MXPA05001887A - Metodos para administrar y mejorar la absorcion de agentes farmaceuticos. - Google Patents

Metodos para administrar y mejorar la absorcion de agentes farmaceuticos.

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MXPA05001887A
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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un agente farmaceutico macromolecular en una forma micelar mezclada. Las micelas mezcladas se forman a partir de un sulfato de alquilo de metal alcali, y al menos tres diferentes compuestos que forman micelas, tal como se describe en la presente especificacion. Los rangos de tamano de micelas son entre aproximadamente 1 a 10 manometros. Tambien se describen metodos para administrar las composiciones. Un metodo preferido para administrar la composicion de la presente invencion, es a traves de la region bucal de la boca, lo cual ha demostrado lograr niveles de plasma pico del agente farmaceutico en aproximadamente treinta minutos.

Description

MÉTODOS PARA ADMINISTRAR Y MEJORAR LA ABSORCIÓN DE AGENTES FARMACÉUTICOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/574,504, presentada el 19 de mayo de 2000, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/519,285, presentada el 6 de marzo de 2000, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/386,284, presentada el 31 de agosto de 1999, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/251,464, presentada el 17 de febrero de 1999, la cual reclama la prioridad de la solicitud provisional No. 60/113,239, presentada el 21 de diciembre de 1998. Campo del Invento La presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica mejorada que comprende farmacéuticos macromoleculares en forma micelar. Las composiciones farmacéuticas son particularmente efectivas en aplicaciones bucales y pulmonares. La presente invención se refiere además a métodos para preparar y utilizar estas composiciones farmacéuticas. También se describen métodos para aumentar el rango de absorción de un agente farmacéutico macromolecular. Se pueden obtener niveles de plasma pico del agente farmacéutico en alrededor de 30 minutos. Antecedentes del Invento Se ha obtenido un progreso relativamente pequeño en los últimos años, con respecto a lograr el objetivo de formulaciones orales seguras y efectivas de macromoléculas, incluyendo péptidos y proteínas. Las barreras para desarrollar las formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen una permeabilidad intrínseca, degradación enzimática lumenal y celular, despeje rápido e inestabilidad química en el tracto gastrointestinal (Gl). Los métodos farmacéuticos para dirigirse a estas barreras han tenido éxito con moléculas de fármacos orgánicos pequeñas tradicionales que no han sido traducidas en formulaciones de péptidos y proteínas efectivas. Se han explorado con poco o nada de éxito diversas rutas de administración diferentes a la inyección de proteínas y péptidos. Las cavidades orales y nasales han sido de particular interés. La habilidad de las moléculas para permear la mucosa oral, parece estar relacionada con el tamaño molecular, solubilidad de lípidos e ionización de péptido-proteína. Las moléculas menores a 1,000 daltons parecen cruzar rápidamente la mucosa oral. Conforme incrementa el tamaño molecular, disminuye rápidamente la permeabilidad de la molécula. Los compuestos solubles lípidos son más permeables que las moléculas solubles sin lípidos. La absorción máxima ocurre cuando las moléculas no están ionizadas o son neutrales en cargas eléctricas. Por consiguiente, las moléculas tardadas presentan los mayores desafíos de absorción a través de la mucosa oral. La mayor parte de las moléculas de fármacos proteínicos, son moléculas extremadamente grandes con pesos moleculares que exceden los 6,000 daltons. Además de ser grandes, estas moléculas tienen una solubilidad de lípidos muy deficiente, y con frecuencia son prácticamente impermeables. Las substancias que facilitan la absorción o transporte de moléculas grandes (por ejemplo, mayor a 1,000 daltons) a través de las membranas biológicas, son referidas en la técnica como "aumentadores" o "auxiliares de absorción". Estos compuestos incluyen generalmente queladores, sales biliares, ácidos grasos, compuestos hidrofílicos e hidrofóbicos sintéticos y compuestos poliméricos biodegradables. Muchos aumentadores carecen de un perfil de seguridad satisfactorio con respecto a la irritación, disminución de la función de barrera y daño al mecanismo protector de despeje mucociliar. Algunos aumentadores, especialmente aquellos relacionados con las sales biliares y algunos agentes de solubilización de proteína producen un sabor amargo y extremadamente desagradable. Esto hace que su uso sea casi imposible para el consumo humano en bases diarias. Varios de los métodos que intentan solucionar el problema de sabor con relación a los sistemas de administración a base de sales biliares, incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de capa doble, tabletas de liberación controlada, uso de inhibidores de proteasa y diversas matrices de polímeros. Estas tecnologías fallan en suministrar fármacos proteínicos en las concentraciones terapéuticas requeridas. Además, los aparatos de parche de película dan como resultado un severo daño al tejido de la boca. Otros intentos para suministrar moléculas grandes a través de rutas orales, nasales, rectales y vaginales utilizando ácidos biliares simples o agentes de aumento en combinación con inhibidores de proteasa y materiales poliméricos biodegradables, han fallado en forma similar para lograr niveles terapéuticos de fármacos proteínicos en el paciente. Los agentes de aumento simples fallan en aflojar las uniones celulares apretadas en las cavidades orales, nasales, rectales y vaginales durante el tiempo necesario para permitir el paso de moléculas grandes a través de las membranas de mucosa sin una degradación adicional. Estos problemas hacen impráctico el uso de muchos sistemas. Por consiguiente, permanece la necesidad de formulaciones terapéuticas mejoradas, particularmente aquéllas que comprenden macromoléculas, y particularmente aquéllas útiles para aplicación bucal y pulmonar. También se necesitan métodos para fabricar y utilizar dichas formulaciones. Sumario del Invento La presente invención se dirige a la necesidad manifestada anteriormente, proporcionando una composición farmacéutica mejorada que comprende un agente farmacéutico macromolecular, un sulfato de alquilo de metal álcali, y al menos tres compuestos que forman micelas adicionales, en un solvente adecuado. El agente puede ser uno o más proteínas, péptidos, hormonas, vacunas o fármacos. El peso molecular del agente farmacéutico macromolecular fluctúa preferentemente entre aproximadamente 1,000 y 2,000,000 de daltons. El agente se presenta en una forma micelar mezclada, con un tamaño de micela de aproximadamente 1 a 10 nanometros (nm). Tal como se utiliza en la presente invención, el término "micelas mezcladas" se refiere al menos a dos diferentes tipos de micelas, cada una de las cuales se ha formado utilizando diferentes compuestos de formación de micelas, por ejemplo, las composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de al menos cuatro diferentes tipos de micelas --micelas formadas entre el agente farmacéutico y el sulfato de alquilo de meta álcali, y micelas formadas entre el agente farmacéutico y al menos tres diferentes compuestos que forman micelas adicionales, tal como los que se describen en la presente invención. Quedará entendido que cada micela individual puede formarse a partir de más de un compuesto que forma micelas. Las micelas mezcladas de la presente invención, tienden a ser más pequeñas que los poros de las membranas que se encuentran en la cavidad oral o el tracto Gl. Por consiguiente, se considera que el tamaño extremadamente pequeño de las micelas mezcladas de la presente invención, ayuda a que las macromoléculas encapsuladas penetren eficientemente a través de la mucosa oral. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención ofrecen una biodisponibilidad incrementada del fármaco activo, particularmente a través de la mucosa oral, cuando se compara con preparaciones farmacéuticas conocidas en la técnica. La presente invención también se dirige a un método para mejorar el rango de absorción de un agente farmacéutico macromolecular que comprende administrar una composición la cual contiene el agente en combinación con un agente de alquilo de meta álcali, y al menos tres compuestos que forman micelas. Dicho método es particularmente efectivo cuando la composición se administra a la región bucal. Los niveles de plasma pico del agente farmacéutico, pueden obtenerse en aproximadamente 30 minutos o menos, utilizando los métodos de administración de la presente invención. Los métodos para elaborar y utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, también están dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, es un aspecto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un agente farmacéutico macromolecular y una combinación de compuestos que forman miceias. Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar una composición en donde el agente farmacéutico macromolecular esté en una forma micelar. Es un cuarto aspecto de la presente invención, proporcionar un método para administrar agentes farmacéuticos macromoleculares, particularmente a las regiones bucales y pulmonares de un paciente. Un aspecto adicional de la presente invención, es proporcionar métodos para elaborar composiciones farmacéuticas que comprenden agentes farmacéuticos macromoleculares y compuestos que forman miceias. Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar niveles de plasma pico del agente farmacéutico en un período de tiempo muy corto, por ejemplo, en aproximadamente 30 minutos de administración.
Estos y otros aspectos de la presente invención, podrán ser apreciados a partir de la descripción detallada que se encuentra a continuación y de las reivindicaciones adjuntas. Breve Descripción de los Dibujos La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los dibujos sin limitación que se encuentran a continuación, en los cuales: La figura 1, compara los niveles de insulina de plasma en pacientes diabéticos tipo-1 obtenidos de inyección y administración oral utilizando los métodos de la presente invención. La figura 2, compara los niveles de insulina de plasma en pacientes diabéticos tipo-2 obtenidos de inyección y administración oral utilizando los métodos de la presente invención. La figura 3, compara los niveles de fentanilo de plasma obtenidos de inyección y administración oral, utilizando los métodos de la presente invención. Descripción Detallada del Invento La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva de un agente farmacéutico macromolecular; un sulfato de alquilo de metal álcali; al menos tres compuestos que forman micelas seleccionados del grupo que consiste de lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, mono-oleína, mono-oleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de noche de primavera, mentol, glicina de oxocolanilo de trihidroxi, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno, éteres de alquilo de polidocanol, quenodeoxicolato, deoxicolato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, análogos de los mismos y mezclas o combinaciones de los mismos; y un solvente adecuado. La concentración de sulfato de alquilo de metal álcali es de entre aproximadamente 0.1 y 20 p/p % de la composición total, en donde cada concentración de compuesto que forma micelas es de entre aproximadamente 0.1 y 20 p/p % de la composición total, y la concentración total de sulfato de alquilo de metal álcali y los compuestos que forman micelas juntos, es menor a 50 p/p % de la composición. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "macromolecular" se refiere a agentes farmacéuticos que tienen un peso molecular mayor a aproximadamente 1,000 daltons; preferentemente los agentes farmacéuticos macromoleculares de la presente invención, tienen un peso molecular de aproximadamente 2,000, y 2,000,000 de daltons, aunque también se contemplan moléculas incluso más grandes. El término "agente farmacéutico", tal como se utiliza en la presente invención cubre un amplio espectro de agentes, y puede incluir agentes que se utilizan para aplicaciones tanto humanas como veterinarias, que incluyen pero no se limitan a tratamientos y estudios. El término "ampliamente", incluye proteínas, péptidos, hormonas, vacunas y fármacos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular (peso molecular menor a aproximadamente 5,000 daltons), hirulog, hirugen, huridina, interferonas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon (GLP-1), antibióticos moleculares grandes (por ejemplo, mayores a aproximadamente 1,000 daltons), compuestos trombolíticos a base de proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos anti-sentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y exterminadores de dolor. Las hormonas que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, tiroideas, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas, somatotropinas, gonadotropinas, eritropoietinas, interferones, asteroides y citocinas. Las citocinas son proteínas pequeñas con las propiedades de hormonas que actúan en forma local, e incluyen pero no se limitan a, diversas formas de ¡nterleucina (IL) y factores de crecimiento que incluyen diversas formas para transformar el factor de crecimiento (TGP), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y factor de crecimiento similar a insulina (IGF). Las vacunas que se pueden utilizar en las composiciones de conformidad con la presente invención, incluyen vacunas bacterianas y virales, tales como vacunas para hepatitis, influenza, tuberculosis, enfermedad eruptiva de canario, enfermedad eruptiva de pollo, sarampión, paperas, rubéola, neumonía, BCG, VIH, y SIDA; toxoides bacterianos que incluyen pero no se limitan difteria, tétano, pseudomonas sp. y Mycobacterium tuberculosis. Los ejemplos de fármacos, más específicamente agentes cardiovasculares o tromboiíticos, incluyen heparina, hirugen, hirulos e hirudina. Los agentes farmacéuticos macromoleculares incluidos en la presente invención, incluyen además anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales e inmunoglobulinas. Esta lista no pretende ser exhaustiva. Un agente farmacéutico macromolecular preferido de conformidad con la presente invención, es insulina. El término "insulina" tal como se utiliza en la presente invención, comprende insulina humana extraída en forma natural o insulina humana producida en forma competente, insulina extraída de bovino, porcino u otras fuentes mamíferas, insulina de humano, bovino, porcino u otros mamíferos producida en forma recombinante, análogos de insulina, derivados de insulina y mezclas de cualesquiera de estos productos de insulina. El término comprende además el polipéptido de insulina ya sea en su forma substancialmente purificada o en su forma comercialmente disponible en la cual se agregan excipientes adicionales. En el mercado están ampliamente disponibles diversas formas de insulina. Un "análogo de insulina" comprende cualesquiera de las insulinas definidas anteriormente, en donde uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena de polipéptidos ha sido reemplazado con un aminoácido alternativo, en donde se ha eliminado uno o más de los aminoácidos, o en donde se ha agregado uno o más aminoácidos. El término "derivados" de insulina se refiere a insulina o análogos de la misma, en donde al menos un substituyente orgánico está enlazado a uno o más de los aminoácidos en la cadena de insulina. El agente farmacéutico macromolecuiar existe en forma micelar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, una micela es un agregado coloidal de moléculas anfipáticas en las cuales las partes hidrofílicas de la molécula se extienden hacia afuera, en tanto que las partes hidrofóbicas no polares se extienden hacia adentro. Tal como se describirá más adelante, se utilizan diversas combinaciones de compuestos que forman micelas con el objeto de lograr la formulación de la presente invención. Se considera que la presencia de las micelas ayuda en forma significativa a la absorción del agente farmacéutico macromolecular debido tanto a su capacidad de absorción mejorada, como también a su tamaño. Además, al encapsular los agentes farmacéuticos en micelas, se protegen los agentes de la rápida degradación en el ambiente Gl. El tamaño de partícula de las micelas normalmente estará dentro del rango de 1 a 10 nanómetros, muchas están dentro del rango de 1 a 5 nanómetros de tamaño. La forma de la micela puede variar, por ejemplo, puede ser un prolato, oblato o esférico; las micelas esféricas son las más típicas. Una cantidad efectiva de agente farmacéutico macromolecular debe incluirse en la presente composición. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad necesaria de agente farmacéutico para proporcionar el resultado deseado, tal como obtener el tratamiento o prevención proyectados de un padecimiento en un paciente, o regular una condición fisiológica en un paciente. Dicha cantidad será considerada por lo tanto, como que tiene un efecto terapéutico y/o profiláctico en un paciente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paciente" se refiere a elementos del reino animal, que incluyen pero no se limitan a humanos. Se apreciará que la cantidad efectiva variará dependiendo del agente en particular utilizado, los parámetros determinados del agente, la naturaleza y severidad del padecimiento que esté siendo tratado, el paciente que esté siendo tratado y la ruta de administración. La determinación de que constituye una efectiva también está dentro de las capacidades de un experto en la técnica. Normalmente, las formulaciones de la presente invención contendrán agentes farmacéuticos en una concentración entre 0.1 y 20 p/p % de la composición total, más preferentemente entre aproximadamente 1 y 10 p/p %. Se puede utilizar cualquier sulfato de alquilo de metal álcali en las composiciones de la presente invención, siempre que no surjan problemas de compatibilidad. Preferentemente, el alquilo es un alquilo de C8 a C22, más preferentemente laurilo (C12). Se puede utilizar cualquier metal álcali, siendo el sodio el preferido. El sulfato de alquilo de metal álcali generalmente está presente en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 20 p/p % de la composición total; se prefiere una concentración menor a aproximadamente 5 p/p % de la composición total. Las composiciones de la presente invención, comprenden además al menos tres compuestos que forman micelas seleccionados del grupo que comprende lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, mono-oleína, mono-oleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de noche de primavera, mentol, glicina de oxocolanilo de trihidroxi, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno, éteres de alquilo de polidocanol, quenodeoxicolato y deoxicolato. Las sales farmacéuticamente aceptables y análogos de cualesquiera de estos compuestos, también están dentro del alcance de la presente invención ya que son mezclas o combinaciones de cualesquiera de estos compuestos. Cada uno de los tres, o más compuestos que forman micelas descritos anteriormente, se encuentra en las composiciones en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 20 p/p % de la composición total. Más preferentemente, cada uno de estos compuestos que forman micelas se encuentran en una concentración menor a aproximadamente 5 p/p % de la composición total. Para la administración de agentes farmacéuticos macromoleculares de la presente invención, particularmente insulina, el uso de tres o más compuestos que forman micelas y logran un efecto acumulativo en el cual la cantidad de agente farmacéutico que puede ser administrada se puede incrementar en gran medida, en comparación cuando únicamente se utilizan uno o dos compuestos que forman micelas. El uso de tres o más compuestos que forman micelas también mejora la estabilidad de las composiciones de agente farmacéutico. El sulfato de alquilo de metal álcali funciona como un agente que forma micelas, y se agrega a la composición además de los tres o más compuestos que forman micelas descritos anteriormente. La concentración total de sulfato de alquilo de metal álcali y los tres o más compuestos que forman micelas adicionales juntos, es menor a 50 p/p % de la composición. Se apreciará que diversos de los compuestos que forman micelas generalmente se describen en la forma de ácidos grasos, ácidos biliares o sales de los mismos. Los mejores compuestos que forman micelas para ser utilizados pueden variar dependiendo del agente farmacéutico utilizado y los expertos en la técnica pueden determinarlos fácilmente. En general, las sales biliares son especialmente adecuadas para utilizarse con fármacos hidrofílicos, y las sales de ácido graso son especialmente adecuadas para utilizarse con fármacos lipofílicos. Debido a que la presente invención utiliza concentraciones de sales biliares relativamente bajas, se minimizan, sino es que se evitan, los problemas de toxicidad asociados con el uso de estas sales. La lecitina puede ser saturada o no saturada, y es seleccionada preferentemente del grupo que consiste de fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina, y lisolecitina. Las sales preferidas de ácido hialurónico son hialuronatos de metal álcali, especialmente hialuronato de sodio, hialuronatos de tierra alcalina e hialuronatos de aluminio. Cuando se utiliza ácido hialurónico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en las composiciones de la presente invención, se prefiere una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 5 p/p % de la composición total, más preferentemente menor a aproximadamente 3.5 p/p %. Combinaciones del compuesto que forma micelas particularmente adecuadas incluyen i) hialuronato de sodio, mono-oleína y fosfolípido saturado, i¡) fosfolípido saturado, mono-oleína y ácido glicólico, ¡ii) hialuronato de sodio, éter de polioxietileno y lecitina, iv) éter de polioxietileno, glicina de oxicolanilo de trihidroxi y lecitina, v) éter de polidocanol-9-laurilo, polilisina y trioleína, vi) fosfolípido saturado, éter de polioxietileno y ácido glicólico, vii) glicina de oxocolanilo de trihidroxi, lecitina y quenodeoxicolato, viii) glicina de oxocolanilo de trihidroxi, deoxicolato y glicerina; ix) éter de polidocanol-laurilo-10, glicina de oxocolanilo de sodio y lecitina; x) éter de polidocanol-laurilo-10, colina de fosfatidilo y ácido oleico; xi) éter de polidocanol-laurilo-10, hialuronato de sodio y lecitina; y xii) éter de polidocanol-laurilo-20, aceite de noche de primavera y lecitina. Los componentes de la composición de la presente invención antes descritos, están contenidos en un solvente adecuado. El término "solvente adecuado" se utiliza en la presente invención para referirse a cualquier solvente en el cual los componentes de la presente invención pueden ser solubilizados, en los cuales no surgen problemas de compatibilidad, y los cuales pueden ser administrados a un paciente. Se puede utilizar cualquier solvente acuoso o no acuoso adecuado. Un solvente preferido en particular es agua. Otros solventes adecuados incluyen soluciones de alcohol, especialmente etanol. El alcohol debe ser utilizado en concentraciones que evitarán la precipitación de los componentes de las composiciones de la presente invención. Se debe agregar una suficiente cantidad del solvente de modo que el total de todos los componentes en la composición sea de 100 p/p %, es decir, solvente a q.s.. Normalmente, se utilizará cierta parte del solvente inicialmente para solubilizar el agente farmacéutico antes de la adición de los compuestos que forman micelas. Las composiciones de la presente invención contienen opcionalmente un estabilizador y/o un conservador. Los compuestos fenólicos son particularmente adecuados para este propósito, ya que no únicamente estabilizan la composición, sino que también protegen contra crecimiento bacteriano y ayudan a la absorción de la composición. Un compuesto fenólico se comprenderá como que se refiere a un compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi adheridos directamente a un anillo de benceno. Los compuestos fenólicos preferidos de acuerdo con la presente invención, incluyen fenol y fenol de metilo (también conocido como m-cresol), y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más de los siguientes: sales inorgánicas; antioxidantes; inhibidores de proteasa y agentes isotónicos. La cantidad de cualesquiera de estos ingredientes opcionales para utilizarse en las composiciones de la presente invención, pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. Quedará entendido para los expertos en la técnica, que también se pueden incluir en la formulación colorantes, agentes de saborización y cantidades no terapéuticas de otros compuestos. Los agentes de saborización típicos son mentol, sorbitol y saborizantes de frutas. Cuando se utiliza mentol como uno de los compuestos que forman micelas, por consiguiente también se impartirá sabor a la composición. Por ejemplo, algunas composiciones, incluyendo aquéllas que contienen insulina, también pueden contener al menos una sal inorgánica; la sal debe ser una la cual abra canales en el tracto Gl y que pueda proporcionar una estimulación adicional para la liberación de insulina. Los ejemplos no limitantes de sales inorgánicas son sodio, potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc y bicarbonato de sodio. Los expertos en la técnica podrán reconocer que para muchas composiciones farmacéuticas es usual agregar al menos un antioxidante para evitar la degradación y oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. El antioxidante puede ser seleccionado del grupo que consiste de tocoferol, mesilato de deteroxima, parabeno de metilo, parabeno de etilo, ácido ascórbico y mezclas de los mismos, así como otros antioxidantes conocidos en las artes farmacéuticas. Un antioxidante preferido es tocoferol. Los parabenos también proporcionarán conservación a la composición . Los inhibidores de proteasa sirven para inhibir la degradación del agente farmacéutico mediante la acción de enzimas proteolíticas. Cuando se utilizan, los inhibidores de proteasas están preferentemente en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 3 p/p % de la composición. Cualquier material que pueda inhibir la actividad proteolítica puede ser utilizado, se eliminan los problemas de compatibilidad. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, derivados de bacitracina y bacitracina, tales como disalicilatos de metileno de bacitracina, tripsina y aprotinina de fríjol soya. La bacitracina y sus derivados se utilizan preferentemente en una concentración de entre 1.5 y 2 p/p % de la composición total, en tanto que la tripsina y la aprotinina de fríjol soya se utilizan preferentemente en una concentración de entre aproximadamente 1 y 2 p/p % de la composición total. Un agente isotónico tal como glicerina o fosfato de sodio dibásico, también puede agregarse después de la formación de la composición micelar mezclada. El agente isotónico sirve para mantener las micelas en la solución. Cuando se utiliza glicerina como uno de los compuestos que forman micelas, también funcionará como un agente isotónico. Cuando se utiliza fosfato de sodio dibásico, también servirá para inhibir el crecimiento bacteriano. El pH de la composición farmacéutica de la presente invención debe estar normalmente dentro del rango de 5 a 8, más preferentemente de 6 a 7. Se puede utilizar el ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH de la composición, según sea necesario. Las composiciones de la presente invención, pueden ser almacenadas a temperatura ambiente o a temperaturas frías. El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una temperatura fría para evitar la degradación de los fármacos y para prologar su vida en anaquel. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la cual un agente farmacéutico macromolecular está encapsulado en micelas mezcladas formadas a través de una combinación de agentes que forman micelas. La composición puede administrarse a través de medios bucales o pulmonares, siendo preferidos los medios bucales. Tanto las membranas orales como nasales ofrecen ventajas de administración, ya que los fármacos administrados a través de estas membranas tienen una rápida absorción del fármaco y una rápida generación de la acción, proporcionan niveles de plasma terapéuticos, evitan el primer efecto de pase de metabolismo hepático y evitan la exposición del fármaco al ambiente hostil GI. Una ventaja adicional es el fácil acceso a sitios de membrana, de modo que el fármaco puede aplicarse, localizarse y eliminarse fácilmente. Las rutas de administración oral pueden ser particularmente convenientes. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la boca, y la mucosa bucal es el revestimiento de las mejillas. Las mucosas sublinguales y bucales son relativamente permeables, lo que permite la rápida absorción y biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además, las mucosas bucales y sublinguales son convenientes, no evasivas y fácilmente accesibles. En comparación con el tracto GI y otros órganos, el ambiente bucal tiene una actividad enzimática menor y un pH neutral que permite una vida efectiva más larga del fármaco in vivo. La mucosa sublingual y la mucosa bucal son referidas colectivamente en la presente invención como las "mucosas orales". Se considera que los aumentos en penetración y absorción de las formulaciones micelares mezcladas de la presente invención, se pueden lograr administrando las composiciones de la presente invención con impulsores tales como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros impulsores sin CFC y con CFC. Preferentemente, la proporción de agente farmacéutico a propulsor es de 5:95 a 25:75. Los propulsores preferidos son clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, fluorocarbonos que contienen hidrógeno, éter dimetílico y éter dietílico. Incluso más preferido es HFA-134a (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano). Preferentemente, las composiciones de la presente invención se administran a través de inhaladores de dosis medidas o aparatos de rocío. Los inhaladores de dosis medidas son conocidos y son una forma popular de suministro de fármacos pulmonares para algunos fármacos. En beneficio de utilizar un aparato de dosis medida es la capacidad de administrar una cantidad precisa de medicamento con cada aplicación, y otra es que se minimiza el potencial de contaminación debido a que los aparatos están autocontenidos. La presente invención también proporciona un proceso para elaborar la composición farmacéutica de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mezclando una solución del agente farmacéutico macromolecular, el sulfato de alquilo de metal álcali, al menos tres compuestos que forman micelas y opcionalmente, el estabilizador y otros aditivos. El agente farmacéutico debe agregarse en una cantidad efectiva para el propósito deseado. Los compuestos que forman micelas pueden agregarse en forma concurrente o en secuencias. Las micelas mezcladas se formarán substancialmente con cualquier tipo de mezclado de ingredientes, aunque se prefiere un mezclado vigoroso con el objeto de proporcionar micelas con un tamaño de aproximadamente 10 nanometros o menor. Los agentes farmacéuticos, solventes, sulfatos de alquilo de metal álcali, compuestos que forman micelas y aditivos opcionales tal como se describió anteriormente para las composiciones de la presente invención, son adecuados para utilizarse en los procesos de la misma. En un método se prepara una primera composición micelar, mezclando una solución que comprende el agente farmacéuticamente activo con al menos el sulfato de alquilo de metal álcali para formar una primera composición micelar. La primera composición micelar se mezcla posteriormente con al menos tres compuestos que forman micelas adicionales para formar una composición micelar mezclada. En otro método, se prepara una primera composición micelar mezclando una solución que contiene el agente farmacéuticamente activo, el sulfato de alquilo de metal álcali y al menos un compuesto que forma micelas adicional; posteriormente se agrega a la composición los compuestos que forman micelas restantes, con agitación vigorosa. El sulfato de alquilo de metal álcali y tres o más compuestos que forman micelas no deben agregarse a la solución de agente farmacéutico en una sola vez. Se puede agregar el estabilizador, preferentemente fenol y/o m-cresol a la composición micelar mezclada para estabilizar la formulación y proteger contra el crecimiento bacteriano. Como alternativa, el estabilizador puede ser agregado al mismo tiempo como cualesquiera de los ingredientes que forman micelas. También se puede agregar un agente isotónico después de la formación de la composición micelar mezclada. Similarmente, cualesquiera de otros aditivos opcionales como los descritos anteriormente pueden agregarse en este momento. Posteriormente la formulación puede colocarse en un suministrador en aerosol y el suministrador cargarse con un propulsor, si la administración a través de esta ruta es la deseada. El propulsor, el cual está bajo presión, está en forma líquida en el suministrador. Cuando la composición de la presente invención está en un suministrador, la fase acuosa puede separarse de la fase de propulsión. Sin embargo, preferentemente, las proporciones de los ingredientes se ajustan mediante una experimentación simple de modo que las fases acuosas y de propulsión se vuelvan una, es decir, exista una fase. Si existen dos fases, puede ser necesario agitar el suministrador antes de suministrar una parte de los contenidos, tal como a través de una válvula de medición. La dosis suministrada de agente farmacéutico es propulsada desde la válvula de medición en un rocío fino. Una modalidad específica de los procesos de la presente invención, se proporciona para elaborar las composiciones farmacéuticas de la presente invención a través de: a) mezclar un agente farmacéutico macromolecular en un solvente adecuado con un sulfato de alquilo de metal álcali y agregar a la mezcla al menos tres compuestos que forman micelas seleccionados del grupo que consiste de lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, mono-oleína, mono-oleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de