CN1171046A - 肽和蛋白质的气雾剂 - Google Patents

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Abstract

一种药物气雾剂包括(a)一种氢氟链烷抛射剂;(b)一种可分散在抛射剂中的药学上的活性多肽;和(c)一种表面活性剂,它是C8－C16脂肪酸或其盐,胆汁盐,磷脂,或烷基糖化物,此表面活性剂能促进下呼吸道中多肽的系统吸收。

Description

肽和蛋白质的气雾剂
本发明涉及包括医用肽和蛋白质的药物制剂，它通过气溶胶吸入器吸入。
本发明的背景技术
许多药物是以气雾剂的形式通过口或鼻给药的。给予这种气雾剂的一种通用方法包括将药物的悬浮液制剂制备成用作抛射剂的液化气体中的精细粉碎的粉剂。通常使用加压计量吸入器给予病人这种制剂。为了帮助抛射剂中药物的分散和防止被粉碎的药物颗粒的聚集，一般包括一种表面活性剂。
直到最近，包含含氯氟烃的抛射剂被用在所有药学气雾剂中。用在含氯氟烃制剂中的典型表面活性分散剂有脱水山梨糖醇三油酸盐，油酸，卵磷脂，和乙醇。由于在臭氧的破坏中包含含氯氟烃的抛射剂受到影响，新一代抛射剂便立即产生。
被认为最有希望的新的抛射剂是氢氟链烷(HFA)抛射剂例如1，1，1，2-四氯乙烷(P134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氯丙烷(P227)和1，1-二氯乙烷(P152a)。不仅是在环境上它们可被接受，而且它们具有小的毒性和适用于气雾剂的气压。然而通常用在含氯氟烃气雾剂中的表面活性剂不是特别适用于与新一代的抛射剂同用，因此近年来建议将许多替代的表面活性剂专门与氢氟链烷抛射剂同用，其中有多乙氧基表面活性剂和氟化表面活性剂。
虽然已采用了各种气雾剂，但传统地肽类药物并不包含在那些以气雾剂形式给药的药物中。例如美国专利号5,284,656公开了一种粒性白细胞集落刺激因子制剂，它包括悬浮在抛射剂中含粒性白细胞集落刺激因子的精细粉碎的粉末，并有表面活性剂如脱水山梨糖醇三油酸盐，大豆卵磷脂或油酸的辅助。美国专利号5,364,838公开了一种胰岛素制剂，其中胰岛素干燥粉末悬浮在含赋形剂油酸的低沸点抛射剂中。
本发明的概述
目前我们意外发现能促进呼吸道中多肽吸收的各种物质也特别适用于作为与氢氟链烷抛射剂同用的表面活性剂。
因此本发明提供了一种药物气雾剂，包括(a)一种氢氟链烷抛射剂；(b)一种可分散在抛射剂中的药学上的活性多肽；和(c)一种表面活性剂，它是C8-C16脂肪酸或其盐，胆汁盐，磷脂或烷基糖化物，此表面活性剂能促进下呼吸道中多肽的系统吸收。
本发明中使用的表面活性剂尤其适用于与氢氟链烷抛射剂同用；其促进多肽吸收的能力使它们具有特别有利于用于此多肽气雾剂中的双重功能。
在脂肪酸及其盐中，优选C8-C16脂肪酸盐。优选的脂肪酸盐的例子有辛酸(C8)，癸酸(C10)，月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)的钠，钾和赖氨酸盐。由于反荷离子的种类并不是特别重要，脂肪酸的任何盐都是很有用的。特别优选的脂肪酸盐是癸酸钠。
适合的胆汁盐可以是胆酸，鹅脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸，脱氧胆酸，甘氨脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸，石胆酸和乌索脱氧胆酸的盐。
在胆汁盐中，优选三羟基胆汁盐。更好的优选为胆酸，甘氨胆酸和牛磺胆酸的盐，特别是其钠盐和钾盐。最佳优选的胆汁盐为牛磺胆酸钠。
适合的磷脂可以是单链磷脂，例如溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰肌醇和溶血磷脂酰丝氨酸或双链磷脂，例如二酰基磷脂酰胆碱，二酰基磷脂酰甘油，二酰基磷脂酰乙醇胺，二酰基磷脂酰磷脂酰肌醇和二酰基磷脂酰丝氨酸。
在磷脂中，优选二酰基磷脂酰甘油和二酰基磷脂酰胆碱，例如二辛酰基磷脂酰甘油和二辛酰基磷脂酰胆碱。
适合的烷基糖化物可以是烷基葡糖苷或烷基麦芽糖苷，例如癸基葡糖苷和十二烷基麦芽糖苷。
最佳优选的表面活性剂为胆汁盐。
抛射剂可以包括一个或多个1，1，1，2-四氯乙烷(P134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氯丙烷(P227)和1，1-二氯乙烷(P152a)，例如，混合物中可任选一个或多个其它抛射剂。优选地抛射剂包括P134a或P227，或P134a和P227的混合物，例如P134a和P227的密度匹配的混合物。
多肽可以是任何小的至中等大小的医用或诊断用的肽或蛋白质，例如小于约40千道尔顿分子量，此为系统传输所需要。虽然根据多肽的分子量和理化特性以及所使用的特殊表面活性剂的不同，多肽吸收所增加的程度可能不同，但本发明的促进多肽吸收的机理是普遍适用的，且适用于所有这种多肽。预计分子量小于30千道尔顿的多肽最适用于本发明，例如分子量小于25千道尔顿或小于20千道尔顿的多肽，特别是小于15千道尔顿或10千道尔顿。
多肽优选肽类激素，如胰岛素，胰高血糖素，胰岛素的C-肽，血管加压素，去氨加压素(desmopressin)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，促性腺素释放激素(GnRH)，促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂，促性腺素黄体生成素(黄体化激素或LHRH)，降钙素，甲状旁腺素(PTH)，甲状旁腺素的生物活性部分如甲状旁腺素(34)和甲状旁腺素(38)，生长激素(GH)(例如人生长激素(hGH))，生长激素释放激素(GHRH)，抑生长素，催产素，心钠素(ANF)，促甲状激素释放激素(TRH)，脱氧核糖核酸酶(DNase)，催乳素，和促滤泡素(FSH)，以及上述的类似物。
