CZ288145B6 - Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use - Google Patents

Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ288145B6
CZ288145B6 CZ19971945A CZ194597A CZ288145B6 CZ 288145 B6 CZ288145 B6 CZ 288145B6 CZ 19971945 A CZ19971945 A CZ 19971945A CZ 194597 A CZ194597 A CZ 194597A CZ 288145 B6 CZ288145 B6 CZ 288145B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aerosol formulation
pharmaceutical aerosol
polypeptide
surfactant
group
Prior art date
Application number
CZ19971945A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ194597A3 (en
Inventor
Kjell Backstroem
Magnus Dahlback
Ann Johansson
Goeran Kallstrand
Elisabet Lindqvist
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9404467A external-priority patent/SE9404467D0/xx
Priority claimed from SE9502453A external-priority patent/SE9502453D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ194597A3 publication Critical patent/CZ194597A3/cs
Publication of CZ288145B6 publication Critical patent/CZ288145B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Description

Farmaceutický aerosolový prostředek, způsob jeho výroby a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká léčivých prostředků obsahujících léčebně užitečné peptidy a proteiny pro inhalaci z aerosolového inhalátoru.
Dosavadní stav techniky
Řada léčiv se aplikuje ve formě aerosolových prostředků ústy nebo nosem. Jeden široce používaný způsob aplikace takového aerosolového prostředku spočívá v tom, že se připraví suspenzní prostředek léčiva ve formě jemně rozemletého prášku v zkapalněném plynu známém jako hnací plyn. Normálně se pro aplikaci těchto prostředků pacientovi používá tlakový inhalátor na odměřené dávky neboli pMDI (pressurised metered dose inhaler). Obvykle se přidávají povrchově účinná činidla, aby se napomohlo dispergování léčiva v hnacím plynu a zabránilo se agregaci mikromletých částic léčiva.
Donedávna se používalo freonů jako hnacích plynů pro všechny farmaceutické aerosolové prostředky. Typickými povrchově aktivními dispergačními činidly používanými v prostředcích s freony byly například sorbitantrioleát, oleová kyselina, lecithiny a ethanol. Protože freony měly podíl na rozrušení ozonové vrstvy, objevila se nová generace hnacích plynů, aby je nahradila.
Za nejslibnější nové hnací plyny jsou považovány hydrofluoralkany (HFA), jako například 1,1,1,2-tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-haptafluorpropan (P227) a 1,1-difluorethan (P152a). Jsou přijatelné nejen s hlediska ochrany životního prostředí, ale vyznačují se také nízkou toxicitou a tenzemi par vyhovujícími pro použití v aerosolech. Avšak povrchově aktivní činidla normálně používaná s freonovými aerosolovými prostředky nejsou zvláště vhodné pro použití s novou generací hnacích plynů a proto byla v posledních letech navržena řada alternativních povrchově aktivních činidel pro použití specificky s hnacími plyny HFA, mezi nimi polyothoxylovaná povrchově aktivní činidla a fluorovaná povrchově aktivní činidla.
Léčiva na bázi peptidů obvykle nepatřila mezi léčiva, která se aplikují z aerosolových prostředků, i když byly navrženy různé aerosolové prostředky. Například US patent číslo 5 284 656 popisuje prostředek s faktorem stimulujícím kolonii granulocytů (G-SCF) sestávající z jemně rozemletého prášku obsahujícího G-SCF suspendovaného v hnacím plynu pomocí povrchově aktivního činidla jako je trioleát sorbitanu, sojový lecithin nebo olejová kyselina. US patent číslo 5 364 838 popisuje inzulínový prostředek, ve kterém je suchý práškový inzulín suspendován v hnacím plynu o nízké teplotě varu s pomocnou látkou jako je kyselina olejová.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že různé látky, které zvyšují absorpci polypeptidů v dýchacím ústrojí jsou také zvláště vhodné jako povrchově aktivní činidla pro použití s hydrofluoralkanovými hnacími plyny.
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický aerosolový prostředek obsahující a) hydrofluoralkanový hnací plyn, b) farmaceuticky účinný polypeptid dispergovatelný v hnacím plynu s c) alespoň jedno povrchově aktivní činidlo, vybrané ze skupiny zahrnující mastné kyseliny obsahující 8 až 16 atomů uhlíku a jejich soli, soli žlučových kyselin, fosfolipidy a alkylsacharidy, přičemž povrchově aktivní činidlo zvyšuje systémovou absorpci polypeptidu ve spodní části dýchacího ústrojí.
-1CZ 288145 B6
Povrchově aktivní činidla používaná podle vynálezu jsou neočekávaně vhodná pro použití s hydrofluoralkanovými hnacími plyny. V důsledku své schopnosti zvyšovat absorbci polypeptidu mají svojí funkci, která způsobuje, že jsou zvláště užitečná pro použití v polypeptidových aerosolových prostředcích podle vynálezu.
Z mastných kyselin a jejich solí jsou výhodné mastné kyseliny obsahující 8 až 16 atomů uhlíku. Jako příklady výhodných solí mastných kyselin je možno jmenovat sodné, draselné a lysinové soli kyseliny kaprylové obsahující 8 atomů uhlíku, kyseliny kaprinové absorbující 10 atomů uhlíku, kyseliny laurové obsahující 12 atomů uhlíku a kyseliny myristové obsahující 14 atomů 10 uhlíku. Protože povaha protiiontu nemá zvláštní důležitost, jsou potenciálně použitelné libovolné soli mastných kyselin. Zejména výhodnou solí mastné kyseliny je sodná sůl kyseliny kaprinové.
Vhodné soli žlučových kyselin jsou například soli cholové kyselin, chenodeoxycholové kyseliny, glykocholové kyseliny, taurocholové kyseliny, glykodenodeoxycholové kyseliny, taurocheno15 deoxycholové kyseliny, deoxycholové kyseliny, glykodeoxycholové kyseliny, taurodeoxycholové kyseliny, lithocholové kyseliny a ursodeoxycholové kyseliny.
Ze solí žlučových kyselin jsou výhodné soli trihydroxyžlučových kyselin. Výhodnější jsou soli cholové, glykocholové a taurocholové kyseliny, zejména jejich sodné a draselné soli. Nejvýhod20 nější sůl žlučové kyseliny je taurocholat sodný.
Jako vhodné fosfolipidy je možno jmenovat například fosfolipidy s jediným řetězcem, například lysofosfosfatidylcholin, lysofosfatidylglycerol, lysofosfatidylethanolamin, lysofosfatidylinositol a lysofosfatidylserin, nebo fosfolipidy s dvojím řetězcem, například diacylfosfatidylcholiny, 25 diacylfosfatidylglyceroly, diacylfosfatidylethanolaminy, diacylfosfatidylinositoly a diacylfosfatidylseriny.
Z fosfolipidů se dává přednost diacylfosfatidylglycerolům a diacylfosfatidylcholinům, například dioktanoylfosfatidylglycerolu a dioktanoylfosfatidylcholinu.
Vhodnými alkylsacharidy mohou být například alkylglukosidy nebo alkylmaltosidy, jako například decylglukosid a dodecylmaltosid.
Nej výhodnějšími povrchově aktivními činidly jsou soli žlučových kyselin.
Hnací plyn může sestávat například z jednoho nebo několika sloučenin ze skupiny zahrnující 1,1,1,2-tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227) a 1,1-difluorethan (PÍ 52a), popřípadě s přísadou jednoho nebo několika jiných hnacích plynů. S výhodou je hnací plyn tvořen plynem PÍ34a nebo P227 nebo směsí PÍ34a a P227, například směsí PÍ34a a P227 40 o stejné hustotě jako má účinný polypeptid.
Polypeptid může být léčebně nebo diagnosticky užitečný peptid nebo protein o malé nebo střední velikosti, tj. až asi do molekulové hmotnosti 40 000, pro kterou je žádoucí systémové podávání. Mechanismy zlepšené absorpce polypeptidu podle vynálezu jsou všeobecně použitelné a měly by 45 se týkat všech polypeptidů, i když stupeň, do kterého se jejich absorpce zlepší, se může měnit podle molekulové hmotnosti a fyzikálně chemických vlastností polypeptidu a podle příslušného povrchově aktivního činidla, které se použije. Očekává se, že při způsobu podle vynálezu budou nej užitečnější polypeptidy o molekulové hmotnosti do 30 000, jako například polypeptidy o molekulové hmotnosti do 25 000 nebo do 20 000 a zejména do 15 000 nebo do 10 000.
Polypeptidem je s výhodou peptidový hormon jako například inzulín, glukagon, C-peptid inzulínu, vasopresin, desmopresin, kortikotropin (ACTH), hormon uvolňující kortikotropin (CRH), hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), agonisté a antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin, gonatrofm (luteinizační hormon neboli LHRH), kalcitonin, parathyroidní hormon 55 (PTH), bioaktivní fragmenty PTH jako PTH(34) a PTH (38), růstový hormon (GH) (například
-2CZ 288145 B6 lidský růstový hormon (hGH)), hormon uvolňující růstový hormon (GHRH), somatostatin,oxytocin, atriální natriuretický faktor (ANF), hormon uvolňující thyrotropin (TRH), deoxyribonukleáza (DNase), prolaktin a hormon stimulující folikul (FSH) a analogy kteréhokoliv ze shora uvedených polypeptidů.
Jiné polypeptidy přicházejí v úvahu zahrnují růstové faktory, interleukiny, polypeptidové vakcíny, enzymy, endorfmy, glykoproteiny, lipoproteiny a polypeptidy obsažené v krevní koagulační kaskádě, které mají systémový farmakologický účinek. Předpokládá se, že většina, ne-li všechny polypeptidy o malé nebo střední velikosti mohou být účinně podávány ve způsobech podle vynálezu.
Výhodným polypeptidem je inzulín.
Kromě léčiva, hnacího plynu a povrchově aktivního činidla mohou prostředky podle vynálezu obsahovat malé množství ethanolu (obvykle do 5 %, ale popřípadě až do 20 % hmotnostních). Ethanol je obvykle obsažen v aerosolových prostředcích, protože může zlepšit funkci odměřovacího ventilu a v některých případech také stabilitu disperze.
Prostředek může samozřejmě obsahovat podle potřeby další přísady včetně jiných farmaceuticky účinných činidel, adjuvantů, nosičů, chuťových přísad, pufrů, antioxidantů, chemických stabilizátorů a podobně. Jako příklady vhodných přísad je možno jmenovat například laktózu, glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafinózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol a podobně a jejich hydráty, a aminokyseliny, například alanin, glycin a betain, a peptidy a proteiny, například albumin.
Výhodným nosičem je melezitóza.
