HU227790B1 - Aerosol formulations of peptides and proteins - Google Patents

Aerosol formulations of peptides and proteins Download PDF

Info

Publication number
HU227790B1
HU227790B1 HU9800560A HU9800560A HU227790B1 HU 227790 B1 HU227790 B1 HU 227790B1 HU 9800560 A HU9800560 A HU 9800560A HU 9800560 A HU9800560 A HU 9800560A HU 227790 B1 HU227790 B1 HU 227790B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aerosol
polypeptide
pharmaceutical composition
surfactant
aerosol pharmaceutical
Prior art date
Application number
HU9800560A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77701A (hu
Inventor
Kjell Baeckstroem
Magnus Dahlbaeck
Ann Johansson
Goeran Kaellstrand
Elisabet Lindqvist
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9404467A external-priority patent/SE9404467D0/xx
Priority claimed from SE9502453A external-priority patent/SE9502453D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HUT77701A publication Critical patent/HUT77701A/hu
Publication of HU227790B1 publication Critical patent/HU227790B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Description

A találmány tárgyát aeroszol inhalátorból inhalálhatö, ovogyászatilag felhasználható peptideket és proteineket tartalmazó gyógyszertormát képezik.
A gyógyszerek egész sorát alkalmazzák aeroszol formákként szájon vagy orron keresztül. Az egyik széles körben használt eljárás az ilyen aeroszol formák elkészítésére az, amikor a gyógyszer szoszpenziös formáját készítik el, amely nem más, mint egy haj főanyagként ismert cseppfolyós gázban eloszlatott finom por. Az ilyen formák páciensnek való beadására rendszerint nyomás alatti, kimért adagolása inhalátort ípressarized matered dose ínhaler - pMDl) használnak. A készítmény rendszerint tartalmaz felületaktív anyagokat (szaríaktánsokat) a gyógyszerhatóanyagnak a hajtóanyagban való diszpergálása elősegítésére és a mifcronizált hatóanyag-részecskék aggregáiódásának megelőzésére.
Napjainkig a klór-fInor-szénhidrogéneket (CFC-ket) tekintették elfogadott hajfőanyagoknak az ilyen gyógyászati aeroszol formák esetében. A kiór-fluor-szénhidrogén (CFC) hajtóanyagokat tartalmazó formákban tipikusan alkalmazott felületaktív diszpergálő ágensek voltak például a szorbítán-trioieát, olaj sav, lenitinók és az etanol. Mivel kiderült, hogy a klor-fiuor-szenhidrogének károsítják a Földet körülvevő ózonréteget, a hajtóanyagok egy üj generációja lépett ezek helyébe.
A legígéretesebb áj hajtóanyagoknak a hidrogén-íluor-alkánokar (HFA), például az 1,1,1,2-tetrafiuor-etánt (P134a)f az 1,1, i, 2, 3, 3,3-heptaflaor-propánt (P22?) és az 1,1-difiuor-etánt (Pl52a) tekintik. Ezek nemcsak környezetvédelmi szempontból elfogadhatók, hanem alacsony a tozicitásak is, és gőznyomásuk is
ΜίΖίΑΐΐΟ **· megfelel az aeroszol formákban történő felhasználásra. A klór-fluor-szénhidrogén (CFG) aeroszol formákban rendszerint alkalmazott felületaktív anyagok azonban nem különösebben alkalmasak a hajtóanyagok üg generációjával való együttes felhasználásra, és ezért az utóbbi években számos más felületaktív anyagot javasoltak a RFA-hajfőanyagokkal együtt való felhasználásra, többek között polietoxilezett felületaktív anyagokat és flucrozott felületaktív a n ya g okát.
A peptid-alapű gyógyszerek nem tartoznak a hagyományosan aeroszol forraákként alkalmazott gyógyszerek közé, jóllehet különböző aeroszol formákat már javasoltak ilyen célra. Például, az
US--P 5,284, 656 szemű szabadalmi leírás egy olyan granulooita telep stimuláló faktort (G-SCFI tartalmazö formát ismertet, amely a G-SCF rínom eloszlású porát tartalmazza egy hajtóanyagban egy felületaktív anyag, igy szorbitán-trioleát, szöjaiecítin vagy olajsav segítségévei szuszpendálva. Az US-P 5, 364, 8.38 számú szabadalmi leírás egy olyan inzulint tartalmazó formát ismertet, amelyben az inzulin száraz pora egy segédanyag, például olaj sav segítségével van egy alacsony forrásponté hajtóanyagban szuszpendálva. Az EP-A1-05186.00 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben közölnek egy 1,1,1,2,3,3,3-heptafiuor-propán hajtóanyagot, egy gyógyszerhatóanyagot és adott esetben egy felületaktív anyagot tartalmazö aeroszolos gyógyszerkészítményt. Felületaktív anyagként olaj sav vagy szójaiecítin alkalmazását j avasolják. A Wö 91/16038 számú nemzetközi közzétételi Iratban leírnak. egy aeroszolos készítményt szilárd polipeptidek adagolására, de ebben hajtóanyagként klör-íinor-szénbidrogéneket alkalíooa iup;
reá znak,
Meglepő módon azt találtok,- hegy különböző anyagok, amelyek elősegítik a polipeptídek felszívódását a légzötraktusban, különösen alkalmasak arra, hogy a HFA (hidrogén-finor-alkánj hajkőanyagokkal együtt felületaktív anyagokként alkalmazzuk azokat,
A találmány tárgyát olyan gyógyászati aeroszol készítmény képezi, amely (a) egy hidrogén--! luor-aikan (HFA) hajtóanyagot; (b) egy gyógyászatilag hatásos, a hajtóanyagban diszpergáiható polipeptidet és (o) egy felületaktív anyagot (szuriaktánst) tartalmaz, amely egy 8-16 szénatomos zsírsav vagy annak sója, egy epesav~sö, egy foszfolipid. vagy egy alkil-ssacharíd, és ez a felületaktív anyag fokozza a polipeptid szisztémás felszívódását az alsó légzötraktusban.
A találmány szerinti felületaktív anyagok meglepő módon alkalmasak a HFA hajtóanyagokkal. való együttes felhasználásra; ama képességük, hogy elősegítik a polipeptid felszívódását, kettős funkciót jelent számukra, ezért különösen előnyös azok felhasználása a találmány szerinti polipeptid aeroszol formákban.