noche de primavera, mentol, glicina de oxocolanilo de trihidroxi, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno , éteres de alquilo de polidocanol, quenodeoxicolato, deoxicolato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, análogos de los mismos y mezclas o combinaciones de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico macromolecular micelar mezclada. Cada uno de los compuestos que forman micelas, incluyendo el sulfato de alquilo de metal álcali, está en una concentración desde 0.1 a 20 p/p % de la composición total, siendo el total menor a 50 p/p % de la composición total. El método puede comprender además el paso de agregar un estabilizador, tal como un compuesto fenólico seleccionado de grupo de fenol, m-cresol y mezclas de los mismos, la adición de estabilizador puede ser ya sea antes, durante, o después de la adición de sulfato de alquilo de metal álcali, o antes, durante o después de la adición de los compuestos que forman micelas. El método puede comprender además el paso de colocar la composición en un suministrador de aerosol y cargar el suministrador con un propulsor. En otra modalidad específica, el proceso comprende: a) mezclar un agente farmacéutico macromolecular en un solvente adecuado con un sulfato de alquilo de metal álcali, y al menos un compuesto que forma micelas seleccionado del grupo que consiste de lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, mono-oleína, mono-oleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de noche de primavera, mentol, glicina de oxocolanilo de trihidroxi, glicerina, poliglicerina, lisina, p o I i I i s i n a , trioleína, éteres de alquilo de polldocano, éteres de alquilo de polidocanol, quenodeoxicolato, deoxicolato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, análogos de los mismos y mezclas o combinaciones de los mismos, para formar una primera composición de agente farmacéutico macromolecular micelar mezclada; b) agregar al menos dos compuestos que forman micelas a la primera composición, que sean diferentes de los que se agregaron en el paso a), aunque seleccionados del mismo grupo. Nuevamente, durante o después del paso a), se puede agregar a la composición un estabilizador tal como el descrito anteriormente. El mezclado puede ser vigoroso o no. El mezclado vigoroso puede lograrse utilizando agitadores de alta velocidad, tales como agitadores magnéticos, agitadores de propulsión, o sonicadores, si se prefiere. La presente invención también proporciona un suministrador de aerosol de dosis medida con la composición de la presente invención y un propulsor contenido en el mismo, en donde la solución que contiene al agente farmacéutico macromolecular y el propulsor están en una sola fase. La presente invención también proporciona un método para administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, rociando la composición ¡ntermezclada dentro de la boca con un aparato de rocío de dosis medida. La aplicación puede ser a la cavidad bucal rociando dentro de la cavidad, sin inhalación. Puede ser necesario o deseable agitar el suministrador antes de rociar la composición farmacéutica y el propulsor de la presente invención dentro de la cavidad bucal. Los niveles de plasma y niveles de glucosa sanguínea, cuando se administran en forma oral las composiciones que contienen insulina de la presente invención, son comparables con los que se logran cuando se inyecta insulina; los métodos de la presente invención ofrecen mejorías significativas en la calidad de vida con respecto a la inyección, que incluyen una terapia libre de dolor y libre de agujas y una conveniencia mejorada. En el caso de insulina, la cual se pretende para la administración a través de la cavidad bucal, se puede elaborar una primera solución micelar agregando agua u otro solvente, y posteriormente ácido clorhídrico (normalmente 5M) a la insulina pulverizada, y agitar hasta que el polvo se disuelva y se obtenga una solución clara. Posteriormente la solución puede ser neutralizada con hidróxido de sodio. Otros agentes farmacéuticos, tales como morfina y pentanilo, son solubles en agua y pueden mezclarse directamente con agua u otro solvente. Se puede agregar un sulfato de alquilo de sodio a la solución neutralizada con agitación de baja velocidad, ya sea sola o con al menos un compuesto que forma micelas. Una concentración típica de sulfato laurilo de sodio, tal como sulfato alquilo de sodio, en la solución acuosa es de al menos aproximadamente 5 p/p % de la solución. Normalmente, la insulina está presente en la solución micelar en una cantidad que proporcionará una concentración de aproximadamente 0.1 a 20 p/p % de la composición final. La solución ya formada, se puede mezclar vigorosamente posteriormente, tal como mediante sonicación o agitación de alta velocidad, para formar una solución de micelas. Se pueden agregar posteriormente otros compuestos que forman micelas, tal como se describió anteriormente. El mezclado se puede realizar con un mezclador de alta velocidad o un sonicador, para asegurar una distribución uniforme del tamaño de partículas de micela dentro de la composición . En una modalidad preferida, después de formar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se agrega el fenol y/o m-cresol. Tal como se indicó anteriormente, también se pueden agregar a un suministrador de aerosol otros ingredientes, tales como agentes isotónicos, agentes de saborización, antioxidantes, sales, inhibidores de proteasa u otros compuestos farmacéuticamente aceptables. La formulación se puede colocar en un suministrador de aerosol, y el suministrador se carga con propulsor en una forma conocida. Las concentraciones específicas de los ingredientes anteriores pueden ser determinadas por un experto en la técnica, con base en los lineamientos generales aquí proporcionados. Quedará entendido que las cantidades de ciertos ingredientes puede necesitar ser limitadas con el objeto de evitar que las composiciones buscan espuma cuando se rocíen, en lugar de formar un rocío fino. Para la absorción a través de cavidades orales, con frecuencia es recomendable incrementar, tal como mediante duplicación o triplicación, la dosis de agente farmacéutico que normalmente se requiere a través de inyección o administración a través del tracto gastrointestinal. El tamaño deseado de gotas en aerosol que serán rociadas desde el suministrador de aerosol, dependerá, en parte, de en donde se depositará el farmacéutico. Por ejemplo, para deposición en los pulmones, se prefieren tamaños de partícula menores a aproximadamente 5 µp?, mientras que para absorción en la cavidad bucal de la boca, se prefieren tamaños de partícula de aproximadamente 5 a 10 pm. La presente invención también se dirige a un método para aumentar el rango de absorción de un agente farmacéutico macromolecular que comprende administrar una composición que comprende el agente junto con un sulfato de alquilo de metal álcali, y al menos tres compuestos que forman micelas descritos anteriormente. Preferentemente, este método se lleva a cabo administrando directamente a la región bucal del paciente. La administración de la formulación en la cavidad bucal, de acuerdo con cualesquiera de los métodos de la presente invención, es mediante el rocío de la formulación dentro de la boca, sin inhalación, de modo que las gotas permanezcan en la boca en lugar de ser extraídas hacia los pulmones. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para administrar un agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medida, de modo que el agente farmacéutico sea absorbido a través de las mucosas orales y pulmonares y se obtenga un nivel de pico plasma del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 1 hora. Preferentemente, el nivel de plasma pico del agente farmacéutico se obtiene en menos de aproximadamente 45 minutos; lo más preferentemente, en menos de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, las mucosas orales son las mucosas bucales. El agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, ¡nterferonas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon , antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos anti-sentido , hipnóticos, y esteroides. Preferentemente, el agente farmacéutico es insulina. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "nivel de plasma pico" se refiere a la mayor cantidad de agente farmacéutico medida en la sangre, más o menos aproximadamente el 10%. Aún en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para administrar un agente farmacéutico a la mucosa oral de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales con un suministrador de dosis medida, de modo que el agente farmacéutico sea absorbido a través de las mucosas orales y se obtenga un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 1 hora. Preferentemente, el nivel de plasma pico del agente farmacéutico se obtiene en menos de aproximadamente 45 minutos; más preferentemente, en menos de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, las mucosas orales son las mucosas bucales. El agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferonas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon , antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos anti-sentido, hipnóticos, opioides, narcóticos, exterminadores de dolor y esteroides. Preferentemente, el agente farmacéutico es insulina, morfina o fentanilo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para aumentar la absorción de un agente farmacéutica administrado a las mucosas orales o pulmonares de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medidas, de modo que el agente farmacéutico sea absorbido a través de dichas mucosas orales o pulmonares y se obtenga un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente una hora. Preferentemente, el nivel de plasma pico del agente farmacéutico es obtenido en menos de aproximadamente 45 minutos; más preferentemente en menos de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, las mucosas orales es la mucosa bucal. El agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, hipnóticos y esteroídes. Preferentemente, el agente terapéutico es insulina. En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para aumentar la absorción de un agente farmacéutico administrado a las mucosas orales de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales con un suministrador de dosis medida, de modo que el agente farmacéutico sea absorbido a través de las mucosas orales y se obtenga un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 1 hora. Preferentemente, el nivel de plasma pico del agente farmacéutico se obtiene en menos de aproximadamente 45 minutos; más preferentemente en menos de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, las mucosas orales es la mucosa bucal. El agente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares - a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, hipnóticos, opioides, narcóticos, exterminadores de dolor y esteroides. Preferentemente, el agente farmacéutico es insulina, morfina o fentanilo. EJEMPLOS Los ejemplos que se encuentran a continuación pretenden ¡lustrar la presente invención, y no deben considerarse en forma alguna como un límite de la misma. Ejemplo 1 Se colocaron aproximadamente 100 mg de insulina pulverizada en un recipiente de vidrio equipado con un agitador. Se agregaron diez mi de agua destilada y se agitó la solución a baja velocidad. A esta solución se le agregaron HCI 5M (pH 2) de una solución en forma de gotas hasta que la insulina se diluyó completamente. Posteriormente esta solución fue neutralizada, mientras que se agitó lentamente, con NaOH 5M de una solución en forma de gotas hasta que el pH estuvo entre aproximadamente 7 y 8. A esta solución se le agregaron 50 mg de sulfato laurilo de sodio, 36 mg de desoxicolato, 50 mg de glicina de oxocolanilo de trihidroxi (glicocolato de sodio) y 20 mg de fosfato Na dibásico; los compuestos se disolvieron completamente. Posteriormente se agregaron 250 mg de glicerina mientras se agitó a alta velocidad. Por ejemplo 2,000 rpm. La solución fue agitada durante 30 minutos y posteriormente se almacenó a una temperatura de 10°C. A esta mezcla se le agregaron 40 mg de m-cresol y 40 mg de fenol. Se puede utilizar éteres de quenodesoxicolato o polioxietileno en lugar del desoxicolato.
