制备方法简单易操作,使用该方法所制备的3D打印复合磁性金属支架降低了金属支架的细胞毒性,使其有更好的亲水性和生物相容性,同时还增强了支架的成骨能力,是一种应用性非常好的制备骨材料支架的方法。
附图说明
图1Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架合成示意图;
图2实施例4中三组不同涂层材料表面元素组成分析图;
图3实施例4中三组不同涂层材料表面元素分布分析图;
图4实施例5中亲水性检测结果图;
图5实施例6中各组支架在荧光显微镜下采集图像;
图6实施例6中LIVE/DEAD染色试剂盒检测各组支架的细胞存活率;
图7实施例6中CCK-8检测各组支架细胞毒性结果图;
图8实施例7中各组支架成骨和成血管分化基因的相对表达情况;
图9实施例7中细胞茜素红染色结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,所用的试剂可以商业购买得到。
实施例中未注明具体条件的实验方法,通常为本领域常规方法或按照试剂制造厂家所建议的条件。
本发明所使用的术语“Fe3O4@PDA”,为复合磁性纳米粒子,是一种核壳结构,即在Fe3O4表面沉积聚聚多巴胺。
实施例1 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)的制备
1、运用CAD软件构建以正十二面体为基本单位、孔径300μm、孔柱200μm的3D数字模型。
2、将上述制备参数输入激光3D打印设备(ConceptLaser德国),最大扫描速度7m/s,建造速度为1-5cm3/h。设置打印层厚,熔融速度,扫描方向,激光光斑间隔,铺粉速度,对于粉末进行熔融,层层堆积成型,然后采用线切割分离样品,热处理释放应力。
3、采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声波清洗去除残留钛合金粉末,得到三维多孔钛合金支架。
4、将Fe3O4磁性纳米粒子和三维多孔钛合金支架同时沉浸在一定浓度的聚多巴胺水溶液中,用Tris-HCl调节溶液的pH值到8.5,与海洋环境相接近(每毫升水中加入2mg聚多巴胺,10mM Tris-HCl),反应一定时间后,溶液逐渐由无色变成黑色,这时在钛合金表面就会包覆一层聚聚多巴胺的外壳,同时也会均匀的黏附一层Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子。
5、超声清洗去掉结合不稳固的Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子,即可得到磁性纳米粒子(Fe3O4)经PDA修饰后的钛合金支架,即Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4),如图1支架的合成示意图所示。
实施例2 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)的制备
1、运用CAD软件构建以正十二面体为基本单位、孔径600μm、孔柱300μm的3D数字模型。
2、将上述制备参数输入激光3D打印设备(ConceptLaser德国),该设备最大扫速度为7m/s,建造速度为1-5cm3/h。设置打印层厚,熔融速度,扫描方向,激光光斑间隔,铺粉速度,对于粉末进行熔融,层层堆积成型,然后采用线切割分离样品,热处理释放应力。
3、采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声波清洗去除残留钛合金粉末,得到三维多孔钛合金支架。
4、将Fe3O4磁性纳米粒子和三维多孔钛合金支架同时沉浸在一定浓度的聚多巴胺水溶液中,用Tris-HCl调节溶液的pH值到8.5,与海洋环境相接近(每毫升水中加入2mg聚多巴胺,10mM Tris-HCl),反应一定时间后,溶液逐渐由无色变成黑色,这时在钛合金表面就会包覆一层聚聚多巴胺的外壳,同时也会均匀的黏附一层Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子。
5、超声清洗去掉结合不稳固的Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子,即可得到磁性纳米粒子(Fe3O4)经PDA修饰后的钛合金支架,即Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4),如图1支架的合成示意图所示。
实施例3 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)的制备
1、运用CAD软件构建以正十二面体为基本单位、孔径800μm、孔柱300μm的3D数字模型。
2、将上述制备参数输入激光3D打印设备(ConceptLaser德国),最大扫速度7m/s,建造速度为1-5cm3/h。设置打印层厚,熔融速度,扫描方向,激光光斑间隔,铺粉速度,对于粉末进行熔融,层层堆积成型,然后采用线切割分离样品,热处理释放应力。
3、采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声波清洗去除残留钛合金粉末,得到三维多孔钛合金支架。