Arai a zsírsavakat és azok sóit illeti, a 8-16 szénatomos zsírsavak sói előnyösek. Az előnyös zsírsav-sókra példák a nátrium-, kálium- és llzin-kapríiát (Cg, -kaprinát (Ci;?) , -lanrát (C;,) és -rairlsztát (Cg . Mivel az, ellenien természete nem különösebben lényeges, potenciálisan a zsírsavak bármely sója felhasználható. Egy különösen előnyös zsírsav só a nátriura-kaprinát,
Megfelelő epesav-sők lehetnek például a kölsav, kenodezoxikőisav, giikokőlsav, tauroköisav, glíkokenodezoxikóisav, tanrokenodezoxikőisav, dezoxikőlsav, giíkodezoxikölsav, tanrodezoxiköisav, litokólsav és urzodezoxikólsav sói.
Az epesav-sök közül előnyösek a trihidroxi-epssavak sói. Előnyösebbek a. köisav, glikokólsav és taurokólsav sói, különösen ások nátrium- és káliumsói. Legelőnyösebb epesav-sö a nátríum-taurokólát.
Alkalmas foszfolípídek lehetnek például a csak egy zsírsavláncot tartalmazó foszfolípídek, például a 1izofoszfatidil-kolín, a lizofoszfati.dii-glicerín, a lizofoszfatidíi-etanol-amin, a iizofoszfatidii-inozit és a iizofoszfatiöii-szsrín.
Megfelelő alkii-szacharidok lehetnek például az alkil-glükozídok és az alkíl-maitozídok, például a deci1-glükozld és a dode cí1-ma11ο z1d.
A legelőnyösebb felületaktív anyagok az epesav-sök.
A hajtóanyag az 1,1,1,2-tetrafluor-etán (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafInor-propán (P22?) és az 1,1-dlfluor-etán (PlSza) közül egyet vagy többet tartalmazhat, adott esetben egy vagy több egyéb hajtóanyaggal készült keverékben. A hajtóanyag előnyösen P134a vagy P227 vagy a Pl34a és a P227 keveréke, például a P134a és a P22? megfelelő sűrűségre beállított keveréke.
A polípeptid lehet bármely gyógyászatilag vagy diagnosztikaiiag felhasználható kis vagy közepes méretű peptid vagy protein; molekulatömegük egészen 40 kD-ig terjedhet, ami a szisztémás bevitel szempontjáből kívánatos érték. A találmány szerinti javított polípeptid felszívódási mechanizmus általánosan alkalmazható, és alkalmazni lehet valamennyi ilyen peptid esetében, bár azok felszívódása javulásának mértéke a polípeptid fizikai-kémiai tulajdonságaitól és az alkalmazott spéciázás felületaktív s-m: ·; no ««
anyagtól függően változik. Várható, hogy s találmány szerint legalkalmasabbak a 30 kD-ig terjedő aol-skulatömegű polipeptidek, például olyan polipeptidek, amelyek molekulatömege 25 kD-ig vagy 20 kD-ig, és különösen 15 kD-ig vagy 10 kD-ig terjed.
A polipeptid előnyösen egy peptid hormon, például inzulin, glukagon, az inzulin C-peptidje, vazopresszin, dezmopresszin, kortlkotropin (ACTH), kortikotropin releasing hormon (CRH?, gonadotropin releasing hormon (GnRH), gonadotropin releasing hormon agonisták és antagonisták, gonadotropin (luteinizáiő hormon vagy LHRHj, kalcítonin, paratiroid hormon (PTH), a PTH bioaktív fraomenseí, mint a P!H(34) és a DTHC38), növekedési hormon (Gö) '(például humán növekedési hormon, nGH) , növekedési hormon releasing hormon (GHRH), szomatosztatin, oxitocin, atriális nátraureiikus faktor (ANF), tireotropin releasing hormon (TP.H>, dezoxiríbonukleáz (Dbáz), proiaktin és folliculus stimuláló hormon (FSh) és a fentiek bármelyikének analógjai.
Egyéb lehetséges polipeptidek közé tartoznak a növekedési faktorok, interleukínok, polipeptid vakcinák, enzimek, endorfinok, glikoproteinek, lipoproteinek, a véralvadási kaszkádban szerepet játszó polipeptidek, amelyek farmakológia! hatásukat szisztémásán fejtik ki. Várható, hogy a legtöbb vagy Inkább az összes kicsiny vagy közepes méretű polipeptid hatékonyan vihető be a szervezetbe a találmány szerinti eljárásokkal.
Előnyös polipeptid az inzulin.
A hatóanyag mellett hajtóanyagot és felületaktív anyagot, továbbá kismennylségű {általában 5 %-ig, de esetleg 20 %-íg terjedő mennyiségű) etanolt is tartalmazhatnak a találmány szerinti szóra ijO készítmények. Az aeroszol készítmények rendszer int tartalmaznak etanoit, mivel az javítja a pontos adagoiású szelep működését, és bizonyos esetekben fokozza a diszperzió stabilitását.
A készítmény természetesen szükség esetén egyéb adalékanyagokat is tartalmazhat, beleértve más gyógyászatilag hatásos anyagokat, adjuvánsokat, vivöanyagokat, ízesíföanyagokat, puf.farokat, anfcioxidánsokat, kémiai stabilizátorokat és ehhez hasonló anyagokat. A megfelelő adalékanyagok példáiként említhetjük a laktőzt, glükózt, fruktözt, gaiaktózt, trebaiózt, szacharózt, maltőzt, rafíinőzt, melezitózt, sztaohíózt, laktatót, palatinitét, keményítőt, xilitet, mannltot, míoinozitot és hasonlókat és ezek hidrátjait, továbbá aminosavakat, például alani.nt, gliolnt és hetaint, továbbá peptideket és proteineket, például aibumint.
Előnyös hordozó a melezitó-z.