其他可能的多肽包括生长因子，白介素，多肽疫苗，酶，内啡肽，糖蛋白，脂蛋白以及包含在凝血级联系统中的多肽，它们系统地发挥其药理作用。预计即使不都是小分子至中等大小的多肽，大多数可以通过本发明的方法有效地传输。
优选的多肽为胰岛素。
除药物抛射剂和表面活性剂外，本发明的制剂中可包括少量乙醇(一般小于5％重量百分比，但可以小于20％重量百分比)。由于乙醇可以改进计量阀的功能且某些情况下也可提高分散体的稳定性，因此气溶胶组合物中通常含有乙醇。
当然根据需要组合物中可包含其他添加剂，包括其他药学上的活性剂，辅助剂，载体，芳香剂，缓冲剂，抗氧化剂，化学稳定剂等。作为适宜的添加剂的例子可以是所述的乳糖，葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖，麦芽糖，棉子糖，麦芽糖醇，松三糖，水苏糖，乳糖醇，直辉中基性岩，淀粉，木糖醇，甘露糖醇，肌醇等，以及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸，甘氨酸和甜菜碱，以及肽和蛋白质，例如白蛋白。
优选的载体为松三糖。
由于所使用的特殊表面活性剂的双重作用，本发明的制剂有特别的优势。本发明提供的表面活性剂不仅在新一代的抛射剂中能意外地产生好的分散作用，而且最为重要地，还能促进多肽的吸收。本制剂稳定，多肽的生物利用率高，且可重复性好。
本发明所用的表面活性剂可以促进多肽的吸收例如：
(1)通过引起上皮细胞间的紧密连接的结构改变增加多肽的纤维间的通透性。
(2)通过相互作用或提取膜的蛋白质或脂类成分增加多肽的细胞间的通透性。
(3)增强强化因子与多肽间的相互作用增加了多肽在水溶液中的溶解性。这一作用可以通过阻止多肽聚集体(二聚体，三聚体，六聚体)的形成，或通过增溶增强子胶束中的多肽分子而产生。
(4)通过使肺泡和肺通道粘液屏障降低粘性或溶解，暴露上皮表面以便多肽的直接吸收。
(5)通过降低肺中蛋白酶抑制剂的活性增加多肽的稳定性，增加吸收。
表面活性剂可以通过上述单一或两种或多种机理起作用。通过数种机理较一种或两种机理起作用的表面活性剂更能增加多肽的有效吸收。
“促进吸收”意思是指有表面活性剂存在时较无表面活性剂时吸收至系统循环中的多肽的数量更多。
本发明中含有的表面活性剂按表面活性剂与多肽的比例范围约1∶10-1∶0.2选用，优选1∶4-1∶1，更好的优选为1∶4-1∶2.5。本发明制剂中优选的多肽浓度为0.1mg/ml-25mg/ml。
多肽尽可能选择含有直径小于10微米的颗粒，例如0.01-10微米或0.1-6微米，如0.1-5微米。选择至少有50％多肽含有所需大小范围的颗粒。例如至少60％，优选至少70％，更好的优选为至少80％，最佳优选至少90％多肽含有所需大小范围的颗粒。
因此，为了制备所需大小范围的颗粒，用于本发明的多肽在制成制剂前须进行加工。例如可以将多肽置于适合的粉碎机如喷射粉碎机中粉碎。或者，通过喷雾干燥或控制结晶法如使用超临界流体可以得到所需颗粒范围的颗粒。
用于本发明的表面活性剂也要优选所需大小范围的颗粒。相应地，可将多肽和表面活性剂在水缓冲剂中混合，再干燥成固体粉剂，然后将它任意粉碎。再将粉碎的粉末在低温下加入一部分抛射剂(和任选的乙醇)中。药物混合后，可以加入剩余的表面活性剂和抛射剂以及任意乙醇，将悬浮液装入合适的容器中。
本发明的多肽气雾剂用于疾病的局部或系统治疗，可以通过上下呼吸道给药，包括鼻的途径。因此本发明还提供了用于治疗的上述多肽气雾剂；使用多肽气雾剂制造治疗呼吸道疾病的药物的方法；以及对需要治疗的病人进行治疗的方法，包括给予上述病人治疗上有效量的本发明多肽气雾剂。
可以用本发明多肽气雾剂治疗的疾病是任何可以用各种情况下的特殊多肽治疗的那些疾病；例如本发明的含胰岛素制剂可以用于治疗糖尿病；含促肾上腺皮质激素制剂可以用于治疗炎性疾病；含促性腺素释放激素制剂可以用于治疗男性不育症。所有上述多肽的适应症都是已知的。本发明的多肽气雾剂也可用于预防治疗。
下面的实施例是为了举例证明而不是限定本发明。
为了评价所形成的悬浮液的质量，制备含P134a和/或P227及不同表面活性剂的胰岛素制剂。在下面的实施例中悬浮液的质量评定为“可接受的”或“好的”。一种可接受的悬浮液具有下面一种或多种特征，沉淀或分离慢，易于再分散，絮状沉淀少，以及无结晶或形态学改变，这样使得分散体非常稳定从而达到均匀给药。好的分散体更加稳定。实施例1方法
将胰岛素(25-35份，如下)加入装水的烧杯中溶解。再加入表面活性剂(65-75份，如下)溶解，调整pH至7.4。蒸发水使溶液浓缩，将得到的固体块在喷射粉碎机中压碎，筛选和粉碎。将40或50mg粉末加入塑料盖玻璃瓶中。用二氧化碳冰和异丙醇的混合物将瓶子冷却至约-40℃，加入10ml冷却的P134a(约-40℃)。用计量阀密封瓶子然后剧烈振动约30秒。实施例1g-1n另外在超声浴器中处理约10分钟。结果
 实施例号 表面活性剂  表面活性剂与胰岛素的比率   悬浮液
    1a 癸酸钠   25∶75   良好
    1b 癸酸钾   27∶73   良好
    1c 癸酸赖氨酸   35∶65   良好
    1d 肉豆蔻酸   30∶70   良好
钠
    1e 月桂酸钠     25∶75     良好
    1f 辛酸钠     25∶75     良好
    1g 牛黄胆酸钠     25∶75     良好
    1h 二辛酰基磷脂酰甘油     25∶75     良好
    1j 十二烷基麦芽糖苷     25∶75     良好
    1k 溶血棕榈酰磷脂酰甘油     25∶75   可接受的
    1m 溶血棕榈酰磷脂酰胆碱     25∶75   可接受的
    1n 二辛酰基磷脂酰胆碱     25∶75     良好
实施例2
将癸酸钠(25份)和胰岛素(75份)分别粉碎然后干燥混合，将40mg这种混合物加入塑料盖玻璃瓶中。用二氧化碳冰和异丙醇的混合物将瓶子冷却至约-40℃，再加入10ml冷却的(约-40℃)P134a。用计量阀密封瓶子然后剧烈振动约30秒。得到好的悬浮液。实施例3方法