La solución se pipetizó (1 ml/frasco) en frascos de vidrio con capacidad de 10 mi. Los frascos fueron cargados con propulsor HFA-134a y se almacenaron a temperatura ambiente. Se utilizaron métodos de eficacia de absorción de insulina para probar esta formulación en diversos pacientes diabéticos. Se solicitaron diez voluntarios diabéticos para ayunar durante la noche y no tuvieron desayuno antes de la dosificación. Los pacientes fueron estimulados con una comida alta en calorías después de la dosis de insulina. Se midieron los niveles de glucosa sanguínea durante las siguientes 4 horas. Los resultados se muestran en la tabla 1. En el día uno, a los pacientes se les proporcionaron placebos y un agente hipoglucémico oral (Metformin, "Tabletas"); en el día 2, a los pacientes se les administró una dosis de 70 unidades de insulina oral preparada tal como se describió anteriormente, y en el día tres, a los pacientes se les administró una dosis de 70 unidades de la composición de insulina oral de la presente invención. Tal como se puede apreciar en la tabla 1, las composiciones de insulina orales de la presente invención se desempeñaron mucho mejor que los agentes hipoglucémicos orales en los niveles de control de glucosa. Tabla 1 Placebo+ Oral-70 Oral-70-2 Tabletas Repetir dosis Día-1 Día-2 Día-3 6.8 6.4 6.6 7.0 6.1 6.3 7.8 6.5 7.1 12.2 8.6 8.9 11.3 9.0 9.1 10.7 8.1 8.3 10.1 7.4 7 9.0 6.4 6.1 8.4 6.1 5.8 8.2 5.5 5.3 El procedimiento se repitió con los siguientes resultados: Tabla 2 PIacebo+ Oral-70 Oral-70-2 Tabletas Repetir dosis Día-1 Día-2 Día-3 6.3 5.9 6.2 6.7 5.4 5.9 7.5 6.0 6.7 10.5 8.4 8.4 10.3 8.2 8.4 9.1 6.8 7.2 8.0 5.8 5.9 6.9 5.3 5.3 6.4 5.1 5.2 6.1 4.7 4.7 Ejemplo 2 Se preparó una solución de insulina tal como se describe en el ejemplo 1. A esta solución se le agregaron 7 mg de sulfato laurilo de sodio, 7 mg de éter de polioxietileno (10 laurilo) y 7 mg de glicina de oxocolanilo de trihidroxi y se disolvió completamente. Posteriormente se agregaron 7 mg de lecitina, solubilizada en una solución de alcohol en agua (7 mg/mL) mientras que se agitó a alta velocidad, por ejemplo 2,000 rpm. La solución se agitó durante 30 minutos y posteriormente se almacenó a una temperatura de 10°C. La solución micelar mezclada resultante tuvo aproximadamente 200 unidades de insulina. A esta mezcla se le agregaron 5 mg de fenol, 5 mg de m-cresol y 10 mg de glicerina.
La solución fue pipetizada (1 mL/frasco) en frascos de vidrio con capacidad de 10 mL. Posteriormente los frascos fueron cargados con propulsor HFA-134a con un aparato de llenado de gas automático Parasol 2008. Se ajustó la cantidad de propulsor a disparos de 9 mL con el objeto de suministrar 2 unidades de insulina por actuación del frasco de aerosol. Se diseñaron las válvulas de los frascos para suministrar 100 µ? de rocío por actuación, conteniendo 2 unidades de insulina. La formulación en el frasco de vidrio, incluyendo el propulsor, fue en una sola fase, por ejemplo fue homogénea. Se determinó el tamaño de partícula aerodinámico a través de un Cascade Impactor Mark II de 8 etapas USP Anderson®. El impactor se limpió con metanol y se secó con aire a una temperatura de 30°C. Se colocaron los filtros de fibra de vidrio en las placas de recolección. El actuador se adhirió a una pieza bucal del impactor y se ensambló en la puerta de inducción USP y en etapas de chorros. Se conectó una bomba de vacío y el rango de flujo de aire se ajustó a 28.3 litros por minutos. El frasco se imprimó agitando durante 10 segundos y se accionó dos veces para deshecho. El disparo se suministró descargando el actuador en la pieza bucal y repitiendo 25 veces. La insulina depositada se recolectó enjuagando la pieza bucal con 0.6 mL EDTA en 10 mL de agua a un pH de 8.7. Los filtros fueron eliminados y colocados en frascos de centelleo y sonicados durante 15 minutos. Posteriormente se analizó la cantidad de insulina utilizando RP-HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 3 (2 unidades por actuación) y 4 (4 unidades por actuación). Tabla 3 Etapa No. 0 1 2 3 Volumen (ml_) 10 10 10 1C Masa (mg) 0.79 0.81 0.78 * Unidades 10.4 10.0 10.0 Actuación 5 5 5 Unidades por Actuación 2.0 2.0 2.1 Tamaño de partícula (µ??) 8.8 5.8 5.7 *no determinado/detectado Tabla 4 Etapa No. 0 1 2 Volumen (mL) 10 10 10 Masa (mg) 0.79 0.81 0.78 Unidades 20.7 21.0 20.1 Actuación 5 5 5 Unidades por Actuación 4.15 4.18 4.01 Tamaño de partícula (um) 9 5.8 4.7 **no determinado/detectado Con base en estas pruebas, se determinó el tamaño de partícula promedio para ser de aproximadamente 7 µ??, y las etapas de 3 a 8, las cuales no todas se muestran, revelaron no deposición de insulina, lo que indica que la mayor parte de las partículas fueron mayores a aproximadamente 6µ??. Esto sugiere que podría no haber una deposición profunda del pulmón de la formulación y que la mayor parte de la formulación podría depositarse en la cavidad bucal. Las pruebas adicionales condujeron a determinar la exactitud del tamaño del disparo, disparando en tubos y pesando los tubos antes y después de la recolección de muestras. Las pruebas mostraron los disparos de 2 unidades por actuación que pesaron entre 0.075 y 0.083 gramos, por ejemplo en aproximadamente ±5%. Las pruebas mostraron los disparos de 4 unidades por actuación que pesaron entre 0.076 y 0.083 gramos, es decir, en aproximadamente ±5%. Las pruebas mostraron los disparos de 6 unidades por actuación que pesaron entre 0.070 y 0.082 gramos, es decir, aproximadamente ±8%. El análisis HPLC mostró las dosis suministradas desde 2.01 unidades hasta 2.07 unidades de 2 unidades por actuación, de 3.9 unidades a 4.4 unidades para 4 unidades por actuación, y de 5.9 unidades a 6.3 unidades de 6 unidades por actuación. Se solicitaron diez voluntarios diabéticos para ayunar durante la noche y no tuvieron desayuno antes de la dosificación. En el primer día, a los voluntarios se les administraron 10 unidades de insulina mediante inyección (insulina de actuación rápida regular, obtenida de Eli Lilly). En el segundo día, a los voluntarios se les proporcionaron 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Se midieron los niveles de insulina de plasma en intervalos a través del método RIA durante 3 horas. Los resultados promedio, en micromoles por mi se muestran en la tabla 5. Los niveles de glucosa sanguínea también fueron monitoreados en intervalos utilizando el glucomedidor Bayer's Elite durante 3 horas. Los resultados promedio en milimoles por litro, se muestran en la tabla 6. Tabla 5 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 10 9.1 11 16 31 45 32 25 20 Rocío: 8.7 12.1 19.8 28 27 36 29 21 13 *tiempo en minutos Esta prueba indica que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultados niveles de insulina de plasma comparables. Tabla 6 Tiempo : 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 6.1 6.0 5.9 5.5 5.1 4.5 3.8 4.2 4.4 Rocío: 6.6 6.3 5.8 5.2 4.8 4.9 4.5 5.0 5.3 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de glucosa sanguínea comparables. Las pruebas también se llevaron a prueba con 40 unidades de rocío con 10 bocanadas cada una, y se compararon con 10 unidades inyectadas midiendo niveles de plasma y niveles de glucosa tal como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 7 (plasma) y 8 (glucosa). Tabla 7 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 9 9 13 19 34 45 42 35 24 Rocío: 10 13 18.5 27 30 33 29 19 14 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de insulina de plasma comparables. Tabla 8 Tiempo*: 0 15 30 60 90 120 150 180 Inyección: 5.8 6.0 5.9 5.5 5.0 4.5 4.1 3.9 Rocío: 6.0 5.7 5.4 5.0 5.1 4.7 4.5 4.2 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de glucosa comparables.