A találmány szerinti készítmények különleges előnye, hogy felhasználják a különleges felületaktív anyagok kettős természetéből fakadó előnyöket. A találmány szerinti felületaktív anyagok meglopó módon, nem csupán arra képesek, hogy a hajtóanyagok űj generációjában finom diszperziókat képezzenek, hanem arra is (és ez igen fontos tény), hogy elősegítsék a polipeptid felszívódását. A találmány szerinti, készítmények stabilak, és magas a bennük lévő polipeptid biológiai hasznosulása, és az eredmények jól reprodukálhatók.
A. találmány szerinti felületaktív anyagok fokozni képesek a polipeptid felszívódását, például azzal, hogy:
(i) Növelik egy polipeptid paraesl.luiáris aktivitását azáltal, hogy az epitheliáiís sejtek közötti szoros kapcsolatokban nőne φ V ♦ * Φ
Ο szerkezeti változásokat okoznak.
(2) Fokozzák egy polipeptid transzceliulárís permeabiiifását azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a sejtmembránt alkotó lipidekkel vagy proteinekkel vagy extrahálják azokat.
(3) Kölcsönhatás jön létre a hatásfokozö és a polipeptid között, ami megnöveli a polipeptid vízben való oldékonyságát; ez oly módon történhet, hogy meggátolhatják a polipeptid aggregátumok (dimerek, trimerek, hexamerek) képződését, vagy beoidják a poiipeptidet a felszívódást fokozó miceilákba.
(4) As alveoiusokat és a tüdőjáratokat borító nyalkát feloldva vagy annak viszkozitását csökkentve lehetővé teszik a polipeptid közvetlen felszívódását az epitheiiáiis felületen.
(5) Csökkentik a tüdőben a proteáz inhibitorok aktivitását, ezáltal fokozzák a polipeptid stabilitását és felszívódását.
A felületaktív anyagok funkcionálhatnak csupán egy, a fentiekben ismertetett mechanizmus, de akár két vagy több mechanizmus szerint is. A több mechanizmus szerint funkcionáló felületaktív anyagok az egy vagy két mechanizmus szerint működőknél előnyösebbek a polipeptid hatékony felszívódásának elősegítése szempontjából.
A „fokozott felszívódás'' azt jelenti, hogy a felületaktív anyag jelenlétében a polipeptid nagyobb mennyisége szívódik fel a szisztémás keringésbe, mint anélkül.
A találmány szerint a felületaktív anyagok és a polipeptid aránya előnyösen az 1:10 és 1:0,2, előnyösen az 1:4 és 1:1, még előnyösebben az 1:4 és 1:2,5 közötti tartományba esik. A találmány szerinti készitményekben a polipeptid előnyös koncentrácioiOíUSOwZ
ja Ο'., 1 mg/md. és 25 mg/ml közé esik.
Amennyire csak lehetséges, a poíipeptid előnyösen olyan részecskékből áll/ amelyek átmérője iö'' ra-nél (10 μ) kisebb, például 10” és 10'' m (ö, 01-10 μ) vagy 10“' és 6 x 10* m, (0,01-6 μ), például 10? és 5 x Iö” m (0,1-5 μ) közötti, Előnyösen a poíipeptid legalább 50 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a kívánt mérettartományba esnek. Például legalább 60 %-ban, előnyösen legalább 70 %-ban, meg előnyösebben legalább 80 %-ban és legelőnyösebben legalább 90 %-ban a poíipeptid olyan részecskékből áll, amelyek átmérője a kívánt mérettartományba esik.
Ezért a találmány szerinti felhasználásra kiválasztott poiipeptidet a készítményekbe történő bevitel előtt elő kell készíteni, annak érdekében, hogy a kívánt mérettartományba eső átmérőjű részecskékhez jussunk. Például a. poíipeptid míkronizálhatő egy megfelelő malomban, például egy gázsugárral működő malomban. Alternatív módon választhatunk egyéb eljárásokat is, példáui a porlasztva szárítást vagy az ellenőrzött kristályosítást, példáui szuperkritikus folyadékokból végzett kristályosítást.
A találmány szerinti felhasználásra szolgáló felületaktív anyag előnyösen ugyancsak olyan részecskékből all, amelyek mérete a kívánt mérettartományba esik. Megfelelő módon eljárhatunk úgy, hogy a poiipeptidet és a felületaktív anyagot összekeverjük egy vizes pufferoldatban, és szárítás után a kapott szilárd port adott esetben míkronizáljuk, Ezt a mikronizált port hozzáadhatjuk a hajtóanyag egy részéhez (és adott esetben etanolhoz} alacsony hőmérsékleten. A hatóanyag bekeverése után hozzáadhatjuk a még fennmaradó felületaktív anyagot és hajtóanyagot, és adott fr'fö.UUpl .esetben etanolt adhatunk hozzá, és· a kapott szuszpenzíót megfelelő tartályokba töltjük.
A. találmány szerinti polipeptid aeroszol tormák felhasználhatók betegségek helyi vagy szisztémás kezelésére, és adhatjuk azokat a felső és alsó légeteken keresztül, beleértve az orron át történő adást is. A találmány tárgyát képezi tehát a polipeptid aeroszol formák alkalmazása betegségek pulmonálisan történő kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
A találmány szerinti polipeptid aeroszol formákkal kezelhető betegségek azok, amelyeket minden esetben egy sajátos poüpeptiddei lehet kezelni; például a találmány szerinti, inzulint tartalmazó formák alkalmazhatók például cukorbetegség (díabetes; kezelésében, a kortikotropin-tartalmú formák alkalmazhatók például gyulladásos megbetegedések kezelésére, a GnRH tartalmú formák alkalmazhatók férfiak terméketlenségének kezelésében. Az indikációk valamennyi említett polipeptid esetében jól ismertek. A találmány szerinti polipeptid aeroszol formák ugyancsak alkalmazhatók profiiaktíkus (megelőző) kezelésre is.