4、将Fe3O4磁性纳米粒子和三维多孔钛合金支架同时沉浸在一定浓度的聚多巴胺水溶液中,用Tris-HCl调节溶液的pH值到8.5,与海洋环境相接近(每毫升水中加入2mg聚多巴胺,10mM Tris-HCl),反应一定时间后,溶液逐渐由无色变成黑色,这时在钛合金表面就会包覆一层聚聚多巴胺的外壳,同时也会均匀的黏附一层Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子。
5、超声清洗去掉结合不稳固的Fe3O4@PDA复合磁性纳米粒子,即可得到磁性纳米粒子(Fe3O4)经PDA修饰后的钛合金支架,即Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4),如图1支架的合成示意图所示。
实施例4 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)的表征
1、支架孔隙率的测定
采用改良液体位移法测量钛合金支架的孔隙率。在量筒中置入体积为V1无水乙醇,将三维人工骨支架材料放入量筒中,Smin后负压抽吸空气,使无水酒精完全充满于支架材料的空隙中,记录此时的体积为V2,再将材料取出记录这时的酒精体积为V3。按以下公式计算孔隙率:
孔隙率=(V1-V3)/(V2-V3)×100%
2、支架力学性能分析
随机选取实施例1-3中制备的复合磁性钛合金支架3只,采用万能材料实验机(Instron3369,USA)测定支架的压缩力学性能。沿垂直地面长轴方向进行垂直压缩以测量抗压强度,加载速度0.5mm/min,支架材料压扁的最大压力为F(N),根据公式P=F/A(A为受压面积),求得抗压强度。根据公式E=σ/ε求得弹性模量(σ为应力,ε为应变)。取3个试样结果的平均值作为测量值。
表征结果见表1。
表1支架的表征
测量值 | |
孔柱(μm) | 352±46 |
孔隙率(%) | 80.7±4.6 |
弹性模量(GPa) | 3.4±0.8 |
抗压强度(MPa) | 77.4±3.6 |
结果显示,本发明制备的支架抗压强度及弹性模量接近正常人骨(正常人骨的弹性模量为0.5-3.5GPa),有效避免了应力遮挡,有利于更好的融合;高孔隙率,达到80%,更利于骨细胞长入其中。
3、材料表面能谱分析
设置对照组实验:
对照组:①空白钛合金支架组(pTi):实施例1中步骤3得到的三维多孔钛合金支架,不包括聚聚多巴胺外壳和Fe3O4磁性纳米粒子。
②PDA组(PDA@pTi):仅包括聚聚多巴胺外壳的三维多孔钛合金支架,无Fe3O4磁性纳米粒子。
实验组:③Ti-PDA-Fe3O4组(Fe3O4/PDA@pTi):实施例1中的Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架。
使用能谱分析仪(牛津IE250X-Max50)对不同涂层的材料表面元素组成进行分析,如图2所示,Fe3O4/PDA@pTi相对于pTi而言表面增加了N和Fe元素,单纯PDA@pTi表面仅增加了N元素,由此表明通过本发明的方法可以成功制作Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架。另外,从图中的扫描电镜图片可以看出,涂层Fe3O4磁性纳米颗粒后的材料微表面粗糙度明显增加,这些有利于成骨细胞的黏附和增殖。
4、材料表面元素分布分析
材料表面元素分布分析结果更为直观,如图3所示,可清晰看到Fe3O4/PDA@pTi支架表面均匀分布一层Fe元素,且N元素和O元素相对于PDA@pTi明显增加,这些均可表明在钛合金支架表面形成了一层均匀的Fe3O4@PDA涂层。
实施例5 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)亲水性测定
由于Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)表面不规则,为准确测量其亲水性,特制作钛合金复合薄片,表面光滑,表面摩擦到2400目,随机选取钛合金复合薄片3只,采用水接触角测量仪(Dataphysics,Germany)测定薄片的亲水性能。测量过程如下:
5uL去离子水滴于钛合金复合薄片表面,1min后使用水接触角测量仪记录并测量水接触角。取3个试样结果的平均值作为测量结果,如图4所示。
实施例6 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Fe3O4/PDA@pTi)细胞毒性测定
1、LIVE/DEAD染色试剂盒检测
(1)设置如实施例4中的对照组试验:对照组:空白钛合金支架组(pTi)PDA组(PDA@pTi),实验组:Ti-PDA-Fe3O4组(Fe3O4/PDA@pTi)
将浓度为2.5×105/mL的人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)细胞(商业购买)悬液40μL分别接种于:空白钛合金支架组、PDA组、Ti-PDA-Fe3O4组中,Basal-MEM培养液中培养(10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素),放入37℃、体积分数为5%的CO2饱和湿度培养箱中,每2-3天换液一次。在培养第7日,取出各组支架后用PBS冲洗。
(2)LIVE/DEAD细胞活性/细胞毒性试剂盒(Life technologies美国)从冰箱取出,恢复室温。
(3)在20μL的2mM EthD-1原液中(试剂B)加入10mL灭菌PBS,搅拌保证充分混合,从而得到约4μM的EthD-1溶液。