将胰岛素(25-35份，如下)加入装水的烧杯中溶解。再加入表面活性剂(65-75份，如下)溶解，调整pH至7.4。通过蒸发水使溶液浓缩，将得到的固体块在喷射粉碎机中压碎，筛选和粉碎。将40或50mg粉末加入塑料盖玻璃瓶中。用二氧化碳冰和异丙醇的混合物瓶子冷却至约-40℃，加入10ml冷却的P227(约-40℃)。用计量阀密封瓶子然后剧烈振动约30秒。实施例3g-3n另外在超声浴器中处理约10分钟。结果
实施例号 表面活性剂    表面活性剂与胰岛素的比率   悬浮液
    3a 癸酸钠     25∶75   良好
    3b 癸酸钾     27∶73   良好
    3c 癸酸赖氨酸     35∶65   良好
    3d 肉豆蔻酸钠     30∶70   良好
    3e 月桂酸钠     25∶75   良好
    3f 辛酸钠     25∶75   良好
    3g 牛黄胆酸钠     25∶75   良好
    3h 二辛酰基磷脂酰甘油     25∶75   良好
    3j 十二烷基     25∶75   良好
麦芽糖苷
    3k 溶血棕榈酰磷脂酰甘油     25∶75 可接受的
    3m 溶血棕榈酰磷脂酰胆碱     25∶75 可接受的
    3n 二辛酰基磷脂酰胆碱     25∶75 良好
实施例4
将含有脱氧核糖核酸酶，表面活性剂(牛磺胆酸钠或二辛酰基磷脂酰甘油)和松三糖(脱氧核糖核酸酶∶表面活性剂∶松三糖为1∶0.33∶98.67，总重量50mg)粉碎制剂加入塑料盖玻璃瓶中，冷却至约-40℃。加入冷却的抛射剂134a或抛射剂227(约-40℃，约10ml)，用计量阀密封瓶子再在超声浴器中处理约10分钟。
在超声浴器中处理之前加入5％(w/w)乙醇得到相同的制剂。立即检测所得到的悬浮液的质量，然后在室温下储存20小时。所有情况下都观察到好的悬浮液。实施例5
将癸酸钠和胰岛素分别粉碎然后干燥混合。癸酸钠与胰岛素之比为25∶75。将80mg这种混合物加入气溶胶小瓶中。用二氧化碳冰和异丙醇的混合物将气溶胶小瓶冷却至约-40℃，加入10ml冷却的P134a(约-40℃)。用50μl计量阀密封气溶胶小瓶然后在超声浴器中处理几分钟。
用“Andersen’冲击器以28.3升/分钟测定从容器中取出的气溶胶中的胰岛素颗粒大小。取出量的41％为细颗粒部分(小于6μm)。在室温下储存两月后重复颗粒测定，没有发现改变。细颗粒部分为46％。实施例6
按如下制备50个含胰岛素和牛磺胆酸钠(比例为75∶25，8mg/ml)的气溶胶单位：将这些物质称重放在烧杯中。用二氧化碳冰和异丙醇的混合物将烧杯冷却至约-40℃。加入抛射剂(p134a，约-40℃)，用ultraturrax将混合物混合几分钟，然后注入制备容器中，再加入抛射剂(p134a，约-40℃)。(总体积500ml)用ultraturrax搅拌制剂再装入计量吸入器中，每个10ml。吸入器用计量阀密封。
气溶胶在不同条件下储存：5℃，干燥条件         2，8，和13周30℃，30％相对湿度    11周
检测悬浮液的质量。所有情况下均观察到好的悬浮液。
另外，通过使用标准的色谱技术测定降解产物脱酰胺基胰岛素和其他与胰岛素相关的杂质的浓度来评价胰岛素的稳定性。各种情况下杂质的含量都在可接受的限度内(脱酰胺基胰岛素少于5％，其他与胰岛素相关的杂质少于3％)。实施例7
打开装有实施例5的制剂的加压计量吸入器，将放出的气溶胶收集在间隔器中。使一气流(8升/分钟)通过间隔器进入传输系统，让五只狗分别在其中暴露五分钟。试验物吸入量为1单位胰岛素/kg。通过从前面研究中比较吸入后的血浆曲线和静脉内注射后的血浆曲线测定生物利用率。生物利用率为66％的药物到达肺中。实施例8
用实施例6的制剂或没有增强子的相应制剂装入加压计量吸入器中。打开每个吸入器，将放出的气溶胶收集在间隔器中。使一气流(8升/分钟)通过间隔器进入传输系统，让五只狗分别在其中暴露五分钟。试验物吸入量为1单位胰岛素/kg。给药前和开始给药后不同时间间隔至245分钟收集血样。用放射免疫测定法测定血浆胰岛素浓度。
对于无增强子的制剂，一般地吸收胰岛素相对要慢，一些动物其最大血浆胰岛素含量出现在给药后50至100分钟之间。另一些动物最大血浆胰岛素含量出现在给药后10至20分钟。
对于本发明的制剂，所有动物在给药后10分钟内达到最大血浆胰岛素含量，接着大约25分钟时达到另一个最大值。
本发明中的制剂所造成的对胰岛素的普遍较快的吸收是与健康人餐后的自然胰岛素血浆曲线比较接近的。并且，在动物之间所表现出的无差异性表明，使用本发明中的制剂能够比较容易和比较可靠地达到一个期望的胰岛素吸收水准。

Claims (46)

1.一种药物气雾剂包括(a)一种氢氟链烷抛射剂；(b)一种可分散在抛射剂中的药学上的活性多肽；和(c)一种表面活性剂，它是C8-C16脂肪酸或其盐，胆汁盐，磷脂，或烷基糖化物，此表面活性剂能促进下呼吸道中多肽的系统吸收。
2.权利要求1所述的药物气雾剂，其中表面活性剂为C8-C16脂肪酸盐。
3.权利要求2所述的药物气雾剂，其中脂肪酸盐选自辛酸(C8)，癸酸(C10)，月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)，的钠，钾和赖氨酸盐。
4.权利要求1所述的药物气雾剂，其中表面活性剂为三羟基胆汁盐。
5.权利要求4所述的药物气雾剂，其中胆汁盐选自胆酸，甘氨胆酸和牛磺胆酸的盐。
6.权利要求5所述的药物气雾剂，其中胆汁盐选自胆酸，甘氨胆酸和牛磺胆酸的钠盐和钾盐。
7.权利要求6所述的药物气雾剂，其中胆汁盐为牛磺胆酸钠。
8.权利要求1所述的药物气雾剂，其中表面活性剂为单链磷脂。
9.权利要求8所述的药物气雾剂，其中表面活性剂选自溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰肌醇和溶血磷脂酰丝氨酸。
10.权利要求1所述的药物气雾剂，其中表面活性剂为双链磷脂。
11.权利要求11所述的药物气雾剂，其中表面活性剂选自二酰基磷脂酰胆碱，二酰基磷脂酰甘油，二酰基磷脂酰乙醇胺，二酰基磷脂酰肌醇和二酰基磷脂酰丝氨酸。