Prostředek podle vynálezu je zvláště výhodný vzhledem ke dvojí funkci příslušných použitých povrchově aktivních činidel. Povrchově aktivní činidla použitá podle vynálezu jsou nejen překvapivě schopná vytvořit jemné disperze v nové generaci hnacích plynů, nýbrž, což je velmi důležité, také zvýšit absorpci polypeptidu. Prostředky podle vynálezu jsou stabilní a biologická dostupnost polypeptidů je vysoká, při dobré reprodukovatelnosti.
Povrchově aktivní činidla použitá podle vynálezu jsou schopna zvýšit absorpci polypeptidu například (1) zvýšením paracelulámí permeability polypeptidu vyvoláním strukturálních změn v těsných spojeních mezi epitheliálními buňkami, (2) zvýšením transcelulámí permeability polypeptidu interakcí s proteinovými nebo lipidovými složkami membrány, nebo jejich extrakcí, (3) interakcí mezi promotorem a polypeptidem, což zvyšuje rozpustnost polypeptidu ve vodném roztoku. Ktomu může dojít zamezením tvorby polypeptidových agregátů (dimerů, trimerů, hexamerů) nebo solubilizaci polypeptidových molekul v micelách promotoru, (4) zvýšením viskozity nebo rozpuštěním hlenové bariéry, která pokrývá alveoly a průdušky, čímž se odkryje epitheliální povrch a umožní se přímá absorpce polypeptidu, (5) zvýšením aktivity inhibitorů proteázy v plicích, čímž se zvýší stabilita polypeptidu a zvýší se jeho absorpce.
Povrchově aktivní činidla mohou účinkovat pouze jediným shora uvedeným mechanismem nebo dvěma nebo více mechanismy. Povrchově aktivní činidlo působící více mechanismy
-3'1 pravděpodobněji zvýší účinnou absorpci polypeptidu než činidlo používající jen jeden nebo dva mechanismy.
Výrazem „zvyšuje absorpci“ se rozumí, že množství polypeptidu absorbovaného do systémové cirkulace v přítomnosti povrchově aktivního činidla je vyšší než v jeho nepřítomnosti.
Povrchově aktivní činidlo je s výhodou podle vynálezu přítomno v hmotnostním poměru povrchově aktivní činidlo : polypeptid = 1 : 10 až 1 : 0,2, s výhodou 1 : 4 až 1 : 1, výhodněji 1 : 4 až 1 : 2,5. Výhodná koncentrace polypeptidu v prostředcích podle vynálezu je 0,1 mg/ml až 25 mg/ml.
Co možná nejvíce polypeptidu je tvořeno částicemi o průměru menších nežli 10 mikrometrů, například 0,01 až 10 mikrometrů nebo 0,1 až 6 mikrometrů, například 0,1 až 5 mikrometrů. S výhodou nejméně 50 % hmotn. polypeptidu je tvořeno částicemi v žádoucím rozmezí velikosti. Například nejméně 60 % hmotn., s výhodou nejméně 70 % hmotn., výhodněji nejméně 80 % hmotn. a nej výhodněji nejméně 90 % hmotn. polypeptidu je tvořeno částicemi v žádoucím rozmezí velikosti.
Proto by polypeptid pro použití podle vynálezu měl být před začleněním do prostředků zpracován, aby se získaly částice v žádoucím rozmezí velikosti. Například může být polypeptid mikromlet, například ve vhodném mlýnu, jako je tryskový mlýn. Nebo mohou být částice v žádoucím rozmezí částic získány například sušením rozprašováním nebo metodami řízené krystalizace, například krystalizaci s použitím superkritických tekutin.
Povrchově aktivní činidlo pro použití podle vynálezu s výhodou také sestává z částic v žádaném rozmezí velikosti. Polypeptid a povrchově aktivní činidlo se mohou účelně smíchat ve vodném pufru a vysušit na pevný prášek, který se pak popřípadě mikromele. Mikromletý prášek se pak může přidat při teplotě pod -15 °C k části hnacího plynu (a popřípadě ethanolu). Po přimíšení léčiva se může přidat zbývající povrchově aktivní činidlo a hnací plyn a popřípadě ethanol a suspenze se naplní do vhodných nádob.
Polypeptidový aerosolový prostředek podle vynálezu je užitečný pro lokální nebo systémovou léčbu nemocí a může být aplikován například cestou horních nebo dolních dýchacích cest, včetně nasální cesty. Předmětem vynálezu je také použití polypeptidového aerosolového prostředku při výrobě léčiva pro léčbu nemocí cestou dýchacího ústrojí.
Nemoci, které mohou být léčeny polypeptidovým aerosolovým prostředkem podle vynálezu jsou kterékoliv z těch, které mohou být léčeny v každém případě příslušným polypeptidem, například prostředky obsahující inzulín podle vynálezu mohou být použity například k léčbě diabetů, prostředky obsahující kortikotropin mohou být například použity k léčbě zánětlivých nemocí, prostředky obsahující GnRH mohou být použity například pro léčbu mužské neplodnosti. Indikace pro všechny uvedené polypeptidy jsou dobře známé. Polypeptidové aerosolové prostředky podle vynálezu mohou být též použity v profylaxi.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají za účel vynález ilustrovat, ale nikoliv omezovat.
Byly připraveny inzulínové prostředky v PÍ34 nebo/a P227 s různými povrchově aktivními činidly za účelem posouzení kvality vytvořených suspenzí. V následujících příkladech je kvalita suspenze hodnocena jako „přijatelná“ nebo „dobrá“. Přijatelná suspenze se vyznačuje jedním nebo více z následujících znaků, kterými jsou: pomalé usazování nebo dělení, snadná redisperze, malá flokulace a nepřítomnost krystalizace nebo morfologických změn, tak, že disperze je dostatečně stabilní, aby poskytla stejnoměrné dávkování. Dobrá disperze je ještě stabilnější.
-4CZ 288145 B6
Příklad 1
Metoda
Inzulín (25 až dílů, viz níže) se přidal do kádinky s vodou a rozpustil se. Přidalo se povrchově aktivní činidlo (65 až 75 dílů, viz níže), rozpustilo se a pH se upravilo na hodnotu 7,4. Roztok se zkoncentroval odpařením vody. Získaný pevný koláč se rozdrtil, prosel a mikromlel v tryskovém mlýnu. 40 nebo 50 mg prášku se vneslo do skleněné lahve povlečené plastickou hmotou. Láhev se ochladila přibližně na -40 °C směsí suchého ledu a isopropanolu a přidalo se 10 ml P134a ochlazeného přibližně na -40 °C. Láhev se uzavře odměřovacím ventilem a třepala se prudce přibližně 30 vteřin. Příklady lg až ln se dodatečně zpracovaly v ultrazvukové lázni po dobu asi 10 minut.
Výsledky
Příklad č. Povrchově aktivní činidlo Poměr povrchově aktivní činidlo: inzulín Suspenze
la kaprát sodný 25 75 dobrá
lb kaprát draselný 27 73 dobrá
lc kaprát lysinu 35 65 dobrá
ld myristát sodný 30 70 dobrá
le laurát sodný 25 75 dobrá
lf kaprylát sodný 25 75 dobrá
lg taurocholát sodný 25 75 dobrá
lh dioktanoylfosfatidylglycerol 25 75 dobrá
ij dodecylmaltosid 25 75 dobrá
lk lysopalmitoylfosfatidylglycerol 25 75 přijatelná
lm lysopalmitoylfosfatidylcholin 25 75 přijatelná
ln dioktanoylfosfatidylcholin 25 75 dobrá
Příklad 2
Kaprát sodný (25 dílů) a inzulín (75 dílů) se odděleně mikromlely a pak se za sucha smíchaly, 40 mg této směsi se vneslo do skleněné lahve opatřené povlakem plastické hmoty. Tato láhev se ochladila přibližně na -40 °C směsí suchého sněhu a isopropanolu a přidalo se 10 ml PÍ34 ochlazeného přibližně na -40 °C směsí suchého sněhu a isopropanolu a přidalo se 10 ml PÍ34 ochlazeného přibližně na -40 °C. Láhev se uzavřela dávkovacím ventilem a pak se asi 30 sekund intenzivně třepala. Vytvořila se dobrá suspenze.
Příklad 3
Metoda
Inzulín (25 až 35 dílů, viz níže) se vnesl do kádinky s vodou, rozpustí se a pH se upravilo na hodnotu 7,4. Roztok se zkoncentroval odpařením vody. Získaný pevný koláč se rozdrtil, prosel a jemně se rozemlel v tryskovém mlýnu. 40 nebo 50 mg prášku se vneslo do skleněné lahve opatřené povlakem z plastické hmoty. Láhev se ochladila přibližně na -40 °C směsí suchého ledu a isopropanolu a přidalo se 10 ml P227 ochlazeného přibližně na -40 °C. Láhev se uzavřela dávkovacím ventilem a třepala se intenzivně si 30 sekund. Příklady 3g až 3n byly dodatečně zpracovány asi 10 minut v ultrazvukové lázni.
-5CZ 288145 B6
Výsledky
Příklad č. Povrchově aktivní činidlo Poměr povrchově aktivní činidlo: inzulín Suspenze
3a kaprát sodný 25 75 dobrá
3b kaprát draselný 27 73 dobrá
3c kaprát lysinu 35 65 dobrá
3d myristát sodný 30 70 dobrá
3e laurát sodný 25 75 dobrá
3f kaprylát sodný 25 75 dobrá
3g taurocholát sodný 25 75 dobrá
3h dioktanoylfosfatidylglycerol 25 75 dobrá
3j dodecylmaltosid 25 75 dobrá
3k lysopalmitoylfosfatidylglycerol 25 75 přijatelná
3m lysopalmitoylfosfatidylcholin 25 75 přijatelná
3n dioktanoylfosfatidylcholin 25 75 dobrá
Příklad 4
Mikromleté prostředky obsahující DNase, povrchově aktivní prostředek (taurocholát sodný nebo dioktanoylfosfatidyl glycerol) a melezitózu (poměr DNase : povrchově aktivní prostředek: melezitóza = 1 : 0,33 : 98,67, celková hmotnost 50 mg), se vnesly do skleněné lahve opatřené io povrchem z plastické hmoty, ochlazené přibližně na -40 °C. Přidal se ochlazený hnací plyn 134a nebo hnací plyn 227 (přibližně -40 °C, přibližně 10 ml), lahve se uzavřely dávkovacím ventilem a zpracovaly přibližně 10 minut v ultrazvukové lázni.
Připravily se stejné prostředky, ke kterým se přidalo 5 % hmotnostních ethanolu před zpraco15 váním v ultrazvukové lázni.
Kvalita vytvořených suspenzí byla stanovena ihned a po skladování po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Ve všech případech byly pozorovány dobré suspenze.
Příklad 5
Kaprát sodný a inzulín byly odděleně mikromlety a pak smíchány za sucha. Poměr kaprátu sodného k inzulínu byl 25 : 75. 80 mg této směsi se vneslo do aerosolové lahvičky. Aerosolová 25 lahvička se ochladila přibližně na -40 °C směsí suchého ledu a isopropanolu a přidalo se 10 ml PÍ34a ochlazeného přibližně na -40 °C. Aerosolová lahvička se uzavřela 50 μΐ dávkovacím ventilem a pak se zpracovala několik minut v ultrazvukové lázni.
Velikost částic inzulínu v aerosolu aplikovaném z nádobky byla změřena pomocí přístroje 30 ,Andersen“ při 28,3 1/min. Podíl jemných částic (menších než 6 pm) činil 41 % dodané dávky.
Měření velikosti částic bylo zopakováno po skladování po dobu dvou měsíců při teplotě místnosti a nebylo pozorováno žádné zhoršení. Podíl jemných částic činil 46 %.
Příklad 6 aerosolových jednotek obsahujících inzulín a taurocholát sodný v poměru 75 : 25 (8 mg/ml) bylo připraveno následovně: Látky byly odváženy v kádince. Kádinka byla ochlazena přibližně na -40 °C směsí oxidu uhličitého a isopropanolu. Přidal se hnací plyn (PÍ34a, přibližně -40 °C), směs se míchala několik minut pomocí míchačky ultraturrax, pak se nalila do nádoby pro zpracování a přidal se další hnací plyn (PÍ34, přibližně -40 °C). Celkový objem byl 500 ml.
-6CZ 288145 B6
Prostředek se míchal pomocí míchačky ultraturrax a naplnil se do dávkovačích inhalátorů o objemu 10 ml. Inhalátory se uzavřely dávkovacími ventily.
Aerosoly se skladovaly za různých podmínek:
°C, za sucha po dobu 2, 8 a 13 týdnů °C, 30% relativní vlhkost po dobu 11 týdnů
Byla vyhodnocena kvalita suspenzí. Ve všech případech byly pozorovány dobré suspenze.
Kromě toho byla vyhodnocena stabilita inzulínu měřením koncentrace degradačních produktů desamidoinzulinu a jiných nečistot příbuzných s inzulínem za použití standardních chromatografických technik. Ve všech případech byla hladina nečistot v přijatelných mezích (méně než 5 % desamidoinzulinu a méně než 3 % jiných nečistot příbuzných s inzulínem).
Příklad 7
Tlakový inhalátor na odměřované dávky naplněný prostředkem z příkladu 5 se uvedl do činnosti a uvolněný aerosol se zachytil v odděleném prostoru. Tímto prostorem se vedl vzduchový proud (8 1/min) do aplikačního systému, kterému byl vystaven každý z pěti psů po dobu pěti minut. Vzorek inhalované dávky byl 1 j. inzulinu/kg. Biologická dostupnost byla stanovena pórováním křivky plazmy po inhalaci a křivky plazmy po intravenózní injekci z dřívějších studií. Biologická dostupnost byla 66 % léčiva dosahujícího plíce.
Příklad 8
Tlakové inhalátory na odměřování dávek byly naplněny prostředkem z příkladu 6 nebo odpovídajícím prostředkem bez promotoru. Každý inhalátor byl uveden do činnosti a vypuštěný aerosol byl shromážděn v odděleném prostoru. Tímto prostorem byl veden proud vzduchu (8 1/min) do aplikačního systému, kterému byl vystaven každý z pěti psů po dobu dvou minut. Vzorek inhalované dávky činil 1 j. inzulinu/kg. Byly odebrány vzorky krve před dávkováním a v různých časových intervalech až do 245 minut po začátku dávkování. Koncentrace inzulínu v plazmě byla zjištěna radioimunologickým stanovením.
Z prostředků bez promotoru byl inzulín absorbován obvykle relativně pomalu, přičemž k pikům v hladinách inzulínu v plazmě docházelo u některých zvířat mezi 50 a 100 minutami po aplikaci. U jiných zvířat docházelo k pikům v hladinách inzulínu v plazmě mezi 10 a 20 minutami po aplikaci.
Z prostředků podle vynálezu bylo dosaženo píku v hladině inzulínu v plazmě u všech zvířat do 10 minut po aplikaci, následovaného jiným pikem kolem 25 minut u všech zvířat.
Všeobecně rychlejší absorbce inzulínu z prostředků podle vynálezu je bližší přirozené křivce inzulínu v plazmě po jídle u zdravých lidí. Kromě toho nedostatek odchylek u zvířat naznačuje, že se žádoucí hladina absorpce inzulínu dosahuje snadněji a spolehlivěji použitím prostředků podle vynálezu.

Claims (44)

1. Farmaceutický aerosolový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje
a) hydrofluoralkanový hnací plyn, b) farmaceuticky účinný polypeptid dispergovatelný v hnacím plynu a c) alespoň jedno povrchově aktivní činidlo, vybrané ze skupiny zahrnující mastné kyseliny obsahující 8 až 16 atomů uhlíku a jejich soli, soli žlučových kyselin, fosfolipidy a alkylsacharidy, přičemž povrchově aktivní činidlo zvyšuje systémovou absorpci polypeptidu ve spodní části dýchacího ústrojí.
2. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo nebo činidla jsou vybrána ze skupiny zahrnující mastné kyseliny obsahující 8 až 16 atomů uhlíku.
3. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že sůl nebo soli mastných kyselin jsou vybrány ze skupiny zahrnující sodné, draselné a lysinové soli kyseliny kaprylové, kyseliny kaprinové, kyseliny laurové a kyseliny myristové.
4. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo nebo činidla jsou vybrána ze skupiny zahrnující soli trihydroxyžlučových kyselin.
5. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že sůl nebo soli žlučových kyselin jsou vybrány ze skupiny zahrnující soli kyseliny cholové, kyseliny glykocholové a kyseliny taurocholové.
6. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že sůl nebo soli žlučových kyselin jsou vybrány ze skupiny zahrnující sodné a draselné soli cholové kyseliny, glykocholové kyseliny a taurocholové kyseliny.
7. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že sůl žlučové kyseliny je taurocholát sodný.
8. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo nebo činidla jsou vybrána ze skupiny zahrnující fosfolipidy s jediným řetězcem.
9. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že fosfolipid nebo fosfolipidy s jediným řetězcem jsou vybrány ze skupiny zahrnující lysofosfatidylcholiny, lysofosfatidylglyceroly, lysofosfatidylethanolaminy, lysofosfatidylinositoly a lysofosfatidylseriny.
10. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo nebo činidla jsou vybrána ze skupiny zahrnující fosfolipidy s dvojím řetězcem.
11. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že fosfolipid nebo fosfolipidy s dvojím řetězcem jsou vybrány ze skupiny zahrnující diacylfosfatidylcholiny, diacylfosfatidylglyceroly, diacylfosfatidylethanolaminy, diacylfosfatidylinositoly a diacylfosfatidylseriny.
-8CZ 288145 B6
12. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že fosfolipid nebo fosfolipidy s dvojím řetězcem jsou vybrány ze skupiny zahrnující dioktanoylfosfatidylglycerol a dioktanoylfosfatidylcholin.
13. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo nebo činidla jsou vybrána z alkylglukosidů a alkylmaltosidů.
14. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že alkylglukosidem je decylglukosid a alkylmaltosidem je dodecylmaltosid.
15. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků lažl4, vyznačující se tím, že hnacím plynem je 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan nebo 1,1-difluorethan.
16. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že hnacím plynem je 1,1,1,2-tetrafluorethan a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan.
17. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že hnacím plynem je směs 1,1,1,2-tetrafluorethanu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (P227) o stejné hustotě jako má farmaceuticky účinný polypeptid.
18. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků lažl7, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 40 000.
19. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 30 000.
20. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 25 000.
21. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž20, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 20 000.
22. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž21, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 15 000.
23. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž22, vyznačující se tím, že polypeptid má molekulovou hmotnost až do 10 000.
24. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž23, vyznačující se tím, že polypeptid je peptidový hormon.
25. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků lažl7, vyznačující se tím, že polypeptid je zvolen ze skupiny zahrnující inzulín, glukagon, C-peptid inzulínu, vasopresin, desmopresin, kortikotropin, tedy ACTH, hormon uvolňující kortikotropin, tedy CRH, hormon uvolňující gonadotropin, tedy GnRH, agonisty a antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin, gonatrofin, tedy luteinizační hormon neboli LHRH, kalcitonin, parathyroidní hormon, tedy PTH, bioaktivní fragmenty PTH, růstový hormon, tedy GH, hormon uvolňující růstový hormon, tedy GHRH, somatostatin, oxytocin, atriální natriuretický faktor, tedy ANF, hormon uvolňující thyrotropin, tedy TRH, deoxyribonukleázu, tedy DNasu, prolaktin a hormon stimulující folikul, tedy FSH, a jejich analogy.
26. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že polypeptid je inzulín.
-9l
27. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol v množství až do 20 % hmotnostních hnacího plynu a povrchově aktivního činidla.
28. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž27, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol v množství až do 5 % hmotnostních hnacího plynu a povrchově aktivního činidla.
29. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž28, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné přísady zvolené zadjuvantů, nosičů, chuťových přísad, pufrů, antioxidantů a chemických stabilizátorů.
30. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že přísada je zvolena ze skupiny zahrnující laktózu, glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafinózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol, jejich hydráty, alanin, glycin a betain a albumen.
31. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že nosičem je melezitóza.
32. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž31, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je přítomno v hmotnostním poměru povrchově aktivní činidlo : polypeptid v rozmezí 1 : 10 až 1: 0,2.
33. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je přítomno v hmotnostním poměru povrchově aktivní činidlo : polypeptid v rozmezí 1 : 4 až 1 : 1.
34. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačující se tím, že polypeptid obsahuje částice, které mají průměr 0,01 až 10 mikrometrů.
35. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že polypeptid obsahuje částice, které mají průměr 0,1 až 6 mikrometrů.
36. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že polypeptid obsahuje částice, které mají průměr 0,1 až 5 mikrometrů.
37. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačující se tím, že nejméně 50 % hmotnostních polypeptidu je tvořeno částicemi v rozmezí velikosti definovaném v libovolném z nároků 34 až 36.
38. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačující se tím, že nejméně 60 % hmotnostních polypeptidu je tvořeno částicemi v rozmezí velikosti definovaném v libovolném z nároků 34 až 36.
39. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačující se tím, že nejméně 70 % hmotnostních polypeptidu je tvořeno částicemi v rozmezí velikosti definovaném v libovolném z nároků 34 až 36.
40. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačující se tím, že nejméně 80 % hmotnostních polypeptidu je tvořeno částicemi v rozmezí velikosti definovaném v libovolném z nároků 34 až 36.
-10CZ 288145 B6
41. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž33, vyznačuj ící se tím, že nejméně 90 % hmotnostních polypeptidu je tvořeno částicemi v rozmezí velikosti definovaném v libovolném z nároků 34 až 36.
42. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků laž41, vyznačující se tím, že koncentrace polypeptidu je 0,1 mg/ml až 25 mg/ml prostředku.
43. Způsob výroby farmaceutického aerosolového prostředku podle nároků 1 až 42, vyznačující se tím, že sestává z následujících stupňů: míšení polypeptidu a povrchově aktivního činidla ve vodném pufru, vysušení na pevný prášek, popřípadě mikromletí pevného prášku, míšení popřípadě mikromletého prášku, hnacího plynu a popřípadě ethanolu při teplotě pod -15 °C a přidání dalšího hnacího plynu a popřípadě ethanolu.
44. Použití farmaceutického aerosolového prostředku podle nároků 1 až 42 pro výrobu léčiva k léčbě nemocí cestou dýchacího ústrojí.
CZ19971945A 1994-12-22 1995-12-19 Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use CZ288145B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404467A SE9404467D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Drug formulations
SE9502453A SE9502453D0 (sv) 1995-07-06 1995-07-06 Drug formulations
PCT/SE1995/001540 WO1996019197A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ194597A3 CZ194597A3 (en) 1997-10-15
CZ288145B6 true CZ288145B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=26662195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971945A CZ288145B6 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6524557B1 (cs)
EP (2) EP1180365A3 (cs)
JP (2) JP3862178B2 (cs)
KR (1) KR100428281B1 (cs)
CN (1) CN1088581C (cs)
AR (1) AR002013A1 (cs)
AT (1) ATE217787T1 (cs)
AU (1) AU702879B2 (cs)
BR (1) BR9510501A (cs)
CA (1) CA2206736C (cs)
CZ (1) CZ288145B6 (cs)
DE (1) DE69526801T2 (cs)
DK (1) DK0797431T3 (cs)
EE (1) EE03590B1 (cs)
ES (1) ES2176355T3 (cs)
FI (1) FI119413B (cs)
HK (1) HK1003503A1 (cs)
HU (1) HU227790B1 (cs)
IL (1) IL116458A (cs)
IS (1) IS1810B (cs)
MX (1) MX9704545A (cs)
MY (1) MY120664A (cs)
NO (1) NO316105B1 (cs)
NZ (1) NZ298167A (cs)
PL (1) PL182560B1 (cs)
PT (1) PT797431E (cs)
RU (1) RU2175866C2 (cs)
SA (1) SA95160483B1 (cs)
SK (1) SK284346B6 (cs)
TR (1) TR199501669A1 (cs)
TW (1) TW398978B (cs)
UA (1) UA42047C2 (cs)
WO (1) WO1996019197A1 (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
ATE238035T1 (de) * 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst Perforierte mikropartikel und deren verwendung
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6180142B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7112341B1 (en) 1999-04-13 2006-09-26 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
AU1189301A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
AU4445201A (en) * 2000-03-30 2001-10-08 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
EP1309312A2 (en) 2000-08-07 2003-05-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
US8580306B2 (en) 2000-11-30 2013-11-12 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
EP2283818B1 (en) 2000-11-30 2017-08-02 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
CA2429665C (en) * 2000-11-30 2013-10-22 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
WO2002076424A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Battelle Memorial Institute Liquid formations for electrohydrodymanic spraying containing polymer and suspended particles
ATE375142T1 (de) * 2001-03-30 2007-10-15 Jagotec Ag Medizinische aerosolformulierungen
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
GB0114033D0 (en) * 2001-06-09 2001-08-01 Innovata Biomed Ltd Process
WO2003015750A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Baxter International, Inc. Propellant-based microparticle formulations
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
CA2470520A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
DE60228615D1 (de) 2001-12-21 2008-10-09 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung
DE10205087A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Pharmatech Gmbh Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln
US20030185762A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cowan Siu Man L. Highly aqueous liquid carrier formulations
SE524990C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-09 Microdrug Ag Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
CA2495689A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
GB0226274D0 (en) * 2002-11-11 2002-12-18 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2003293528A1 (en) * 2003-02-04 2004-09-06 Chrysalis Technologies Incorporated Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same
JP4699991B2 (ja) * 2003-04-02 2011-06-15 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物
US20060078506A1 (en) * 2004-05-20 2006-04-13 Ralph Niven Methods, systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
DK1794182T3 (en) * 2004-10-01 2015-08-24 Trinity College Dublin RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
TWI299993B (en) 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
MX2008012678A (es) * 2006-04-07 2008-12-17 Merrion Res Iii Ltd Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
EP2046826B1 (en) 2006-07-24 2011-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Exendin fusion proteins
CA2693377A1 (en) 2007-07-21 2009-01-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
EP2240481A1 (en) 2008-01-11 2010-10-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
MX2010010139A (es) * 2008-03-17 2011-02-21 Discovery Lab Inc Adaptador de circuito de ventilacion y sistema proximo de suministro en aerosol.
WO2009121039A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2009137080A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
CA2905402C (en) 2008-10-22 2017-02-28 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8440631B2 (en) * 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
BRPI1007350B8 (pt) 2009-01-26 2021-05-25 Israel Institute For Biological Res compostos espiro heterocíclicos bicíclicos
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20120270778A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-25 Aegis Therapeutics Llc Compositions and Methods for Non-Invasive Treatment of Chronic Complications of Diabetes
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US8802058B2 (en) * 2010-04-19 2014-08-12 Gelmed, Llc Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2011138802A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Injection solution
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
BR112014008114B1 (pt) 2011-10-11 2022-07-26 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Micropartículas cristalinas, formulação farmacêutica, inalador dosimetrado pressurizado, formulação farmacêutica, processo para preparar microparticulas cristalinas e uso de micropartículas cristalinas
JP6431372B2 (ja) 2011-10-25 2018-11-28 プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド 抗体製剤および方法
RU2657523C2 (ru) * 2011-11-03 2018-06-14 Олег Петрович Жирнов Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法
CA3093340A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
AU2019419414A1 (en) 2018-12-31 2023-04-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (cs) 1957-01-31 1957-04-11
US2992645A (en) * 1958-05-06 1961-07-18 Benger Lab Ltd Disperser for powders
GB1063512A (en) 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1230472A (cs) 1967-07-10 1971-05-05
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1569611A (en) 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
FR2372632A1 (fr) 1976-12-03 1978-06-30 Riker Laboratoires Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire
SE7812207L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
CY1492A (en) * 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DD261096A1 (de) 1983-05-20 1988-10-19 Frithjof Von Rottkay Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide
US4959358A (en) 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4548922A (en) 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
DE3323389A1 (de) 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
DE3326089A1 (de) 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
JPS61267528A (ja) 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
EP0223831B1 (en) 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4847298A (en) 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
JPS632932A (ja) 1986-06-23 1988-01-07 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
JP2765700B2 (ja) * 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
WO1988003165A1 (en) 1986-10-22 1988-05-05 Selmer Sande A.S. Production of human parathyroid hormone from microorganisms
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
ES2061591T3 (es) 1987-10-15 1994-12-16 Syntex Inc Administracion intranasal de polipeptidos en forma pulverizada.
JPH01117825A (ja) 1987-10-28 1989-05-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
AU639228B2 (en) 1989-02-17 1993-07-22 Transave, Inc. Lipid excipient for nasal delivery and topical application
IT8920486A0 (it) 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
WO1991014422A1 (en) 1990-03-23 1991-10-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JPH0441421A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肺吸収組成物
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
JPH04149126A (ja) 1990-10-09 1992-05-22 Mitsubishi Kasei Corp 経粘膜投与用医薬組成物
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1992016192A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Amgen Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
DK0656206T3 (da) 1991-06-10 2001-10-08 Schering Corp Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser
KR100246082B1 (ko) * 1991-07-02 2000-04-01 인헤일, 인코오포레이티드 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0621774B1 (en) 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
EP0566135A1 (en) 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative
AU659328B2 (en) 1992-06-12 1995-05-11 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
KR100291620B1 (ko) 1992-09-29 2001-10-24 추후제출 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법
JPH08509465A (ja) * 1993-01-29 1996-10-08 マイリス メディカル コーポレーション ホルモンの肺内送達
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
US5437271A (en) * 1993-04-06 1995-08-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Deagglomerators for dry powder inhalers
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations

Also Published As

Publication number Publication date
PL320824A1 (en) 1997-11-10
SA95160483B1 (ar) 2005-04-19
KR100428281B1 (ko) 2004-06-16
IS4496A (is) 1997-06-04
EE9700137A (et) 1997-12-15
MX9704545A (es) 1997-10-31
JP2006137776A (ja) 2006-06-01
NO972781D0 (no) 1997-06-16
RU2175866C2 (ru) 2001-11-20
JP3862178B2 (ja) 2006-12-27
NO972781L (no) 1997-06-16
JPH10510827A (ja) 1998-10-20
SK81397A3 (en) 1997-11-05
AU702879B2 (en) 1999-03-11
AR002013A1 (es) 1998-01-07
EP0797431A1 (en) 1997-10-01
PL182560B1 (pl) 2002-01-31
IL116458A0 (en) 1996-03-31
IL116458A (en) 2001-01-11
TW398978B (en) 2000-07-21
ATE217787T1 (de) 2002-06-15
DK0797431T3 (da) 2002-08-19
SK284346B6 (sk) 2005-02-04
TR199501669A1 (tr) 1997-03-21
DE69526801T2 (de) 2003-01-09
NO316105B1 (no) 2003-12-15
ES2176355T3 (es) 2002-12-01
CZ194597A3 (en) 1997-10-15
WO1996019197A1 (en) 1996-06-27
NZ298167A (en) 1999-08-30
IS1810B (is) 2002-04-30
CN1088581C (zh) 2002-08-07
BR9510501A (pt) 1998-01-13
FI972657A (fi) 1997-06-19
FI972657A0 (fi) 1997-06-19
CA2206736C (en) 2007-05-22
EP1180365A3 (en) 2003-06-25
HK1003503A1 (en) 1998-10-30
EP1180365A2 (en) 2002-02-20
UA42047C2 (uk) 2001-10-15
DE69526801D1 (de) 2002-06-27
HU227790B1 (en) 2012-03-28
US6524557B1 (en) 2003-02-25
AU4359196A (en) 1996-07-10
MY120664A (en) 2005-11-30
CN1171046A (zh) 1998-01-21
EE03590B1 (et) 2002-02-15
PT797431E (pt) 2002-10-31
FI119413B (fi) 2008-11-14
HUT77701A (hu) 1998-07-28
CA2206736A1 (en) 1996-06-27
EP0797431B1 (en) 2002-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288145B6 (en) Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
EP0799030B1 (en) Powder formulations containing melezitose as a diluent
CA2166109C (en) Compositions for inhalation
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye
LT3649B (en) Compositions for inhalation, method for priparing the same, using the same and inhaler

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121219