Ejemplo 3 Se preparó una solución de insulina tal como se describió en el ejemplo 1. A esta solución se le agregaron 30.4 mg de sulfato laurilo de sodio por mi de solución de insulina, 30.4 mg de éter de polidocanol-laurilo-9 por mi de solución de insulina y 10.0 mg de poiiiisina por mi de solución de insulina, y los compuestos se disolvieron completamente. Posteriormente se agregaron 15.2 mg de trioleina por mi de solución de insulina mientras se agitaba a alta velocidad, por ejemplo 2,000 rpm. La solución se agitó durante 30 minutos y posteriormente se almacenó a una temperatura de 10°C. La solución resultante fue una solución micelar mezclada. A esta mezcla se le agregaron 15.2 mg de m-cresol por mi de solución de insulina. La solución fue pipetizada (1 mL) en frascos de vidrio.
Posteriormente los frascos de vidrio fueron cargados con 10.8 g de propulsor HFA 134a por frasco, con un aparato de llenado de gas Pamasol® 2008. Las válvulas de los frascos se diseñaron para suministrar 100 µ?. de rocío por actuación, conteniendo 6 unidades de insulina. La formulación en el frasco de vidrio que incluye el propulsor fue en una sola fase, es decir, fue homogénea. Se solicitaron diez voluntarios diabéticos para ayunar durante la noche y no tuvieron desayuno antes de la dosificación. En el primer día, a los voluntarios se les administraron 10 unidades de insulina mediante inyección. En el segundo día, a los voluntarios se les administraron 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 bocanadas de 6 unidades cada una) dentro de la boca, sin inhalación. Se midieron los niveles de insulina de plasma en intervalos mediante el método RIA durante 3 horas. Los resultados promedio, en micromoles por mi, se muestran en la tabla 9. Los niveles de glucosa sanguínea también se monitorearon a intervalos utilizando el glucomedidor de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados promedio, en milimoles por litro, se muestran en la tabla 10. Tabla 9 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 9 9.1 14 20 40 48 39 34 27 Rocío: 10 15.1 22 32 47 36 27 21 19 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de insulina de plasma comparables. Tabla 10 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 6.6 6.5 6.1 5.5 4.9 4.5 3.8 3.5 4.4 Rocío: 6.8 5.9 5.2 4.8 4.3 3.9 4.5 5.7 5.3 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de glucosa comparables. Ejemplo 4 Se preparó una solución de insulina tal como se describe en el ejemplo 1. La solución fue diluida con agua destilada hasta que existieron 600 unidades de insulina por mi de solución. Posteriormente se transfirieron porciones de uno ml_ a frascos de vidrio con capacidad de 10 ml_, los cuales posteriormente se cargaron con 10.8 g de propulsor HFA 134a utilizando un aparato de llenado de gas semi-automático Pamasol® 2008. Se observaron la fase de gas y la fase acuosa para diferenciarse por separado. Incluso con la agitación de los frascos, no se apreció la homogeneización de la composición.
Las pruebas se llevaron a cabo para determinar la exactitud del tamaño de disparo, accionando los disparos en tubos y pesando los tubos antes y después de la recolección de muestras. Estas pruebas mostraron cinco disparos consecutivos de 6 unidades de actuación que pesaron 0.094, 0.110, 0.200, 0.150 y 0.050 gramos, por ejemplo, aproximadamente ±60% del promedio. Esto se compara con ±8% en el ejemplo 2 (el cual describe una composición dentro del alcance de la presente invención).
El análisis HPLC mostró las dosis promedio suministradas de 5.4 unidades por actuación procedentes de 5 a 10 disparos, 7.1 unidades por actuación procedentes de 45 a 50 disparos y 8.6 unidades por actuación procedentes de 85 a 90 disparos. Estos resultados mostraron que se pueden lograr el suministro de dosis uniforme con los ingredientes que forman micelas de la presente invención, no sin dichos ingredientes, aunque, con base en los resultados de este ejemplo tal como se compara con los resultados del ejemplo 2. Ejemplo 5 Se colocaron diez mi de insulina concentrada que contiene 10,000 unidades por mi en un recipiente de vidrio. A esta solución se le agregaron 7 mg de sulfato laurilo de sodio, 7 mg de éter de polioxietileno (10 laurilo), 7 mg de glicina de oxicolanilo de trihidroxi y 7 mg de lecitina. Los componentes se agitaron hasta que se disolvieron completamente. Se agregaron siete mg de fenol y 7 mg de m-cresol a la solución y se mezclaron profundamente. Se pipetizaron porciones de un mi de solución en frascos de vidrio con capacidad de 10 mL, los frascos tuvieron válvulas de dosis medidas en los mismos. Posteriormente los frascos fueron cargados con propulsor HFA 134a con un aparato de llenado de gas Pamasol® 2008. La cantidad de propulsor se ajustó a 9 mL por frasco con el objeto de administrar 10 unidades de insulina por actuación de la válvula (100 µ1_ disparo/actuación). La formulación, en el frasco de vidrio, incluyendo el propulsor, fue de una sola fase, por ejemplo fue homogénea. Se dejaron en ayuno diez pacientes humanos diabéticos durante la noche y no tuvieron desayuno antes de la dosificación. En el primer día, cada paciente tuvo 7 unidades de insulina de actuación rápida regular obtenida de Eli Lilly, administradas mediante inyección. En el segundo día a cada paciente se le proporcionaron 70 unidades de la formulación de insulina (7 bocanadas de 10 unidades cada una) dentro de la boca, sin inhalación. Se recolectaron las muestras sanguíneas y se midieron los niveles de glucosa de plasma en intervalos utilizando un glucomedidor de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados promedio, en milimoles por mi, se muestran en la tabla 11. También se monitorearon los niveles de insulina en intervalos mediante el método RIA durante 3 horas. Los resultados promedio, en micromoles por litro se muestran en la tabla 12. Tabla 11 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 6.5 6.3 5.7 5.2 4.8 4.9 3.8 4.5 4.7 Roclo: 6.1 6.0 6.0 5.9 5.5 4.5 3.6 4.1 4.4 Tabla 12 Tiempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inyección: 8.7 12.1 19.8 29.0 36.0 37.0 33.0 23.0 14.0 Rocío: 9.1 11.0 16.0 31.0 45.0 43.0 45.0 32.0 22.0 *tiempo en minutos Esta prueba indicó que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de insulina comparables. Ejemplo 6 Se colocaron en un recipiente de vidrio diez mi de insulina concentrada que contiene 10,000 unidades por mi. A esta solución se le agregaron 15 mg de sulfato laurilo de sodio, 15 mg de quenodeoxicolato, 15 mg de glicina de oxicolanilo de trihidroxi 7 mg de de lecitina. Los componentes fueron agitados hasta que se disolvieron completamente. Se agregaron 7 mg de fenol y 7 mg de m-cresol y se mezclaron completamente. Se pipetizaron porciones de un mi de la solución en frascos de vidrio con capacidad de 10 mL. Los frascos tuvieron válvulas de dosis medida en los mismos. Posteriormente los frascos fueron cargados con propulsor HFA 134a con un aparato de llenado de gas Pamasol® 2008. Se ajustó la cantidad de propulsor a 9 mL por frasco con el objeto de administrar 10 unidades de insulina por actuación de la válvula (100 µ?