12.权利要求11所述的药物气雾剂，其中表面活性剂选自二辛酰基磷脂酰甘油和二辛酰基磷脂酰胆碱。
13.权利要求1所述的药物气雾剂，其中表面活性剂选自烷基葡糖苷和烷基麦芽糖苷。
14.权利要求13所述的药物气雾剂，其中表面活性剂选自癸基葡糖苷和十二烷基麦芽糖苷。
15.权利要求1-14任何要求所述的药物气雾剂，其中抛射剂包括1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(P227)，或1，1-二氟乙烷(P152a)。
16.权利要求15所述的药物气雾剂，其中抛射剂包括1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(P227)。
17.权利要求15或16要求所述的药物气雾剂，其中抛射剂包括1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(P227)的密度匹配的混合物。
18.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于40kD。
19.权利要求18所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于30kD。
20.权利要求19所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于25kD。
21.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于20kD。
22.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于15kD。
23.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽分子量小于10kD。
24.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽为肽类激素。
25.任何权利要求1-17所述的药物气雾剂，其中多肽选自胰岛素，胰高血糖素，胰岛素的C-肽，血管加压素，去氨加压素，促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素释放激素，促性腺素释放激素，促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂，促性腺素黄体生成素，降钙素，甲状旁腺素，甲状旁腺素的生物活性部分如甲状旁腺素(34)和甲状旁腺素(38)，生长激素(例如人生长激素)，生长激素释放激素，抑生长素，催产素，心钠素，促甲状激素释放激素，脱氧核糖核酸酶，催乳素和，促滤泡素，以及上述的类似物。
26.权利要求25所述的药物气雾剂，其中多肽为胰岛素。
27.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，包括占抛射剂和表面活性剂重量20％以下的乙醇。
28.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，包括占抛射剂和表面活性剂重量5％以下的乙醇。
29.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，包括选自辅助剂，载体，芳香剂，缓冲剂，抗氧化剂和化学稳定剂分的添加剂。
30.权利要求29所述的药物气雾剂，其中辅助剂选自乳糖，葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖，麦芽糖，棉子糖，麦芽糖醇，松三糖，水苏糖，乳糖醇，直辉中基性岩，淀粉，木糖醇，甘露糖醇，肌醇等，以及其水合物，丙氨酸，甘氨酸和甜菜碱，和白蛋白。
31.权利要求30所述的药物气雾剂，其中载体为松三糖。
32.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中表面活性剂是按表面活性剂：多肽为1∶10-1∶0.2的范围选用。
33.权利要求32所述的药物气雾剂，其中表面活性剂是按表面活性剂：多肽为1∶4-1∶1的范围选用。
34.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽包括直径为0.01-10微米的颗粒。
35.权利要求34所述的药物气雾剂，其中多肽包括直径为0.1-6微米的颗粒。
36.权利要求34所述的药物气雾剂，其中多肽包括直径为0.1-5微米的颗粒。
37.任何权利要求34-36所述的药物气雾剂，其中至少50％多肽含有上述大小范围的颗粒。
38.任何权利要求34-36所述的药物气雾剂，其中至少60％多肽含有上述大小范围的颗粒。
39.任何权利要求34-36所述的药物气雾剂，其中至少70％多肽含有上述大小范围的颗粒。
40.任何权利要求34-36所述的药物气雾剂，其中至少80％多肽含有上述大小范围的颗粒。
41.任何权利要求34-36所述的药物气雾剂，其中至少90％多肽含有上述大小范围的颗粒。
42.任何上述权利要求所述的药物气雾剂，其中多肽的浓度为0.1mg/ml-25mg/ml。
43.制备任何权利要求1-42所述的多肽气雾剂的方法，包括以下步骤：在水混合物中混合多肽和表面活性剂；干燥得到固体粉剂；任意粉碎固体粉剂；在低温下将任意粉碎的粉剂，抛射剂和任意乙醇加入容器中；混合；再加入抛射剂和任意乙醇。
44.任何权利要求1-42所述的多肽气雾剂，可用于治疗。
45.任何权利要求1-42所述的多肽气雾剂可用于制备治疗呼吸道疾病的药物。
46.对于需要治疗的病人的治疗方法，包括给予上述病人治疗上有效量的任何权利要求1-42所述的多肽气雾剂。
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WO (1) WO1996019197A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