A következő példák a találmányt szemléltetik, anélkül, hogy az oltalmi kör bármiféle korlátozását jelentenék,
Pl3áa és/vagy P22? haj tő-anyagokkal és különböző feiületaktív anyagokkal inzulin-tartalmú készítményeket állítottunk elő azzal a céllal, hogy megvizsgáljuk a képződő szuszpenziók minőségét. A következő példákban a kapott sznszpenziökat az „elfogadható vagy /íiö jelzőkkel minősítjük, Az elfogadható .szuszpenzióra jellemző az alábbiak közül egy vagy több tulajdonság: csekély hajlam a szétválásra, könnyű újra-díszpergáibatöság, csekély emíiup;
φ * φ * * φ-Χ ** * φ«φ* * φ ♦ Φ X fiokkulációs hajlani, a 'kristályosodási és morfológiai változó.....
sokra való hajlani hiánya, ezért ezek a diszperziók, megfelelően stabilak az egyenletes adagolás céljára. A jó diszperziók ennél még stabilabbak.
Eljárás:
65-75 tömegrész íazslini (lásd alább a táblázatban} egy kiöntés főzőpohárban vízben feloldunk. Hozzáadnak 25-35 tomegrész felületaktív anyagot (lásd alább a táblázatban), feloldjuk azt is, és a pn-t 7,4-re beállítjuk. Az oldatot a víz elpárologtatósával bepároljuk.. A kapott szilárd anyagot összetörjük, megszitáljuk, és gázsugárral működő malomban mikronizaijuk, A kapott porból 10-50 mu-ot bemérünk egy műanyaggal bevont üvegpalackba, a palackot lehűtjük mintegy -40CK-ra szárazjég és izopropil-alkohol keverékében, és hozzáadunk 10 ml, ugyancsak mintegy -40C°~ ra lehűtött F134a hajtóanyagot. A palackot egy pontos adagolása szeleppel lezárjuk, es mintegy 30 másodperéig erőteljesen rázzuk. Az lg-in, példák esetében kiegészítésképpen még ultrahangos fürdőben mintegy 10 percen keresztül tartó kezelést is végzünk,
A képződött szuszpenziók minőségét a bevezetőben említett tulajdonságok alapján értékeljük, és az eredményeket az alábbiakban táblázatosán összesítjük.
♦ *
Eredmények:
Példa száma Felületaktív anyag .........................................................................i Fe lületaktív anyag:inzulin arány A szuszpenzlö í minősége j
la nátrí um-kapri nát 25:75 jó
ib kaiium-kaprinát 27:73 jó
1c lízin-kaprínát 35:65 jó
Id riá tr í um-mi r i s z tát 30:70 jó
le nátrium-iaorát 25:75 jó
If nátrium-kapraiét 25:75 jó
íg nátrium-taurokolát 25:75 jó
ib dioktanoií-fesztáti di.l -glicerin 25:75 jó
ij de de c 11 - ma 11 ο z i d 25:75 ) 1
ik 11t opaImi tel1-£os z - fa tidli-gllce r í n 25:75 elfogadható !
X, iizopalmítoil-fosz- fatidíi-kolin 25:75 elfogadható
1 rl· dioktanoii-fősz táti di‘1-kői in 2 5 :7 5 3 ° I
2. példa.:
tömegrész nátrium-kaprlnátot és 75 tömegrész inzulint egymástól függetlenül mikron.! sálunk, és utána szárazon összekeverünk. Ebből a keverékből 40 mg-ot bemérünk egy műanyaggal bevont üvegpalackba, A palackot szárazjég és izopropíI-alkohol keverékében lehűtjük mintegy -4.G:C°-ra, és ugyancsak kese! -400^-ra lehűtött 10 ml Piába hajtóanyagot adunk hozzá, A palackot lezárjuk egy pontos adagolást biztosító szeleppel, és mintegy 30 másodpercig erőteljesen rázzuk, dó szuszpenzió keletkezik.
85-75 tömegrész inzulint (lásd alább a táblázatban) egy kiöntés főzőpohárban vízben feloldunk. Hozzáadunk 25-35 tömegrész .felületaktív anyagot (lásd alább a táblázatban), és annak oldódása után a ρΗ-t 7,4-re beállítjuk. Az oldatot a víz elpárologtatásávai bepároijuk, A kapott szilárd anyagot összetörjük, megszitáljuk, és gázsugárral működő malomban mikron!záijuk. Ebből a porból 40-50 mg-ot mérünk be egy műanyaggal bevont üvegbe, amelyet azután szárazjég és izopropil-alkohoi keverékében mintegy -4ÖC°-ra lehőtunk. Hozzáadunk lö ml közei -40Ce~ra lehűtött P227 jelű hajtóanyagot, a palackot egy pontos adagolást biztosító szeleppel lezárjuk, és mintegy 30 másodpercig erőteljesen rázzuk, A 3g-3n. példák esetében a palackot ezenkívül még mintegy lö percig ultrahangos fürdőben kezeljük.
Eredmények:
Példa számai Felületaktív anyag .Fe lületaktív anyag:inzulin arány A szuszpenzió minősége
3a n á t r i um- ka p r i n á t 25:75 jö
3b kálium-kaprinát 27:73 jö
i 3c iizin-kaprinát 35:65 jó
i 3ö nátrium-mirisztét 30: 70 jő
í 3 e na f.rium~.l aurát 25:75 j ő
3f nátrium-kaprílát 25:75 jó
3g n á t r i um -1 a u r o k ο 1 á t 25:75 j Ő
3h dioktanoil-foszfati- dí1-glicerin 25:75 jő
3j d oda c i1 -ma .11 ο z id 2 5 : 7 5 jő
3k iizopaimitoii-fősztáti dil-gliperin 25:75 elfogadható i
3» 1isopalmítoí1-foszfa- tidi i-koiin 25:75 el fogadható
1 3n dioktanoil-fcssfati- di 1-kolin 25:75 jő
goafuy
DNáz-fc, felületaktív anyagot;, (nátrium-taurokolátot vagy dioktanoil“.f.oszfa.t.idii-giice.rint) és melezitÓ2t tartalmazó mikroni.zált formát (DNáz:detergens::melezitóz arány 1:0,33:98,67; a teljes tömeg 50 mg) betörtünk egy műanyaggal bevont üvegpalackba, ás lehűtjük mintegy ~40:C°-ra. Hozzáadunk ugyancsak mintegy -40C''-ra lehűtött, mintegy 10 ml Pl34a vagy P227 hajtóanyagot, és a palackot egy pontos adagolást biztosító szeleppel lezárjuk. A palackot ultrahangos fürdőben, megközelítőleg 10 peroig kezeljük.