_ disparo/actuación). La formulación, en el frasco de vidrio, incluyendo el propulsor, fue en una sola fase, por ejemplo, fue homogénea. Diez pacientes diabéticos ayunaron durante la noche y no tuvieron desayuno antes de la dosificación. En el primer día, cada paciente tuvo 7 unidades de insulina de actuación rápida regular, obtenidas de Eli Lilly, administradas mediante inyección. Quince minutos después de la administración de insulina, a cada paciente se le administró una bebida de 250 calorías Sustacal®, la cual fue consumida en 10 minutos. En el segundo día, a cada paciente se le administraron 70 unidades de insulina de este ejemplo (7 bocanadas de 10 unidades cada una) dentro de la boca, sin inhalación. Quince minutos después de la administración de la insulina, a cada paciente se le administró una bebida de 250 calorías Sustacal®, la cual se consumió en 10 minutos. Se recolectaron muestras sanguíneas y los niveles de glucosa de plasma se midieron en intervalos utilizando un glucomedidor de Bayer Elite durante 4 horas. Los resultados promedios en milimoles por mi, se muestran en la tabla 13. Tabla 13 Tiempo*: 0 15 30 60 90 120 150 180 Inyección: 9.2 9.0 9.5 12.3 12.4 12.6 11.3 9.7 Rocío: 8.8 8.8 8.7 10.4 12.0 12.4 11.9 10.5 *tiempo en minutos Estas pruebas indicaron que el método de inyección directa de insulina y el método de rocío para administrar las composiciones de la presente invención, dieron como resultado niveles de glucosa sanguínea comparables. Ejemplo 7 Se preparó una modalidad adicional de la presente invención, utilizando los métodos descritos anteriormente. Se preparó una solución de insulina, tal como se describe en el ejemplo 1, con los siguientes ingredientes y cantidades adicionales. glicerina 250 mg fenol 30 mg Na deoxicolato 30 mg Na sulfatolaurilo 40 mg Na glicocolato 60 mg Se llevaron a cabo pruebas en esta composición, se administraron a la región bucal de las mucosas orales con un suministrador de dosis medida, para determinar los niveles de plasma pico del agente farmacéutico, tal como se compara con la inyección. Los datos se presentan en forma tabular en la tabla 1 (más adelante) en una forma gráfica en las figuras 1 y 2. Tal como se puede apreciar en las figuras 1 (niveles de plasma pico en diabéticos tipo 2) y 2 (niveles de plasma pico de la composición en diabéticos tipo 1), los niveles de plasma pico se obtuvieron en aproximadamente 30 minutos o menos. Estos resultados indican que se puede lograr una absorción rápida en una terapia libre de dolor. Tabla 1 Niveles de Insulina-Insulina Oral Niveles de Insulina Libre uU/mL Tiempo -30 0 15 30 45 60 90 120 180 240 (mins) Paciente # RPG001 34.4 24.3 122 99.7 73.1 39.8 21.5 27.4 22.8 24.2 LAB002 14.2 34.8 27.2 16.9 22 23.2 20.7 18.7 14.6 17.3 CLT003 11.5 37 154 62 44.2 37.3 31.2 29 19.6 19.9 JLF004 25.7 55.1 66.6 61.3 53.3 49.9 29.5 29.1 29.5 KDM005 15.8 16.3 14.4 9.2 13 14.1 17 16.5 21.2 24.2 KCL006 37.4 45.5 48 37.2 36.6 37.3 36.3 32.4 36 MWR007 14.8 19.2 21.9 20.3 21.3 21.1 25.6 24.3 22.1 20.9 LSL008 JFK009 16.9 22.8 27.5 22.9 28.2 16.6 17.4 19.1 19.7 21.5 PROMEDIO 22.0 33.2 64.9 43.8 37.6 31.8 26.0 25.3 23.7 21.3 Ejemplo 8 Se preparó una modalidad adicional de la presente invención, utilizando los métodos descritos de manera general anteriormente. Se preparó una solución de fentanilo disolviendo polvo de citrato de fentanilo en agua y agregando los siguientes ingredientes y cantidades adicionales: Citrato de Fentanilo 0.5 mg Éter Polioxietileno-9-Laurilo 45 mg Glicerina 60 mg Fenol 50 mg Sulfato Laurilo de Sodio 40 mg Glicocolato de Sodio 30 mg Etanol 0.20 mi Agua para Inyección Aproximadamente 1 HFA134A (propulsor) 10.0 g Las pruebas se llevaron a cabo en esta composición, se administraron en la región bucal de las mucosas orales con un suministrador de dosis medida, para determinar los niveles de plasma pico del fentanilo en comparación con inyección. Los datos se presentan en forma tabular en la tabla 3 (a continuación) y en forma gráfica en la figura 3. Tabla 3 Inyección MUESTRA TIEMPO CG-01 GA-02 JS-003 CA.-O04 DD-OS MD-06 MB-07 CV-08 MN-09 ??-0?0 (min) (ag/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ngm!) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ngml) (ng/ml) 1 0 9.000 0.000 0.000 0.000 0.00» 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 2 10 0.197 0.022 0.007 0.194 0-320 0.114 0.250 0.224 0.189 0.1S6 3 20 10.198 0.160 0.308 0.236 0205 0237 0.194 0269 0216 0298 4 30 0.181 0.190 0316 0.128 0.168 0.Z14 0263 0.196 0292 0271 5 40 0.177 0.153 0243 0.120 0225 0.139 0253 0.188 024S 0220 6 50 0228 0226 0,212 0.187 0.158 0.168 0289 0.189 0217 0.198 7 60 0.071 0.122 0.194 0.218 0.163 0.147 0283 0.187 0.164 0.159 8 75 0.039 0.149 0-190 0.196 0.207 0.108 0J26 0.175 0.136 0.158 9 90 0 55 0330 0.177 0.155 0.113 0.198 0253 0.172 0.176 0.1S4 10 120 0-108 0.243 0.119 0.201 0.174. 0.120 0209 0.161 0.154 0.13O 11 150 0.087 0.197 0.103 0.126 0218 0.164 0.117 0.129 0.152 0.128 12 150 O.OSO 0.100 0.110 0.085 0226 0217 0.063 0.129 0.085 0.100 13 240 0.020 0.165 0.082 0.056 0.142 0.208 0.075 0.123 0.0£4 0.114 14 300 0.146 0.047 0.062 0.036 0.154 0219 0.026 0.073 0.020 0.099 15 360 0.112 0.022 0.059 0.043 0-153 0.133 - 0.001 0.041 0.022 0.094 ¡6 420 0-051 0.080 0.053 0-021 0.016 0-089 0.001 0.017 0.026 0.051 MUESTRA JB 11 DZ-12 MH3 L -14 ST-15 I/-16 Promedio Desviación SEM CV (ng ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) {ng/nS) (ng/ml) Estándar 1 O.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 2 0-251 0.115 0.267 0.193 0-113 0537 0.179 0.086 0.022 0482 3 0.249 0.187 0.201 0202 0.184 0311 0228 0.047 0.012 0205 4 0.177 0.192 0.157 0.283 0.249 0.202 0217 0.055 0.014 0251 0.126 0.193 0.181 0.235 0232 0.240 0.198 0.045 0.011 0227 6 0.112 0-227 0.123 0.194 0220 0.199 0.197 0.043 0.011 0218 7 0.143 0.250 0.128 0.196 0.162 0.188 0.173 0.051 0.013 0292 d 0.135 0.248 0.137 0.148 0.199 0.140 0.168 0.063 0.016 0376 9 0,166 0.229 0.182 0.145 0.179 0.134 0.182 0.052 0.013 0.285 0.178 0.135 0.180 0.132 O.095 0.133 0.15S 0.041 0.010 0.263 1 1 0.186 0.105 0.162 0.127 0.081 0.134 0.139 0.039 0.010 0281 12 0.203 0.106 0.153 0.124 0.091 0.119 0.125 0.050 0.012 0.396 13 0.136 0.102 0.158 0.046 0.079 0.081 0.103 0.050 0.012 0.482 14 0.094 0.089 0.089 0.023 0.056 0.081 0.082 0.054 0.013 0.656 0.088 0.062 0.043 0.060 0.045 0.067 0.065 0.041 0.010 0.634 16 0.038 0.032 0.075 0.003 0.022 0.052 0.039 0.027 0.007 0.682 MUESTRA TIEMPO CG-01 GA-02 JS-003 CA.-004 DD-05 MD-06 MB-07 CV-08 MN-09 AM-010 (min) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ngtoü) Oig/ml) (ngml) 1 0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 O.000 0.000 O.OOO 2 10 0-170 0.145 0.058 0.050 0350 0.119 0-272 0535 0.197 0.142 3 20 0.198 0.182 0282 0542 0239 0-208 0.148 0.309 0365 0.279 4 30 0:218 0.221 0339 0.168 0238 0.242 0-216 0222 0.272 0333 5 40 0232 0.166 0.255 0.132 0250 0.158 0.269 0314 0302 0.225 6 50 0.265 0.144 0-727 0.166 0.164 0.170 0.299 0.175 0366 0.220 7 60 0.100 0.129 0.185 0.222 0.144 0.197 0375 0.168 0.175 0202 8 75 0.198 0312 0.181 0.232 0.1S6 0.116 0333 0.159 0.181 0.197 9 90 0.162 0235 O.105 0.124 0.161 0.146 0.217 0-155 0.112 0.164 10 120 0.145 0.157 0.106 0-023 0.135 0.181 0.179 0.135 0.110 0.162 11 150 0.184 0.142 0.109 0.135 0301 0.197 0.126 0.132 0.128 0.141 12 ISO 0.1S3 0.102 0.098 0.092 0303 0-209 0.103 O.130 0.127 0.103 13 240 0-215 0.091 0.075 0.078 0281 0242 0.125 0.109 0.087 0.071 14 300 0.180 0.027 0.082 0.056 0.240 0.167 0.101 0.095 0.054 0.078 15 360 0.110 0.053 0.047 0.023 0.088 0.058 0.075 0.092 O.017 0.077 16 420 0.041 0.O07 0.035 0.014 0.014 0.055 0.026 0.014 0.028 0.056 MUESTRA JBll DZ-12 L-13 LM-14 ST-15 JU-1S Promedio Desviación SBM CV (ngftnl) (ngftril) (ng/ml) (¡ig/ml) (ng/mJ) (ngrrú) Estándar 1 0.000 0.000 0.000 O.OOO 0.000 O.OOO 0.000 O.OOO 0.000 O.OOO 2 0.193 0.134 0.240 0.182 0.175 0.217 0.180 0.076 0.019 0.421 3 0.171 0.174 0.189 0-2Z9 0.181 0-239 0.221 0.047 0.012 0-212 4 0.146 0.197 0.204 0.268 0-230 0-295 0.232 0.047 0.012 0-201 5 0.100 0-214 0.168 0.254 0.199 0.246 0.ZI2 0.054 0.014 0-257 6 0.198 0.196 0.145 0.185 0.202 0.228 O.203 0.045 0.011 0.222 7 0.202 0-224 0.162 0.189 0.192 0.179 0.190 0.059 0.015 0310 8 0.176 0.216 0.201 0.177 0.185 0.141 0.198 0.056 0.014 0.285 9 0.156 0.185 0.240 0.174 0.154 0.138 0.164 0.039 0?10 0.239 10 0.154 0.185 0.155 0.151 0.159 0.127 0.142 0.039 0.010 0.276 11 0.151 0.113 0.152 0.142 0.088 0.122 0-14B 0.049 0.012 0330 12 0.164 0.106 0.115 0.134 0.078 0.119 0.134 0.055 0.014 0.415 13 0.132 0.097 0.097 0.052 0.065 0.085 0.119 0.057 0.017 0.567 14 0.082 0.080 0.092 0.018 0.056 0.067 0.092 0.058 0.014 0.628 0.0Z6 0.073 0.052 0.070 0.023 O.042 0.059 0.028 0.007 0.473 16 0.014 0.015 0.071 0.004 0.012 0.014 0.026 0.020 0.005 0.759 Aunque las modalidades en particular de la presente invención han sido descritas anteriormente con propósitos de ilustración, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar numerosas variaciones de los detalles de la misma, sin apartarse de ésta tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (30)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. - Un método para administrar un agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medida; en donde el agente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, hipnóticos y esteroídes, y el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales o pulmonares y se obtiene el nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 1 hora.
  2. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales o pulmonares y se obtiene el nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 45 minutos.
  3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente farmacéutico se absorbe a través de las mucosas orales o pulmonares y se obtiene el nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 30 minutos.
  4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  6. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  8. 8. - Un método para aumentar la absorción de un agente farmacéutico administrado a las mucosas orales o pulmonares de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medida; en donde el agente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, A N, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, hipnóticos y esteroídes, y el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosos orales o pulmonares y el nivel de plasma pico del agente farmacéutico es obtenido en menos de aproximadamente 1 hora.
  9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales o pulmonares y se obtiene el nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 45 minutos.
  10. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales o pulmonares y se obtiene el nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 30 minutos.
  11. 11. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  12. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  13. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  14. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  15. 15. - Un método para administrar un agente farmacéutico a las mucosas orales de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medida; en donde el agente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos y esteroídes y exterminadores de dolor, el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosos orales o pulmonares y el nivel de plasma pico del agente farmacéutico es obtenido en menos de aproximadamente 1 hora.
  16. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente farmacéutico se absorbe a través de las mucosas orales y se obtiene un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 45 minutos.
  17. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente farmacéutico se absorbe a través de las mucosas orales y se obtiene un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 30 minutos.
  18. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  19. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  20. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  21. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  22. 22. - Un método para aumentar la absorción de un agente farmacéutico administrado a las mucosas orales de un paciente, en donde el método comprende: rociar una composición que comprende el agente farmacéutico a las mucosas orales o pulmonares con un suministrador de dosis medida; en donde el agente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferonas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapeúticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, péptidos similares a glucagon, antibióticos, compuestos trombolíticos, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos genéticos, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos y esteroides, y exterminadores de dolor, el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosos orales o pulmonares y el nivel de plasma pico del agente farmacéutico es obtenido en menos de aproximadamente 1 hora.
  23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales y se obtiene un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 45 minutos.
  24. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente farmacéutico es absorbido a través de las mucosas orales y se obtiene un nivel de plasma pico del agente farmacéutico en menos de aproximadamente 30 minutos.
  25. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina.
  26. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente farmacéutico es Insulina.
  27. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  28. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque las mucosas orales es la mucosa bucal.
  29. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente farmacéutico es fentanilo.
  30. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente farmacéutico es fentanilo. R E S U M E N Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un agente farmacéutico macromolecuiar en una forma micelar mezclada. Las micelas mezcladas se forman a partir de un sulfato de alquilo de metal álcali, y al menos tres diferentes compuestos que forman micelas, tal como se describe en la presente especificación. Los rangos de tamaño de micelas son entre aproximadamente 1 y 10 nanómetros. También se describen métodos para administrar las composiciones. Un método preferido para administrar la composición de la presente invención, es a través de . la región bucal de la boca, lo cual ha demostrado lograr niveles de plasma pico del agente farmacéutico en aproximadamente treinta minutos.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001244391B9 (en) * 2000-04-03 2006-10-05 Ventaira Pharmaceuticals, Inc. Devices and formulations
JP2004526674A (ja) * 2000-12-01 2004-09-02 バテル・メモリアル・インスティテュート 液体処方物中における生体分子の安定化のための方法
JP2007533697A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 デュオコート エービー グルココルチコイド救急治療用の医薬組成物
TW200621794A (en) * 2004-10-06 2006-07-01 Akzo Nobel Nv Pulmonary administration of an antithrombotic compound
AU2005338631B2 (en) * 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
EP2641595A1 (en) 2006-01-25 2013-09-25 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US20080085331A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Gluskin Anna E Composition and method for raising blood glucose level
GB0621707D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-13 Univ London Pharmacy Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers
AU2008282743B2 (en) 2007-08-02 2012-11-29 Insys Therapeutics Inc. Sublingual fentanyl spray
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
CN102770152B (zh) 2009-11-25 2016-07-06 阿瑞斯根股份有限公司 肽类的粘膜递送
AU2011219715B2 (en) 2010-02-26 2014-12-11 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
CN102905692B (zh) * 2010-05-28 2015-09-16 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含抗体和防腐剂的稳定的多剂量组合物
GB2481728B (en) * 2010-06-30 2012-05-23 Londonpharma Ltd Formulations and delivery devices for the sublingual administration of opioids
US8580853B2 (en) 2011-06-13 2013-11-12 Howard PHYKITT Analgesic composition and method of making the same

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
JPH0753661B2 (ja) 1984-03-08 1995-06-07 フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
DK179286D0 (da) 1986-04-18 1986-04-18 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5690954A (en) 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
CA2033725C (en) 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
GB9007052D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
ES2094809T3 (es) 1990-03-30 1997-02-01 Yasunori Morimoto Composicion absorbible por via percutanea del clorhidrato de morfina.
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5292499A (en) 1990-09-11 1994-03-08 University Of Wales College Of Cardiff Method of preparing medical aerosol formulations including drug dissolved in reverse micelles
US5416071A (en) 1991-03-12 1995-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
IT1255449B (it) 1992-06-30 1995-10-31 Fabio Berlati Uso di nor- e omo-derivati di acidi biliari come promotori di assorbimento di farmaci.
US5981591A (en) 1992-12-04 1999-11-09 Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. Sprayable analgesic composition and method of use
JPH08507792A (ja) 1993-03-17 1996-08-20 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
US5492688A (en) 1993-04-28 1996-02-20 The Center For Innovative Technology Metered dose inhaler fomulations which include the ozone-friendly propellant HFC 134a and a pharmaceutically acceptable suspending, solubilizing, wetting, emulsifying or lubricating agent
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
WO1995024183A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
JP2740153B2 (ja) 1995-03-07 1998-04-15 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー 混合ミセル
US5653987A (en) 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
JPH11508237A (ja) 1995-06-07 1999-07-21 アライアンス ファーマシューティカル コーポレイション 薬物送達のための逆相フルオロカーボンエマルジョン組成物
WO1997038662A2 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal polar spray or capsule
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
BR9710289A (pt) 1996-07-11 1999-08-17 Farmarc Nederland Bv Composi-Æo farmac-utica contendo sal cido de adi-Æo de medicamento b sico
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6017545A (en) 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6193997B1 (en) 1998-09-27 2001-02-27 Generex Pharmaceuticals Inc. Proteinic drug delivery system using membrane mimetics
US6290987B1 (en) 1998-09-27 2001-09-18 Generex Pharmaceuticals, Inc. Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids
US6261539B1 (en) 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
US6312665B1 (en) 1998-12-21 2001-11-06 Generex Pharmaceuticals Incorporated Aerosol formulations for buccal and pulmonary application
US6436367B1 (en) 1998-12-21 2002-08-20 Generex Pharmaceuticals Inc. Aerosol formulations for buccal and pulmonary application
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6271200B1 (en) 1998-12-21 2001-08-07 Generex Pharmaceuticals Inc. Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles
US6451286B1 (en) 1998-12-21 2002-09-17 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
AU2879100A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Miles A. Libbey Iii Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
EP1162958A1 (en) 1999-03-19 2001-12-19 Generex Pharmaceuticals Inc. Macromolecular pharmaceutical agent solubilized in aerosol propellant
WO2000074736A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6225343B1 (en) 1999-06-16 2001-05-01 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Compositions and methods comprising morphine gluconate
US6432383B1 (en) * 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
CA2446904A1 (en) * 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP055604A (es) 2005-04-18
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