(4)在上述10mL EthD-1溶液中加入5μL的钙黄绿素原液(试剂A)搅拌以保证彻底混合,由此得含2μM钙黄绿素和2μM EthD-1的LIVE/DEAD工作溶液,其DMSO终浓度≤0.1%(对大多数细胞无害)。
(5)150μL上述LIVE/DEAD工作液,加入放有支架的96孔板中,确保液面没过支架,孵育过程应该防止污染和干燥。
(6)在室温下孵育30–45分钟,如果染料浓度高或孵化温度高,可以适当缩短孵育时间。
(7)取出各组支架,送荧光显微镜下观察并采集图像,如图5所示;每组取3个样本,随机在100×视野下取6个ROI(Region ofinterest)区域,通过Image J软件分析各组细胞存活状况。
LIVE/DEAD染色试剂盒检测结果如图6所示,Ti-PDA-Fe3O4组细胞存活率最高,细胞毒性最小。
2、CCK-8细胞增殖检测
(1)浓度为2.5×105/mL的人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)(商业购买)细胞悬液40μL分别接种于:空白钛合金支架组、PDA组、Ti-PDA-Fe3O4组中,Basal-MEM培养液中培养(10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素),放入37℃、体积分数为5%CO2饱和湿度培养箱中,每2-3天换液一次。在培养第1、3、7日进行检测,全部过程避光进行。
(2)将CCK-8溶液以1:10的比例与Basal-MEM培养液充分混合,配置完毕后避光待用。
(3)各组支架在细胞培养的第1、3、7日,先弃去培养液,再加入上述CCK-8混合工作液;培养箱内孵育1小时。
(4)将上述96孔板中各组的100μL上清转移至新的96孔板中,避免气泡产生。
(5)酶标仪测定在450nm处的吸光度,测定各孔的OD值并进行计算分析,结果如图7所示,Ti-PDA-Fe3O4组细胞毒性最小。
由此可见,Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)可降低钛合金金属支架和PDA包覆的钛合金支架的细胞毒性。
实施例7 Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架(Ti-PDA-Fe3O4)体外成骨测定
1、Real-time PCR检测各组支架成骨分化基因
(1)设置如实施例4中的对照组试验:对照组:空白钛合金支架组(pTi)PDA组(PDA@pTi),实验组:Ti-PDA-Fe3O4组(Fe3O4/PDA@pTi)
将浓度为2.5×105/mL的人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)(商业购买)细胞悬液40μL分别接种于:空白钛合金支架组、PDA组、Ti-PDA-Fe3O4组中,Basal-MEM培养液中培养(10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素),放入37℃、体积分数为5%CO2饱和湿度培养箱中,每2-3天换液一次。在培养第14日,取出各组支架。
(2)对空白钛合金支架组、PDA组、Ti-PDA-Fe3O4组人骨髓间充质干细胞分别进行RNA提取,采用TRIZOL(invitrogen)提取试剂,实验操作按产品说明书进行,提取的RNA采用NanoVus Plus分光光度计(GE)和164-5070电泳仪(Bio-Rad)检测RNA纯度、浓度和RNA样品的提取情况。
(3)采用HiFiScript cDNA第一链合成试剂盒(康为世纪,CW2569)按照表2的反转录体系和反转录程序进行cDNA反转录,实验操作按产品说明书进行。
表2反转录体系和反转录程序
(4)采用SYBR FAST qPCR Kit MasterMix(2×)ABI Prism(KAPA Biosystems)qPCR试剂盒进行扩增,优选5个成果成骨分化标志基因,其mRNA引物均由信生元公司设计合成,具体如表3所示:
表3引物序列
(5)以cDNA稀释液为实时定量PCR模板,反应体系如表3所示,扩增程序如表4所示,实时定量PCR仪器使用StepOne Plus实时定量PCR仪(ABI),在熔解曲线基本符合要求无非特异性扩增的情况下,参考操作手册,以GAPDH为内参,采用threhold cycle(Ct)方法,通过计算ΔCT,ΔΔCT,2-ΔΔCt值,获得三组支架中RUNX2、ALP、OCN、OPN、COL-1的相对表达量。
表4 SYBR Green I PCR体系
试剂 | 加入量 |
SYBRFASTQpcrKitMasterMix(2×) | 10μL |
PrimerF(10μM) | 0.5μL |
PrimerR(10μM) | 0.5μL |
cDNA | 2μL |
ROX校正染料 | 0.5μL |
加入灭菌蒸馏水 | 补齐至20μL |
表5 PCR程序
RT-PCR结果如图8所示,Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架组各种成骨因子表达水平显著升高,实验结果表明,磁性支架对细胞分化有明显的促进作用。
2、茜素红染色