Azonos készítményeket is előállítunk, amelyekhez, azonban az ultrahangos fürdőt megelőzően 5 térfogat %-nyi etanolt adunk.
A keletkező szuszpenziök minőségét elkészültük után azonnal, illetve szobahőmérsékleten 20 órán át végzett tarolás után is ellenőrizzük. Mindegyik esetben jó szuszpenziót kapunk.
Nátrium-kaprrnátot és inzulint külön-külön mikron!sálunk, és azután a kapott porokat szárazon összekeverjük. A. nátrium-kapriná.t és az inzulin aránya 25:75·. Ebből a keverékből 80 mg-ot beteltünk egy aeroszo.los palackba, amelyet szárazjég és izopropíl-alkohol keverékében lehűtünk közel —40Cö-ra, és 10 ml ugyancsak közel -4ÖCe'~ra lehűtött P134a hajtóanyagot adunk hozzá. Az aeroszolon paiaokott egy pontosan SS μΐ adagolású szeleppel lezárjuk, és azután néhány peroig ultrahangos fürdőben kezeljük.
Az aeroszolból kibocsátott inzulin részecskék méretét egy „Andersen típusú impaktorra.1 vizsgáljuk 28,3 liter/perc kiáramlás! térfogatsebességnél. A finom ( 6 x 10m-nél (6 pm) kisebb] smaip· « » φ φ φ részecskék frakciója & kibocsátott dózis 41 %-át képezi. Két hónapi szobahőmérsékleten végzett tárolás után. a részecskék méretét ismét meghatároztuk, és káros változást nem tapasztaltunk. A finom részecskék frakciója 46 %-os volt.
mg/mi koncentrációban inzulin és natrium-taurokoIát 75:25 tömegarányé keverékét tartalmazó 50 darab aeroszoios palackot készítőnk a következő módon: Az anyagokat bemérjük egy kiöntés főzőpohárba, amelyet szárazjég és ízopropíi-alkohol elegyében közel ~4öC°~ra hütünk le. Hozzáadjak a aI34a hajtóanyagot (ezt is megközelítőén -40 C’-ra lehűtve), az elegyet Ultra Turrax keverővei néhány percig keverjük, és áttolójuk egy tárolótartályba. itt szintén -40 C^-on további PX34& hajtóanyag-mennyiséget adunk hozzá (a teljes térfogat 500 mi) . A készítményt Ultra
Turrax keverövei keverjük, azután 10 ml-es adagokban pontos adagolást biztosító inhalátorokba töltjük, amelyeket pontos adagolást biztositó szelepekkel zárunk le.
Az aeroszolokat különböző körülmények között tároljuk:
c*~on, száraz körülmények között 2,8 és 13 hétig,
Cö~on, 30 % relatív légnedvesség mellett II hétig.
A szuszpenzlók minőségét kvalitatív becsléssel ellenőriztük;
valamennyi esetben jónak találtuk a kapott szüszpenzíókat.
Ezen kívül vizsgáljuk az inzulin stabilitását is standard nagyhatékonyságú foliyadékkromatográfiás technikákkal (KPLC), és meghatározzuk a bomlástermékek, igy a dezamido-inzulin és egyéb inzulin-eredetű szennyezések koncentrációját a kromatográfiás
J. ο ♦ ♦ « « görbe alatti terület (Aö'C) alapján. Vizsgálataink szerint valamennyi esetben áz elfogadható- határok között volt a szennyezések mennyisége {kevesebb# mint 5 % dez-amído-inzulin és 3 %-nái kevesebb inzulin-eredetű egyéb szennyezés).
(A 7. és 8. példákban leírt vizsgálatokat az 0. Nerbrínk és munkatársai által közölt módszer ( A Növel Dry Powder Aerosol Delivery System fór Reál Time Measnrement of the Inba led Dose to Large Animáló; Keresői Science and Technology £7, 147-161 (1997)) alkalmazásával végeztük.)
Sgy 5. példa szerint előállított készítménnyel töltött, nyomás alatti, pontos adagolásé inhalátort (MD-X) működésbe hozunk, és a kibocsátott aeroszolt egy kiterjesztő kamrába vezetjük. A kiterjesztő kamrán át 8 liter/perc sebességű légáramot vezetünk az elosztó rendszerbe, és az ahhoz kapcsolt 8 kutya mindegyikét. 5 percig tartó belélegezetésnek tesszük ki. A megcélzott inhalált dózis 1 u (egység) inzulin/t.estfcömeg-kg. A biológiai hasznosulás mértékét úgy határozzuk meg, hogy meghatározzuk az inzulin plazmaszintjét az inhaláció után, azután ezt Összehasonlítjuk a korábbi kísérletekből ismert, intravénásán injektált inzulin piazmaszintjévei. Azt találtuk, hogy a tüdőt elérő gyógyszerhatóanyag biológiailag 66 %.~foan hasznosult.
8. példa:
Nyomás alatti, pontos adagolása inhalátorokat (Mpl-ket) a 6.
bivO l y>Z ίί
X ♦ »«» ♦ X ·»« ** ♦ « » « Κ ·Χ » * «*<6 > ** *· példa szerinti készítménnyel vagy a felszívódást elősegítő anyag nélküli hasonló összetételű készítménnyel töltünk meg, Az egyes inhalátorokat működésbe hozzuk, és a kibocsátott aeroszolt egy kiterjesztő kamrában felfogjak. A kamrán át 8 liter/perc sebességű levegő-áramot vezetünk át egy elosztó rendszerbe, amelyhez kapcsolt 5 kutya mindegyikét 2 percig tartó beléiegezetésnek vetjük alá. A megcélzott inhalált inzulin dózis 1 V (egység) inznlin/tesfctömeg~kg, Vérmintákat veszünk az adagolás előtt és különböző időpontokban egészen az adagolás kezdetétől számított 2-45. percig. A plazma inzulin szintjét radioimmun vizsgálattal (RIA) határozzuk meg.
A felszívódást fokozó anyag nélkül készült formákból az inzulin általában viszonylag lassan szívódik fel; a plazma inzulin szintje néhány állat esetében csak az adagolás kezdete utáni
50-100 perc között mutat maximumot. Más állatok esetében a plazma inzulin szintje az adagolás kezdetétől számított 10. és 20. percek között éri el a csúcsot.