CN107096012A (zh) * 2008-05-07 2017-08-29 诺和诺德股份有限公司 肽的组合物及其制备方法

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
SK285068B6 (sk) * 1997-09-29 2006-05-04 Nektar Therapeutics Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6180142B1 (en) 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
JP2002541213A (ja) 1999-04-13 2002-12-03 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
AU1189301A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
WO2001072278A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-04 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
EP1309312A2 (en) 2000-08-07 2003-05-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
DK2283817T3 (en) 2000-11-30 2016-09-05 Vectura Ltd Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition
CA2429665C (en) * 2000-11-30 2013-10-22 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP2168571B1 (en) 2000-11-30 2018-08-22 Vectura Limited Particles for use in a Pharmaceutical Composition
JP2005501810A (ja) 2001-03-22 2005-01-20 バテル メモリアル インスティチュート ポリマーおよび懸濁粒子を含有する電気流体力学的噴霧用の液体形成物
CZ301676B6 (cs) * 2001-03-30 2010-05-19 Jagotec Ag Farmaceutický suspenzní aerosolový prípravek pro inhalaci a použití soli karboxylové kyseliny
WO2002087542A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Novel methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
GB0114033D0 (en) * 2001-06-09 2001-08-01 Innovata Biomed Ltd Process
WO2003015750A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Baxter International, Inc. Propellant-based microparticle formulations
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
WO2003059317A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
AU2002364594A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with an amide and/or ester containing excipient compound
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
DE10205087A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Pharmatech Gmbh Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln
US20030185762A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cowan Siu Man L. Highly aqueous liquid carrier formulations
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
SE524990C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-09 Microdrug Ag Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver
CA2495689A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
GB0226274D0 (en) * 2002-11-11 2002-12-18 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006516545A (ja) * 2003-02-04 2006-07-06 クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法