(1)浓度为2.5×105/mL的人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)(商业购买)细胞悬液40μL分别接种于:空白钛合金支架组、PDA组、Ti-PDA-Fe3O4组中,Basal-MEM培养液中培养(10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素),放入37℃、体积分数为5%CO2饱和湿度培养箱中,每2-3天换液一次。在培养14日后,取出各组支架。
(2)于24孔板底部细胞进行茜素红染色,称取10mg茜素磺酸钠溶解于10ml蒸馏水中,配置为0.1%的茜素红ARS水溶液,添加氨水至PH值为4.2。
(3)细胞使用4%组织固定液(或10%福尔马林)固定20分钟,然后使用1*PBS清洗3次,然后用去离子水清洗残余离子。
(4)使用步骤(2)配置的1%的茜素红ARS进行染色,室温下孵育10分钟,弃去ARS,加入去离子水清洗。
(5)茜素红染色结果如图9所示,Fe3O4@PDA复合磁性钛合金支架组出现明显的红色钙盐结节,表明磁性支架对间充质干细胞钙盐沉积有明显的促进作用。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 中国医学科学院北京协和医院
<120> 一种3D打印复合磁性金属支架的制备方法及其应用
<130> P1723
<160> 12
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
catgtccctc ggtatgtccg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
actctggctt tgggaagagc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
tcctgttgac accccaaacc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ggaaacgcag gatttcccac 20
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ctcacactcc tcgccctatt g 21
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
cgcctgggtc tcttcactac 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
atctcctagc cccacagacc c 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
cacactatca cctcggccat c 21
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
tgctcgtgga aatgatggtg 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
cctcgctttc cttcctctcc 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
gtcaaggctg agaacgggaa 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
aaatgagccc cagccttctc 20
Claims (6)
1.一种3D打印复合磁性金属支架的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
(1)将CT图像导入三维图像软件,得到目标骨组织的三维图像,在计算机中建立多孔结构的三维数字模型;
(2)依据步骤(1)中的模型,使用金属粉末为原料,利用3D打印技术打印支架;
(3)将Fe3O4磁性纳米粒子和步骤(2)制备的支架同时沉浸在一定浓度的聚聚多巴胺水溶液中,用Tris-HCl调节溶液的pH值到8.5,反应一定时间,得所述3D打印复合磁性金属支架。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述在计算机中建立的多孔结构三维数字模型是以正十二面体或菱形十二面体为基本单位,孔径为300-800μm,孔柱为200-300μm填充、扩展得到的多孔结构三维数字模型。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述金属粉末可以是钛合金粉末、纯钛粉末、钴合金粉末或不锈钢粉末。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述聚聚多巴胺水溶液的浓度为13mM,所述Tris-HCl调节溶液的浓度为10mM。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述方法还包括:在步骤(2)后,将制备的支架采用10%稀盐酸浸泡过夜,超声清洗去除残留金属粉末;在步骤(3)中反应一定时间后,超声清洗去除结合不稳定的复合磁性纳米粒子。
6.如权利要求1-5任意一项所述的3D打印复合磁性金属支架的制备方法所制得的复合磁性金属支架在制备骨缺损修复材料中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180223 |