A találmány szerinti készítmények esetében a plazma inzulin szintje az adást követő 10 percen belül elérte a maximális plazma szintet valamennyi állat esetében, majd mintegy 25 perc eltelte után valamennyi állatnál egy újabb csúcsot észleltünk a plazma szintben.
srsrsíwz

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Aeroszol gyógyszerkészítmény, amely ía) egy hidrogén-f luor~alká?í (HFA) hajtóanyagot, íb) egy, a haj főanyagban diszpergáihatő, gyógyászatilag aktív polipeptídet és (e) a 8-16 szénatomos· zsírsavak vagy sóik, az epesav-sók, a csak egy zsír.savláncot tartalmazó foszfoiipídek vagy alkil-szacbaridok közül választott felületaktív anyagot és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható egyéb segédanyagot tartalmaz.
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag egy 8-1-6 szénatomos zsírsav sója.
    ü. A 2. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a zsírsav só a nátrium-, kálium- és lisin-kaprí'lát (C8), -kaprinát ÍCK) , -laurát íC,2) és -mirisztát (Cüb közül kiválasztó 11 4. Az 1. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag egy trihidroxí-epesav sója.
    ö. A 4. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben az epesav-ső a kőisav, giikokólsav és taarokőlsav sói közül kiválasztott.
    6. Az S. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben az epesav-ső a köi.sav, giikokólsav é-s taurokőlsav nátrium- és kálium-sói közül kiválasztott.
    7. A 6. igénypont szerinti aeroszol gyógys.zer késsí tmé-ny, amelyben az epesavas só a nátrium-taurokolát.
    8. Az 1. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag lizofoszfatiöil-koiin, lízofosz19 amelyben a hajtóanyag 1,1,1,2-teí fatidil-glicerin, lisofoszfatidil-etanoi-amin, iizofoszfatidil-ínozít és lízofoszfatidil-szerin közül, kiválasztott.
    9.. Az 1. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag az alkíl-glükozidok és alkíl-maltozídok közül kiválasztott.
    10. A 9. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag a decii-glükosíd és dodecíl~mal~ to-zid közül kiválasztott.
    11. Az l-lö. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a hajtóanyag 1,1,1,2-tetrafluor-e'tán (Pl34a), 1,1,1,2, 3,3, 3-heptaflaor-propán ΓΡ227) és/vagy
    1,1-difluor-etán (D152a).
    lypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, finor-etán (P134a> és
    1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán (P227) keveréke.
    13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a hajtóanyag 1,1,1,2-tetrafluor-etán <P134aí és 1,1, 1.,2, 3, 3,3-heptafinor-propán (P2.2.7.) megfelelő sűrűségű keveréke ,
    14. Az 1-13.
    gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptid molekulatömege legfeljebb 40 kD.
    15. A 14. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a polípeptid molekulatömege legfeljebb 30 kD.
    A 11 igénypontok bármelyike szerinti aeroszol amelyben a polipeptid molekulatömege legfeljebb 25 kD.
    me^vike szerint;
    Az 1 — 10. igénypontok tar;
    Λ5 ŐS ?- f > £ tx <·) gyógyszerkészítmény? amelyben a poiipeptid molekulatömege legfeljebb 20 kD.
    13, Az 1-17, igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amelyben a. poiipeptid molekulatömege legfeljebb 15 kD.
    19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amelyben a poiipeptid molekulatömege legfeljebb 10 kD.
    20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amelyben a poiipeptid egy peptidhormon.
    21. Az. 1-13, igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amelyben a poiipeptid az inzulin? glukagon? az. inzulin C-peptídje? vazopresszín? dezmopresszin? körüket ropin ÍACTH)? korti.kotropin relessing hormon (CRH) ? gonadotropin releasing hormon (GnPH)? gonadotropin (luteinizáió hormon vagy LHB.H) ? kalcitonin, paratiroid hormon (PTH)? a paratiroid hormon biológiailag aktív fragmensei? mint a PTH (34) és a PTH (38)? növekedési hormon (GE) (például humán növekedési hormon? hGH)? növekedési hormon releasing hormon (GHRB)? szomatosztatin? oxitökein? at.rial nátriuretikus faktor (ANF) ? üreotropin releasing hormon (TRH) ? dezoxiríbonukl.eáz {DNáz}?
    prolaktin és follioulus stimuláló hormon (FSH) közül kiválasztott .
    22. A 21. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amelyben a poiipeptid inzulin,
    23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény? amely a hajtóanyag és a felületaktív anyag
    6·.· ΰ 1 ♦ · tömegének 20 %~aig terjedő mennyiségű etanolt tartalmaz.
    24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely a hajtóanyag és a felületaktív anyag tömegének 5 %-áig terjedő mennyiségű etanolt tartalmaz.
    25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely adjutánsok, vivőanyagok, ízesitőanyagok, pufferanysgok, antíoxídánsok és kémiai stabilizátorok közül kiválasztott segédanyagokat tartalmaz.
    26. A 25. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a segédanyag a 1 aktőz, glükóz, fruktöz, galaktőz, trehalőz, szacharóz, maltőz, raffínöz, maliit, melesitőz, sztachiőz, laktit, palatinit, keményítő, xilit, mannát, mioinozít vagy ezek bidrátjai, alanin, giicin, bétáin és albumin közül kiválást tort.
    27. A 26. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a vivőanyag melezitőz.
    28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben, a felületaktív anyag 1:10 és 1:0,2 közötti felületaktív anyag : polípeptid. aránynak megfelelő mennyiségben van jelen.
    29. A 28. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag 1:4 és 1:1 közötti felületaktív anyag : polípeptid aránynak megfelelő mennyiségben van jelen.
    30. Az 1-29, igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely 1Ö~? - 1Ö~ m (0,01-10 pm) tartományba eső átmérőjű poiipeptid részecskéket tartalmaz,
    31. A 30. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely 10' - 6 χ 1ί1δ m. (Ο,Ι-fe μ©} tartományba eső átmérőjű poíipeptid részecskéket tartalmaz.
    32. A 30. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely 10' - 5 x 10B m (0,1-5 um) tartományba eső átmérőjű polipeptíd. részecskéket tartalmaz.