AU2004226666B9 (en) * 2003-04-02 2010-04-08 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant
EP1755720A1 (en) * 2004-05-20 2007-02-28 Discovery Laboratories, Inc. Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
EP1794182B1 (en) * 2004-10-01 2015-06-03 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Compounds that modulate trh actions and inhibit the trh-degrading enzyme
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
TWI299993B (en) 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
ES2426445T3 (es) * 2006-04-07 2013-10-23 Merrion Research Iii Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
CN101511868B (zh) 2006-07-24 2013-03-06 比奥雷克西斯制药公司 毒蜥外泌肽融合蛋白
JP2010534248A (ja) 2007-07-21 2010-11-04 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−ピリジノン置換インダゾール
EP2222639A1 (en) 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
MX2010007430A (es) 2008-01-11 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana.
CA2718902C (en) 2008-03-17 2014-05-06 Discovery Laboratories, Inc. Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
EP2626098B1 (en) 2008-10-22 2020-08-19 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
KR20150116466A (ko) 2009-01-26 2015-10-15 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
JP2012518686A (ja) * 2009-02-25 2012-08-16 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド ビスホスホネート類の組成物および薬物送達
WO2011075611A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Aegis Therapeutics, Llc Compositions and methods for non-invasive treatment of chronic complication of diabetes
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8802058B2 (en) * 2010-04-19 2014-08-12 Gelmed, Llc Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2011138802A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Injection solution
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
CA2850084C (en) 2011-10-11 2020-07-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystalline microparticles of a beta-agonist coated with a fatty acid
CN104023743B (zh) 2011-10-25 2017-05-03 普罗西纳治疗有限公司 抗体制剂和方法
RU2657523C2 (ru) * 2011-11-03 2018-06-14 Олег Петрович Жирнов Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение
EP3212212B1 (en) 2014-10-31 2020-09-23 Monash University Powder formulation
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法
US11866427B2 (en) 2018-03-20 2024-01-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
CA3111275A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Innopharmascreen Inc. Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease
CN113508111A (zh) 2018-12-31 2021-10-15 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (zh) 1957-01-31 1957-04-11
US2992645A (en) * 1958-05-06 1961-07-18 Benger Lab Ltd Disperser for powders
GB1063512A (en) 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1230472A (zh) 1967-07-10 1971-05-05
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1569611A (en) 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
FR2372632A1 (fr) 1976-12-03 1978-06-30 Riker Laboratoires Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire
SE7812207L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
ATE23272T1 (de) * 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DD261096A1 (de) 1983-05-20 1988-10-19 Frithjof Von Rottkay Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide
US4959358A (en) 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4548922A (en) 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
DE3323389A1 (de) 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
DE3326089A1 (de) 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
JPS61267528A (ja) 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
DE3686025T2 (de) 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4847298A (en) 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
JPS632932A (ja) 1986-06-23 1988-01-07 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
ES2053549T3 (es) * 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
EP0604706A1 (en) 1986-10-22 1994-07-06 GAUTVIK, Kaare M., Dr. Production of human parathyroid hormone from microorganisms
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
JP2851627B2 (ja) 1987-10-15 1999-01-27 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与
JPH01117825A (ja) 1987-10-28 1989-05-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
ATE138071T1 (de) 1989-02-17 1996-06-15 Liposome Co Inc Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung
IT8920486A0 (it) 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE69131867T2 (de) 1990-03-23 2000-05-18 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) * 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
DE69129110T2 (de) 1990-05-10 1998-12-10 Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JPH0441421A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肺吸収組成物
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
JPH04149126A (ja) 1990-10-09 1992-05-22 Mitsubishi Kasei Corp 経粘膜投与用医薬組成物
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2082951C (en) 1991-03-15 1999-12-21 Robert M. Platz Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
ES2200771T3 (es) 1991-06-10 2004-03-16 Schering Corporation Formulaciones en aerosol no clorofluorocarbonadas.
ES2141108T3 (es) * 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
DE69306755T2 (de) 1992-01-21 1997-04-10 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
EP0566135A1 (en) 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative
WO1993025198A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
NZ257212A (en) 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
JPH08509465A (ja) * 1993-01-29 1996-10-08 マイリス メディカル コーポレーション ホルモンの肺内送達
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
DE69413528T2 (de) * 1993-04-06 1999-05-06 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
PL179443B1 (pl) 1994-03-07 2000-09-29 Inhale Therapeutic Syst Kompozycja insuliny, sposób wytwarzania kompozycji insuliny i sposób wytwarzania dawki insuliny w postaci aerozolu PL PL PL PL
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
CN107096012A (zh) * 2008-05-07 2017-08-29 诺和诺德股份有限公司 肽的组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
UA42047C2 (uk) 2001-10-15
JP3862178B2 (ja) 2006-12-27
WO1996019197A1 (en) 1996-06-27
EP0797431B1 (en) 2002-05-22
ES2176355T3 (es) 2002-12-01
FI972657A (fi) 1997-06-19
AU702879B2 (en) 1999-03-11
IS1810B (is) 2002-04-30
CA2206736A1 (en) 1996-06-27
HUT77701A (hu) 1998-07-28
BR9510501A (pt) 1998-01-13
MX9704545A (es) 1997-10-31
FI119413B (fi) 2008-11-14
DK0797431T3 (da) 2002-08-19
NO316105B1 (no) 2003-12-15
JPH10510827A (ja) 1998-10-20
AR002013A1 (es) 1998-01-07
DE69526801D1 (de) 2002-06-27
HK1003503A1 (en) 1998-10-30
EE03590B1 (et) 2002-02-15
IL116458A (en) 2001-01-11
ATE217787T1 (de) 2002-06-15
CA2206736C (en) 2007-05-22
KR100428281B1 (ko) 2004-06-16
PT797431E (pt) 2002-10-31
EE9700137A (et) 1997-12-15
EP0797431A1 (en) 1997-10-01
IS4496A (is) 1997-06-04
SK81397A3 (en) 1997-11-05
HU227790B1 (en) 2012-03-28
TW398978B (en) 2000-07-21
MY120664A (en) 2005-11-30
SA95160483B1 (ar) 2005-04-19
NZ298167A (en) 1999-08-30
EP1180365A2 (en) 2002-02-20
CN1088581C (zh) 2002-08-07
TR199501669A1 (tr) 1997-03-21
FI972657A0 (fi) 1997-06-19
CZ194597A3 (en) 1997-10-15
IL116458A0 (en) 1996-03-31
DE69526801T2 (de) 2003-01-09
CZ288145B6 (en) 2001-05-16
PL320824A1 (en) 1997-11-10
NO972781D0 (no) 1997-06-16
NO972781L (no) 1997-06-16
US6524557B1 (en) 2003-02-25
EP1180365A3 (en) 2003-06-25
JP2006137776A (ja) 2006-06-01
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