    33. A 30-32. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a poíipeptid legalább 50 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a megadott mérettartományba esnek.
    34. A 30-32 . igénypontok, bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkész.ítmény, amelyben a poíipeptid legalább 60 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a megadott mérettartományba esnek.
    35. Ά 30-32,. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a polipeptíd legalább 70 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a megadott mérettartományba esnek.
    36. A 30—32. igénypontok bármelyike szerinti, aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a poíipeptid legalább 80 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a megadott mérettartományba esnek,
    37. A 30-32. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a poíipeptid legalább 90 %-ban olyan részecskékből áll, amelyek a megadott mérettartományba esnek.
  3. 3.8. As 1-37. Igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a poíipeptid koncentrációja a készítményben 0,1 mg/ml és 25 mg/ml közé esik,
    39, Eljárás az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti, poiipeptidet tartalmazó aeroszol gyógyszerkészítmény előállítására, a.zzal jellemezve, hogy a poiipeptidet és a felületaktív anyagot ás kívánt, esetben a segédanyagé (ka) t összekeverjük egy vizes ·\ϊ pufferoldatban, szilára porrá megszárítjuk, a szilárd port kívánt esetben mikronizáijuk, a kívánt esetben mikronízált port, a hajtóanyagot és esetleg etanolt beadagoljuk egy edénybe alacsony hőmérsékleten, összekeverjük, további mennyiségű hajtóanyagot és adott esetben etanolt adunk hozzá,
    40, Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti poiipeptid tartalmú aeroszol készítmény terápiában való felhasználásra.
    41. Az I-3S. igénypontok bármelyike szerinti poiipeptid tartalmú aeroszol készítmény alkalmazása betegségeknek a légzőrendszeren keresztül történő kezelésére szolgáié gyógyszerek előállítasára.,
HU9800560A 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins HU227790B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404467A SE9404467D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Drug formulations
SE9502453A SE9502453D0 (sv) 1995-07-06 1995-07-06 Drug formulations
PCT/SE1995/001540 WO1996019197A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77701A HUT77701A (hu) 1998-07-28
HU227790B1 true HU227790B1 (en) 2012-03-28

Family

ID=26662195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800560A HU227790B1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6524557B1 (hu)
EP (2) EP1180365A3 (hu)
JP (2) JP3862178B2 (hu)
KR (1) KR100428281B1 (hu)
CN (1) CN1088581C (hu)
AR (1) AR002013A1 (hu)
AT (1) ATE217787T1 (hu)
AU (1) AU702879B2 (hu)
BR (1) BR9510501A (hu)
CA (1) CA2206736C (hu)
CZ (1) CZ288145B6 (hu)
DE (1) DE69526801T2 (hu)
DK (1) DK0797431T3 (hu)
EE (1) EE03590B1 (hu)
ES (1) ES2176355T3 (hu)
FI (1) FI119413B (hu)
HK (1) HK1003503A1 (hu)
HU (1) HU227790B1 (hu)
IL (1) IL116458A (hu)
IS (1) IS1810B (hu)
MX (1) MX9704545A (hu)
MY (1) MY120664A (hu)
NO (1) NO316105B1 (hu)
NZ (1) NZ298167A (hu)
PL (1) PL182560B1 (hu)
PT (1) PT797431E (hu)
RU (1) RU2175866C2 (hu)
SA (1) SA95160483B1 (hu)
SK (1) SK284346B6 (hu)
TR (1) TR199501669A1 (hu)
TW (1) TW398978B (hu)
UA (1) UA42047C2 (hu)
WO (1) WO1996019197A1 (hu)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
ATE238035T1 (de) * 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst Perforierte mikropartikel und deren verwendung
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6180142B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7112341B1 (en) 1999-04-13 2006-09-26 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
AU1189301A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
AU4445201A (en) * 2000-03-30 2001-10-08 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
EP1309312A2 (en) 2000-08-07 2003-05-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
US8580306B2 (en) 2000-11-30 2013-11-12 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
EP2283818B1 (en) 2000-11-30 2017-08-02 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
CA2429665C (en) * 2000-11-30 2013-10-22 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
WO2002076424A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Battelle Memorial Institute Liquid formations for electrohydrodymanic spraying containing polymer and suspended particles
ATE375142T1 (de) * 2001-03-30 2007-10-15 Jagotec Ag Medizinische aerosolformulierungen
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
GB0114033D0 (en) * 2001-06-09 2001-08-01 Innovata Biomed Ltd Process
WO2003015750A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Baxter International, Inc. Propellant-based microparticle formulations
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
CA2470520A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
DE60228615D1 (de) 2001-12-21 2008-10-09 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung
DE10205087A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Pharmatech Gmbh Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln
US20030185762A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cowan Siu Man L. Highly aqueous liquid carrier formulations
SE524990C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-09 Microdrug Ag Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
CA2495689A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
GB0226274D0 (en) * 2002-11-11 2002-12-18 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2003293528A1 (en) * 2003-02-04 2004-09-06 Chrysalis Technologies Incorporated Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same
JP4699991B2 (ja) * 2003-04-02 2011-06-15 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物
US20060078506A1 (en) * 2004-05-20 2006-04-13 Ralph Niven Methods, systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
DK1794182T3 (en) * 2004-10-01 2015-08-24 Trinity College Dublin RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
TWI299993B (en) 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
MX2008012678A (es) * 2006-04-07 2008-12-17 Merrion Res Iii Ltd Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
EP2046826B1 (en) 2006-07-24 2011-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Exendin fusion proteins
CA2693377A1 (en) 2007-07-21 2009-01-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
EP2240481A1 (en) 2008-01-11 2010-10-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
MX2010010139A (es) * 2008-03-17 2011-02-21 Discovery Lab Inc Adaptador de circuito de ventilacion y sistema proximo de suministro en aerosol.
WO2009121039A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2009137080A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
CA2905402C (en) 2008-10-22 2017-02-28 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8440631B2 (en) * 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
BRPI1007350B8 (pt) 2009-01-26 2021-05-25 Israel Institute For Biological Res compostos espiro heterocíclicos bicíclicos
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20120270778A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-25 Aegis Therapeutics Llc Compositions and Methods for Non-Invasive Treatment of Chronic Complications of Diabetes
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US8802058B2 (en) * 2010-04-19 2014-08-12 Gelmed, Llc Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2011138802A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Injection solution
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
BR112014008114B1 (pt) 2011-10-11 2022-07-26 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Micropartículas cristalinas, formulação farmacêutica, inalador dosimetrado pressurizado, formulação farmacêutica, processo para preparar microparticulas cristalinas e uso de micropartículas cristalinas
JP6431372B2 (ja) 2011-10-25 2018-11-28 プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド 抗体製剤および方法
RU2657523C2 (ru) * 2011-11-03 2018-06-14 Олег Петрович Жирнов Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法
CA3093340A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
AU2019419414A1 (en) 2018-12-31 2023-04-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (hu) 1957-01-31 1957-04-11
US2992645A (en) * 1958-05-06 1961-07-18 Benger Lab Ltd Disperser for powders
GB1063512A (en) 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1230472A (hu) 1967-07-10 1971-05-05
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1569611A (en) 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
FR2372632A1 (fr) 1976-12-03 1978-06-30 Riker Laboratoires Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire
SE7812207L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
CY1492A (en) * 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DD261096A1 (de) 1983-05-20 1988-10-19 Frithjof Von Rottkay Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide
US4959358A (en) 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4548922A (en) 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
DE3323389A1 (de) 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
DE3326089A1 (de) 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
JPS61267528A (ja) 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
EP0223831B1 (en) 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4847298A (en) 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
JPS632932A (ja) 1986-06-23 1988-01-07 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
JP2765700B2 (ja) * 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
WO1988003165A1 (en) 1986-10-22 1988-05-05 Selmer Sande A.S. Production of human parathyroid hormone from microorganisms
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
ES2061591T3 (es) 1987-10-15 1994-12-16 Syntex Inc Administracion intranasal de polipeptidos en forma pulverizada.
JPH01117825A (ja) 1987-10-28 1989-05-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
AU639228B2 (en) 1989-02-17 1993-07-22 Transave, Inc. Lipid excipient for nasal delivery and topical application
IT8920486A0 (it) 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
WO1991014422A1 (en) 1990-03-23 1991-10-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JPH0441421A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肺吸収組成物
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
JPH04149126A (ja) 1990-10-09 1992-05-22 Mitsubishi Kasei Corp 経粘膜投与用医薬組成物
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1992016192A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Amgen Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
DK0656206T3 (da) 1991-06-10 2001-10-08 Schering Corp Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser
KR100246082B1 (ko) * 1991-07-02 2000-04-01 인헤일, 인코오포레이티드 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0621774B1 (en) 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
EP0566135A1 (en) 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative
AU659328B2 (en) 1992-06-12 1995-05-11 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
KR100291620B1 (ko) 1992-09-29 2001-10-24 추후제출 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법
JPH08509465A (ja) * 1993-01-29 1996-10-08 マイリス メディカル コーポレーション ホルモンの肺内送達
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
US5437271A (en) * 1993-04-06 1995-08-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Deagglomerators for dry powder inhalers
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations

Also Published As

Publication number Publication date
PL320824A1 (en) 1997-11-10
SA95160483B1 (ar) 2005-04-19
KR100428281B1 (ko) 2004-06-16
IS4496A (is) 1997-06-04
EE9700137A (et) 1997-12-15
MX9704545A (es) 1997-10-31
JP2006137776A (ja) 2006-06-01
NO972781D0 (no) 1997-06-16
RU2175866C2 (ru) 2001-11-20
JP3862178B2 (ja) 2006-12-27
NO972781L (no) 1997-06-16
JPH10510827A (ja) 1998-10-20
SK81397A3 (en) 1997-11-05
AU702879B2 (en) 1999-03-11
AR002013A1 (es) 1998-01-07
EP0797431A1 (en) 1997-10-01
PL182560B1 (pl) 2002-01-31
IL116458A0 (en) 1996-03-31
IL116458A (en) 2001-01-11
TW398978B (en) 2000-07-21
ATE217787T1 (de) 2002-06-15
DK0797431T3 (da) 2002-08-19
SK284346B6 (sk) 2005-02-04
TR199501669A1 (tr) 1997-03-21
DE69526801T2 (de) 2003-01-09
NO316105B1 (no) 2003-12-15
ES2176355T3 (es) 2002-12-01
CZ194597A3 (en) 1997-10-15
WO1996019197A1 (en) 1996-06-27
NZ298167A (en) 1999-08-30
IS1810B (is) 2002-04-30
CN1088581C (zh) 2002-08-07
BR9510501A (pt) 1998-01-13
FI972657A (fi) 1997-06-19
FI972657A0 (fi) 1997-06-19
CA2206736C (en) 2007-05-22
EP1180365A3 (en) 2003-06-25
HK1003503A1 (en) 1998-10-30
EP1180365A2 (en) 2002-02-20
UA42047C2 (uk) 2001-10-15
DE69526801D1 (de) 2002-06-27
CZ288145B6 (en) 2001-05-16
US6524557B1 (en) 2003-02-25
AU4359196A (en) 1996-07-10
MY120664A (en) 2005-11-30
CN1171046A (zh) 1998-01-21
EE03590B1 (et) 2002-02-15
PT797431E (pt) 2002-10-31
FI119413B (fi) 2008-11-14
HUT77701A (hu) 1998-07-28
CA2206736A1 (en) 1996-06-27
EP0797431B1 (en) 2002-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227790B1 (en) Aerosol formulations of peptides and proteins
KR100391873B1 (ko) 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제
US5952008A (en) Processes for preparing compositions for inhalation
US6632456B1 (en) Compositions for inhalation
US20220296612A1 (en) Pulmonary pharmaceutical formulations
US20040171550A1 (en) Compositions for inhalation
NO322244B1 (no) Farmasoytisk blanding omfattende aktivt fragment av paratyroid hormon
PT1107743E (pt) Formulações proteicas estáveis secas por pulverização
NO320432B1 (no) Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning
JP2005520847A (ja) 肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤
MXPA05001887A (es) Metodos para administrar y mejorar la absorcion de agentes farmaceuticos.
NZ328475A (en) A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees