CN1166786A - 逆转录病毒蛋白酶抑制剂的联合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用能在体内或体外有效地抑制哺乳动物逆转录病毒复制的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的组合，来治疗哺乳动物逆转录病毒、例如HIV感染的方法。具体地讲，本发明涉及与其它蛋白酶抑制剂化合物一起用于联合治疗的蛋白酶抑制剂化合物。本发明还涉及使用蛋白酶抑制剂与蛋白酶抑制剂以外的抗病毒剂的组合的联合治疗。

Description

逆转录病毒蛋白酶抑制剂的联合
                         发明背景1、发明领域
本发明涉及使用能在体内和体外有效地抑制哺乳动物逆转录病毒(如HIV)复制的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的联合，来治疗哺乳动物逆转录病毒、例如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。具体地讲，本发明涉及与其它蛋白酶抑制剂化合物一起用于联合治疗的蛋白酶抑制剂化合物。2、相关领域
在病毒的复制周期中，gag和gag-pol基因转录产物被翻译成蛋白。随后，该蛋白经病毒编码的蛋白酶加工产生病毒核心的病毒酶和骨架蛋白。通常，gag前体蛋白被加工成核心蛋白，pol前体蛋白被加工成病毒酶，例如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。已经证实，逆转录病毒蛋白酶对前体蛋白的正确加工是传染性病毒颗粒的装配所必须的。例如，已经证实，HIV的pol基因的蛋白酶区的框架迁移突变可以抑制gag前体蛋白的加工。另外还证实，通过对HIV蛋白酶活性位点中的天冬氨酸残基进行位点针对性诱变，也能抑制gag前体蛋白的加工。因此，已经开始了通过抑制逆转录病毒蛋白酶的功能来抑制病毒复制的尝试。
逆转录病毒蛋白酶抑制一般包括一个过渡态模拟物，据此使逆转录病毒蛋白酶暴露于一个模拟化合物，该化合物和gag及gag-pol蛋白竞争与酶的连接(一般以可逆方式)，从而抑制结构蛋白的特异性加工和逆转录病毒蛋白酶的释放。通过这种方式可以有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。
目前已经提出了几类模拟化合物，特别是用于抑制蛋白酶，例如用于抑制HIV蛋白酶的模拟化合物。这些模拟物包括羟乙胺等排体，还原酰胺等排体和非肽等排体。参见，例如EP 0346847；EP 0342541；Roberts等，“以肽为基础的蛋白酶抑制剂的合理设计”，科学，248，358(1990)；Erickson等，“与HIV-1蛋白酶复合的C2对称抑制剂的设计活性和2.8A晶体结构”，科学，249，527(1990)；和S.Thaisrivongs，“以结构为基础的非肽蛋白酶抑制剂的设计”，第35届Buffalo药物化学年会，纽约州立大学Buffalo分校，Buffalo，NY，1994年5月22-25日。
关于逆转录病毒蛋白酶抑制剂(例如HIV蛋白酶抑制剂)的一个问题就是抑制剂的耐药病毒株的出现。例如，Merck & Co.的HIV蛋白酶抑制剂L-735，524对人类的HIV感染有效，但后来在病人中出现了对L-735，524耐药的HIV株〔Waldholz，华尔街杂志，1994年2月25日，B3页；和Condra等，自然，374：569-571，(1995)〕。其它例子参见：Vacca等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：4096-4100(1994)；Ho等，病毒杂志，68：2016-2020(1994)；和Sardana等，生物化学，33：2004-2010(1994)。
                         发明概述
本发明涉及使用能在体内或体外有效地抑制逆转录病毒复制的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的联合，来治疗哺乳动物逆转录病毒、例如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。具体地讲，本发明涉及与其它蛋白酶抑制剂化合物一起用于联合治疗的蛋白酶抑制剂化合物。此外，这种联合还可以用于和其它抗病毒剂的联合。
                         发明详述
逆转录病毒蛋白酶是逆转录病毒复制过程中的关键酶。通过将病毒与逆转录病毒蛋白酶抑制剂接触，就能够抑制逆转录病毒(例如HIV)的繁殖。然而，随着逆转录病毒与蛋白酶抑制剂接触时间蛋白延长，逆转录病毒的变体可能会经受选择，从而产生对蛋白酶抑制剂耐药的新的流行逆转录病毒株。新的流行逆转录病毒株能产生一种蛋白酶，该蛋白酶不再受蛋白酶抑制剂的抑制或抑制不充分(更为常见)，即使在蛋白酶抑制剂存在下病毒也能自由繁殖，除非不断提高抑制剂的浓度。本发明提供一种克服出现对逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的逆转录病毒株的方法。
本方法包括向哺乳动物，例如人、猴子、猫等施用有效量的至少两种逆转录病毒蛋白酶抑制剂。给药可以通过同时施用至少两种逆转录病毒蛋白酶抑制剂来完成，也就是说，施用两种或多种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，从而使所述哺乳动物体内在任何时候均存在有效量的至少两种抑制剂。此外，给药也可以通过先后或交替施用至少两种逆转录病毒蛋白酶抑制剂来完成，也就是说，施用两种或多种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，从而使所述哺乳动物体内在任何时候均存在有效量的唯一一种抑制剂。通过对逆转录病毒蛋白酶抑制剂的适当选择，即使在任何一种抑制剂的耐药株的存在下，该方法也能有效的控制逆转录病毒的繁殖。
逆转录病毒蛋白酶抑制剂基于逆转录病毒耐药株的耐药谱进行选择，这些耐药株是通过将抑制剂与逆转录病毒繁殖培养液接触而在体内或体外产生的。所选择的逆转录病毒蛋白酶抑制剂应对至少一种逆转录病毒耐药株是没有交叉耐药性的。当逆转录病毒株对两种抑制剂均有耐药性时，认为此逆转录病毒株对这两种蛋白酶抑制剂是有交叉耐药性的。尽管有些交叉耐药性是可以忍受的，但优选被选为一组的逆转录病毒蛋白酶抑制剂之间不存在交叉耐药性。这样，由于与第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂接触而可能产生的逆转录病毒变体(或突变株)，仍然可以被第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂所抑制；或由于与第一种和第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂接触而可能产生的逆转录病毒变体(或突变株)，仍可以被第三种逆转录病毒蛋白酶抑制剂、或第四种逆转录病毒蛋白酶抑制剂等所抑制。
对各种蛋白酶抑制剂的交叉耐药谱进行比较，选择没有或仅有很少交叉耐药性的化合物用于联合治疗。药物耐药性的表现型可以分为：无耐药性，低水平耐药性(EC50或EC90的改变小于约10倍)，中等水平耐药性(EC50或EC90的改变为约10-约100倍)，或高水平耐药性(EC50或EC90的改变大于约100倍)。可以预言，当所能达到的体内抑制剂浓度对耐药病毒的蛋白酶抑制作用降低时，药物的耐药性会引起对病人所携带病毒的作用效果的下降。因此，更为优选的蛋白酶抑制剂的联用是，所选择的蛋白酶抑制剂对于另一个抑制剂来说具有最小交叉耐药谱(即，优选，不高于中等水平耐药性；更为优选，不高于低水平耐药性；最为优选没有耐药性)，同时对野生型和/或耐药性病毒有最大效能。例如，用于与第一种化合物联用的优选化合物，优选针对对于第一种化合物有中等水平、更为优选有高水平耐药性的病毒株有效。各个抑制剂及联合使用的药理学和毒理学也是用于联合治疗的抑制剂的选择因素。
更为优选的是，当至少一种对第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株，与至少一种对第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株在蛋白酶的肽序列中有不同的氨基酸取代时(这些取代影响蛋白酶上同一底物的结合位点区并与所观察到的抑制剂的耐药性有关)选择逆转录病毒蛋白酶抑制剂。因此就限制了可能出现于蛋白酶同一位点的可能的氨基酸取代的数目。当该位点对于酶的活性、有效性和/或稳定性至关重要时，这一点非常正确。
这一点已在实施例1和2的有关HIV蛋白酶抑制剂中观察到。针对实施例1的化合物的逆转录病毒耐药性源于HIV蛋白酶的88位氨基酸的位点突变(天冬酰胺88被天冬氨酸88取代)。针对实施例2的化合物的逆转录病毒耐药性也是源于HIV蛋白酶88位氨基酸的位点突变(天冬酰胺88被丝氨酸88取代)。已经知道一些88位氨基酸的取代会导致酶活性丧失〔Loeb等，自然，340：387-400(1989)〕。因此，同时施用实施例1和2的HIV蛋白酶抑制剂，能够实质性的减少进一步产生针对两种抑制剂的病毒交叉耐药株的可能性。通过6个星期的治疗，并与同一时间域内、出现针对单一抑制剂的耐药表现型相比，未观察到针对联合使用的两种抑制剂的耐药性。除了影响酶活性的位点突变外，在同一变体中还可能出现其它的、基本不影响酶活性和/或耐药性的位点突变。
另外，更为优选的是，当至少一种对第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株对所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂的敏感性会增加；或至少一种对第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株对所述的第一种蛋白酶抑制剂的敏感性会增加时，选择逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
适用于本方法的代表性逆转录病毒蛋白酶抑制剂包括但不仅限于，在共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/152,934(于1993年11月15日递交)、08/253,531(于1994年6月3日递交)、08/109,787(于1993年8月24日递交)、08/110,911(于1993年8月24日递交)、08/110,913(于1993年8月24日递交)、08/110,912(于1993年8月20日递交)、08/204,827(于1993年3月2日递交)、07/886,556(于1992年5月20日递交)、07/886,663(于1992年5月20日递交)、07/886,531(于1992年5月20日递交)、08/148,817(于1993年11月8日递交)、08/886,700(于1992年5月21日递交)、07/998,187(于1992年12月29日递交)和PCT专利申请PCT/US93/10552(于1993年10月29日递交)、PCT/US93/10460(于1993年10月29日递交)和PCT/US93/l0461(于1993年10月29日递交)中公开和记载的蛋白酶抑制剂，在此引入以上各文献的全文作为参考。其它适合用于本方法的逆转录病毒蛋白酶抑制剂包括但不仅限于，在美国专利5,157,041；EP 346,847；美国专利申请系列号07/883,825(于1992年5月15日递交)；WO 93/09096；四面体通讯，35；673-676(1994)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：4096-4100(1994)；Y.N.Wang等，生物药学和药物治疗，15：535-544(1994)；M.L.West和D.P.Fairlie，Trends Pharmacol.Sci.16：67-75(1995)；和S.Thaisrivongs，“HIV蛋白酶抑制剂”，药物化学年报，29卷14章，133-144页，(1994)(学术出版社，J.Bristol编)中公开和记载的蛋白酶抑制剂，在此引入以上各文献的全文作为参考。
无需进一步详细说明，确信本领域技术人员可以依据以上描述最大范围的应用本发明。提供以下具体的优选实施方案并非想要完全展示所有可能的化合物组合，而只是为了提供预计有效的药物组合的实例。使用耐药的病毒分离体(不仅限于以下所列的那些)对这些及其它的蛋白酶抑制剂进行的类似实验，有助于鉴定适当的药物组合。因此，应当理解，以下优选的具体实施方案仅仅是说明，而并非以任何方式对公开的其余部分的限定。
                      实施例1
Figure A9519446400141
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N1-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基])-2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉羰基)氨基]-丁二酰胺可以根据共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/152,934(于1993年11月15日递交)和08/156,498(于1993年11月23日递交)中公开的方法制备，在此引入这两篇文献的全文作为参考。
                      实施例2
Figure A9519446400142
(2R，3 S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基甲酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇可以根据共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/109,787(于1993年8月20日递交)，与该申请同时递交的委托书摘要号2766/1，和08/156,498(于1993年11月23日递交)中公开的方法制备，在此引入这三篇文献的全文作为参考。
                      实施例3[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸5-嘧啶甲基酯可以根据共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/110,911(于1993年8月24日递交)和08/156,498(于1993年11月23日递交)中公开的方法制备，在此引入这两篇文献的全文作为参考。
                      实施例4
Figure A9519446400152
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-(2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺可以根据共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/110,913(于1993年8月24日递交)和08/156,498(于1993年11月23日递交)中公开的方法制备，在此引入这两篇文献的全文作为参考。
                     实施例5
Figure A9519446400161
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-嘧啶甲基)-2(S)-N’-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺(L-735,524)可以根据美国专利申请系列号07/883,825(于1992年5月15日递交)、WO 93/09096、四面体通讯，35：673-676(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：4096-4100(1994)中公开的方法制备，在此引入以上各文献的全文作为参考。
                      实施例6
Figure A9519446400162
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉酰基)-L-天冬酰氨基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ro 31-8959)可以根据美国专利5,157,041中公开的方法制备，在此引入该文献的全文作为参考。
                       实施例7[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N1-[3-[[[1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](3-甲基丁基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉酰基)氨基]-丁二酰胺可以根据共同拥有和共同待批的美国专利申请系列号08/152,934(于1993年11月15日递交)和08/156,498(于1993年11月23日递交)中公开的方法制备，在此引入这两篇文献的全文作为参考。
                       实施例8
Figure A9519446400172
N-[3-[N2-[N1-1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-N2-(2-甲基丙基)氨基]-2R-羟基-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2-喹啉酰基)氨基]丁二酰胺可以根据共同拥有和共同待批的PCT专利申请PCT/US93/10552(于1993年10月29日递交)和美国专利申请系列号08/156,498(于1993年11月23日递交)，在此引入这两篇文献的全文作为参考。
                     实施例9(2S，3R，4S，5 S)-2，5-二-[N-[N-[[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基]酰基]缬氨酸基)氨基]-3，4-二羟基-1，6-二苯基己烷(A-77003)可以根据在药物化学杂志，36：320-330(1993)中公开的方法制备，在此引入该文献的全文作为参考。
                     实施例10(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酸基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷(A-84538，ABT-538)可以根据PCT专利申请系列号WO 94/14436(于1993年12月16日递交)中公开的方法制备，在此引入该文献的全文作为参考。
                     实施例11
Figure A9519446400191
[2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸3S-四氢呋喃酯(VX-478)可以根据PCT专利申请系列号WO 94/05639(于1993年9月7日递交)，在此引入该文献的全文作为参考。
                     实施例12
Figure A9519446400192
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-[[N-(2-甲基-3-羟基苯基)酰基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(AG-1343，AG-1350)可以根据在生物有机和药物化学快报，5：715-720，5：721-726和5：727-732(1995)中公开的方法制备，在此引入以上各文献的全文作为参考。具体地讲，3-羟基-2-甲基苯甲酸的HOBT活化酯〔生物有机和药物化学快报，5：727-732(1995)〕可以与N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-氨基丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺偶联〔生物有机和药物化学快报，5：715-720，(1995)〕。
                      实施例13[4R-(4α，5α，6β，7β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮(DMP-450，XM-412)可以根据PCT专利申请系列号WO 93/07128中公开的方法制备，在此引入该文献的全文作为参考。具体地讲，将3-硝基苯基甲基卤化物，例如3-硝基苯基甲基氯或溴，与[4R-(4α，5α，6β，7β)]-六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮的羟基保护衍生物反应，接着脱去羟基保护(参见WO93/07128)并将硝基还原成氨基。该还原反应可以采用本领域技术人员熟知的标准方法来完成。
                     实施例14N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰基氯的制备
在0℃、N2条件下，向4.25g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.84g甲磺酰氯，即有固体生成。搅拌15min后，加入6.45g 1，3-苯并二氧戊环，混合物在100℃加热2小时。反应液冷却后，倾入冰水中，以二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得7.32g黑色油状粗品。将其用硅胶色谱分离，以20％二氯甲烷/己烷洗脱，得1.9g(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-磺酰基氯。
或者，向一个装有机械搅拌器、冷凝器、加热套和恒压滴液漏斗的22升圆底烧瓶中，加入三氧化硫-DMF配合物(2778g，18.1mols)。然后加入二氯甲烷(4升)并开始搅拌。接着，将1，3-苯并二氧戊环(1905g，15.6mols)经滴液漏斗用5min的时间加入到反应器中。然后升温至75℃并维持此条件反应22小时(NMR表明9小时后反应结束)。反应液冷却到26℃，加入草酰氯(2290g，18.1mols)，控制加入速度使温度保持在低于40℃(1.5小时)。将混合物加热到67℃反应5小时，然后以冰浴冷却到16℃。加入水(5L)终止反应，控制加入速度使温度保持在20℃以下。加完水后，将混合物搅拌10分钟。分液，有机层再以水(5L)洗涤两次。有机层用硫酸镁(500g)干燥，滤除干燥剂。50℃减压蒸除溶剂。将所得温液冷却，在此期间开始析出固体。1小时后，将固体以己烷(400ml)洗涤、过滤、干燥得所需磺酰氯(2823g)。将己烷洗涤液浓缩，所得固体再以400ml己烷洗涤，又能得到磺酰氯(464g)。总产量为3287g(以1，3-二氧戊环计算，收率为95.5％)。B部分：2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯丙醇的制备方法1：从N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲酯的DIBAL还原制备2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯丙醇步骤1：将L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氢氧化钠(24.2g，0.605mol)和碳酸钾(83.6g，0.605mol)的水溶液加热到97℃。然后缓慢加入溴苄(108.5ml，0.605mol)(加入时间-25min)。混合物在N2、97℃条件下搅拌30min。将溶液冷至室温并用甲苯(2×250ml)提取。合并有机相，以水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物。N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲酯可以通过柱色谱进行纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)。该产物通常具有足够的纯度，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。EIMS：m/z434(M-1)。步骤2：将上述反应得到的苄基化的苯丙氨酸苯甲酯(0.302mol)溶于甲苯(750ml)并冷却至-55℃。加入1.5M的DIBAL甲苯溶液(443.9ml，0.666mol)，控制加入速度使温度保持在-55℃--50℃(加入时间-1小时)。混合物在N2条件下搅拌20min，然后在-55℃下，缓慢加入甲醇(37ml)终止反应。接着将冷的反应液倾入冷的(5℃)1.5N HCl溶液(1.8L)中。滤出沉淀的固体(约138g)并以甲苯洗涤。将固体悬浮于甲苯(400ml)和水(100ml)的混合液中。将混合物冷却至5℃，加入2.5N NaOH(186ml)，室温搅拌至固体溶解。将甲苯层从水相分离，以水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩至体积为75ml(89g)。残余物中加入乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，所需的醇开始析晶。30min后，再加入50ml己烷以促进进一步结晶。滤出固体，以50ml己烷洗涤，得到第一批产品34.9g。母液再过滤得到第二批产品(5.6g)。合并两份产品，以乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)重结晶，得40g 2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯丙醇，以苯丙氨酸计算收率为40％。元素分析C23H25ON计算值：C，83.34；H，7.60；N，4.23.实测值：C，83.43；H，7.59；N，4.22。方法2：由L-苯丙氨醇的N，N-二苄基化制备βS-2[二(苯甲基)氨基]苯丙醇
在搅拌下，将L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)加入碳酸钾(484.6g，3.506mol)的710ml水溶液中。在N2条件下，将混合物加热至65℃。加入溴苄(400g，2.339mol)的3A乙醇(305ml)溶液，控制加入速度使温度保持在60-68℃。该两相溶液在65℃搅拌55min，然后在强烈搅拌下冷却至10℃。油状产物固化成小颗粒。将产物用2.0L自来水稀释，搅拌5min以溶解无机副产物。抽滤，分出产物，以水洗涤至pH为7。得到的粗品用1.1L乙酸乙酯/庚烷(1∶10)重结晶。滤(-8℃)出产物，以1.6L冷(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(1∶10)洗涤，晾干，得339g(收率88％)2S-2[二(苯甲基)氨基]-3-苯丙醇，Mp＝71.5-73.0℃。C部分：2S-2[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛的制备方法1：将2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醇(200g，0.604mol)溶于三乙胺(300ml，2.15mol)。混合物冷至12℃，加入三氧化硫/吡啶配合物(380g，2.39mol)的DMSO(1.6L)溶液，控制加入速度使温度保持在8-17℃。将溶液在N2条件下，室温搅拌1.5小时。将反应混合物用冰水冷却，在45min的时间内加入1.6L冷水(10-15℃)终止反应。得到的溶液用乙酸乙酯(2.0L)提取，并以5％柠檬酸(2.0L)和盐水(2.2L)洗涤，硫酸镁(280g)干燥，过滤。减压蒸除溶剂，真空干燥，得198.8g浅黄色油状的2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛(99.9％)。得到的粗产物具有足够的纯度，可不经纯化直接用于下一步反应。方法2：将草酰氯(8.4ml，0.096mol)的二氯甲烷(240ml)溶液冷至-74℃。缓慢加入DMSO(12.0ml，0.155mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，控制加入速度使温度保持在-74℃(加入时间～1.25小时)。混合物搅拌5min，然后加入2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醇(0.074mol)的100ml二氯甲烷溶液(加入时间-20min，温度-75℃--68℃)。将溶液在N2、-78℃条件下搅拌35分钟。然后在10min的时间内加入三乙胺(41.2ml，0.295mol)(温度-78℃--68℃)，此时铵盐沉淀下来。将该低温混合物搅拌30min，然后加水(225m1)。将二氯甲烷层与水相分离，以水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。以乙酸乙酯/己烷稀释残余物，过滤以进一步除去铵盐。滤液浓缩，得2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛。该醛不经纯化直接用于下一步反应。方法3：向1.0g(3.0毫摩尔)  2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醇、0.531g(4.53毫摩尔)N-甲基吗啉、2.27g分子筛(4A)和9.1ml乙腈的混合物中加入53mg(0.15毫摩尔)四丙胺过钌化盐(TPAP)。将混合物室温搅拌40min，减压浓缩。将残余物悬浮于15ml乙酸乙酯中，以一层硅胶过滤。滤液减压浓缩得浅黄色油状产物，产物中含有约50％的2S-2[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛。方法4：向1.0g(3.02毫摩尔)2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醇的9.0ml甲苯溶液加入4.69mg(0.03毫摩尔)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)、0.32g(3.11毫摩尔)溴化钠、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水。混合物冷至0℃，在25min的时间内加入2.87ml含有0.735g(8.75毫摩尔)碳酸氢钠的5％家用漂白粉水溶液和8.53ml水。混合物在0℃下搅拌60分钟。再加入两份漂白液(每次1.44ml)，然后搅拌10min。水层以乙酸乙酯20ml提取两次。合并有机层，以25mg碘化钾的4.0ml水溶液、20ml 10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得1.34g粗油，内含少量所需产物醛，2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛。D部分：N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷的制备方法1：将2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4ml，0.77mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液置于不锈钢反应器中，在N2条件下冷却至-30℃--35℃。加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，365ml，0.58mol)，控制加入速度使温度保持在-25℃以下。加完后，将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。试剂的补加可以以如下方式进行：(1)加入补加的氯碘甲烷(17ml)，接着加入正丁基锂(110ml)，温度低于-25℃。加完后，将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。此过程重复一次。(2)加入补加的氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，接看加入正丁基锂(55ml，0.088mol)，温度低于-25℃。加完后，将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。此过程重复5次。(3)加入补加的氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，接着加入正丁基锂(37ml，0.059mol)，温度低于-25℃。加完后，将混合物在-30--35℃搅拌10min。此过程重复一次。撤去冷却外浴，将混合物升至室温，继续反应4-16小时，至TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明反应已完成。将反应混合物冷至10℃，以1452g 16％的氯化铵溶液终止反应，保持温度低于23℃。混合物搅拌10min，将有机层和水层分离。水相以乙酸乙酯(2×500ml)提取。将乙酸乙酯层和四氢呋喃层合并。合并液以硫酸镁(220g)干燥，过滤，减压浓缩。所得棕色油状物于70℃下真空(0.8bar)干燥1小时，得222.8g粗品。通常，该粗品可不经纯化直接用于下一步反应。方法2：在N2条件下，将醛粗品0.074mol和氯碘甲烷(7.0ml，0.096mol)的四氢呋喃(285ml)溶液冷至-78℃。加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(25ml，0.040mol)，控制加入速度使温度保持在-75℃。第一次加完后，再次补加氯碘甲烷(1.6ml，0.022mol)，随后加入正丁基锂(23ml，0.037mol)，保持温度在-75℃。混合物搅拌15min。在45min的时间内，在-75℃下另外补加氯碘甲烷(0.70ml，0.010mol)和正丁基锂(5ml，0.008mol)各4次以上。然后除去冷却浴，将溶液升温至22℃反应1.5小时。将混合物倾入300ml饱和氯化铵水溶液中。分出四氢呋喃层。水相以乙酸乙酯(1×300ml)提取。合并有机层，以盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得棕色油状物(27.4g)。该产品可不经纯化直接用于下一步反应。方法3：将2S-[二(苯甲基)氨基]-3-苯基丙醛(178.84g，0.54mol)和溴碘甲烷(46ml，0.71mol)的四氢呋喃溶液(1.8L)置于不锈钢反应器中，在N2条件下冷却至-30--35℃。加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，340ml，0.54mol)，控制加入速度使温度保持在低于-25℃。加完后，将混合物在-30--35℃搅拌10min。试剂的补加可以以如下方式进行：(1)加入补加的溴氯甲烷(14ml)，接着加入正丁基锂(102ml)，温度低于-25℃。加完后，混合物在-30--35℃搅拌10min。此过程重复一次。(2)加入补加的溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着加入正丁基锂(51ml，0.082mol)，温度低于-25℃。加完后，混合物在-30--35℃搅拌10min。此过程重复5次。(3)加入补加的溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着加入正丁基锂(51ml，0.082mol)，温度低于-25℃。加完后，混合物在-30--35℃搅拌10min。此过程重复一次。撤去冷却外浴，将混合物升至室温，继续反应4-16小时，至TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明反应已完成。将反应混合物冷至10℃，以1452g16％的氯化铵溶液终止反应，控制加入速度，保持温度低于23℃。混合物搅拌10min。将有机层和水层分离。水相以乙酸乙酯(2×500ml)提取。将乙酸乙酯层和四氢呋喃层合并。合并液以硫酸镁(220g)干燥，过滤，减压浓缩。所得棕色油状物于70℃下真空(0.8bar)干燥1小时，得222.8g粗品。E部分：N-[3(S)-[N，N-二-(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·草酸盐步骤1：将异丁基胺(1.7kgm，23.1mol)在2min的时间内加入到N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(388.5g，1.13mol)粗品的异丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)溶液中。反应体系的温度由25℃升至30℃。将溶液加热到82℃并在此温度下搅拌1.5小时。热溶液减压浓缩。棕色油状残余物真空(0.8mmHg)干燥16小时，得到450g粗油状产品。步骤2：向草酸(8.08g，89.72毫摩尔)的甲醇(76ml)溶液中，在15min的时间内加入3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁基-2(R)-醇粗品的乙酸乙酯(90ml)溶液。混合物在室温下搅拌约2小时。滤出固体，以乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，真空干燥约1小时，得21.86g的97％非对映异构体纯的盐，Mp＝174.99℃；元素分析，计算值：C71.05％，H7.50％，N5.53％；实测值：C71.71％，H7.75％，N5.39％。
或者，将(5g)3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁基-2(R)-醇的粗品溶于甲基叔丁基醚(MTBE)(10ml)中，加入草酸(1g)的甲醇(4ml)溶液。混合物搅拌约2小时。滤出产生的固体，以冷MTBE洗涤，干燥，得2.1g约98.9％非对映异构体纯的白色固体(以HPLC峰面积计算而得)。F部分：1-[N-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的制备
向N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·草酸盐(354.7g，0.7mol)的1，4-二氧六环(2000ml)溶液中，加入碳酸钾(241.9g，1.75mol)的水(250ml)溶液。混合液在室温搅拌2小时，然后在15min的时间内加入1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)的1，4-二氧六环(250ml)溶液。反应混合物室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)，继续搅拌1小时。分出水层，并进一步以乙酸乙酯(200ml)提取。合并乙酸乙酯层，以25％盐水(500ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，以乙酸乙酯(200ml)洗涤硫酸镁，减压除去溶剂，得所需的磺酰胺，为粘性黄色发泡油状物(440.2g，收率105％)。HPLC/MS(电子喷雾)(m/z601[M+1]+)。
或者，将N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·草酸盐(2800g，5.53mol)和四氢呋喃(4L)置于一个装有机械搅拌的22L圆底烧瓶中。将碳酸钾(1921g，13.9mol)溶于水(2.8L)并加入到上述的THF浆料中。混合物搅拌1小时。将1，3-苯并二氧戊环-5-磺酰氯(1281g，5.8mol)溶于THF(1.4L)，在25min的时间内将其加入上述反应混合物中。用另外200mlTHF冲洗加料漏斗。反应液搅拌14小时，然后加水(4L)。将混合物继续搅拌30min，使分层。分出THF层，水层以四氢呋喃(500ml)洗涤两次。合并THF层，以硫酸镁(500g)干燥1小时。滤除干燥剂，溶液直接用于后续反应。G部分：1-[N-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基-4-苯基-2(R)-丁醇·甲磺酸盐的制备
将1-[N-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇(62g，0.010mol)的粗品溶于甲醇(40ml)。然后向溶液中加入甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5ml)。混合物置于一个500ml的Parr氢化瓶中，瓶内含有20％吸附于碳上的Pd(OH)2(255mg，含水50％)。将瓶子接到氢化器上，通5次氮气和5次氢气。将反应液在35℃、63PSI的氢气压力下反应18小时。补加催化剂(125mg)，通气后继续氢化20小时。混合物经过滤并以甲醇(2×10ml)洗涤硅藻土。减压除去约三分之一的甲醇。剩余的甲醇通过与甲苯在80torr共沸蒸馏除去。甲苯分成15、10、10、10ml的几份加入。将混合物中析出的产品结晶过滤，以每份10ml甲苯洗涤两次。固体在1torr、室温条件下干燥6小时，得到铵盐(4.5g，84％)：m/z421[M+H]+。
或者，向1-[N-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇粗品的四氢呋喃溶液中，加入水(500ml)，接着加入甲磺酸(531g，5.5mol)。搅拌溶液使之充分混合，将其加入5加仑的高压锅中。借助于THF(500ml)将Pearlman’s催化剂(200g 20％吸附于碳的Pd(OH)2/50％水)加入到高压锅中。反应器充4次氮气和4次氢气。反应器加60psig的氢气，在450rpm搅拌。16小时后，HPLC显示还存在少量单苄基中间产物。补加催化剂(50g)，反应过夜。溶液经硅藻土(500g)过滤除去催化剂，分成5份进行减压浓缩。每份中加入甲苯(500ml)并减压蒸除以共沸除去残余的水。所得固体分成3份，每份均以甲基丁基醚(2L)洗涤并过滤。在室温下、在小于1torr的真空干燥箱中除去残余溶剂，得到2714g所需盐。H部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
在N2、0℃下，将109.1g(0.57mol)EDC加入到118.8g(0.776mol)N-羟基苯并三唑和137.1g(0.52mol)N-苄氧羰酰基-L-叔-亮氨酸的750ml无水DMF溶液中。0℃搅拌2小时后，加入273g(0.53mol)2R-羟基-3-[[1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·甲磺酸盐的250ml无水DMF溶液〔先以228ml(210g，2.08mol)4-甲基吗啉中和〕。在0℃搅拌30min后，将混合物在室温搅拌18小时。45℃减压除去溶剂，加入1.5L乙酸乙酯，以5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得400g粗品。将其分成三批，用硅胶在Prep 2000色谱上进行色谱分离，以20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得320g纯品，m/e＝674(M+Li)，HPLC检测纯度为98％。I部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备
将312g N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的1L THF溶液，在60psig的氢气条件下、在100g 4％碳载钯催化剂的存在下、室温氢化6小时。滤出催化剂，减压除去溶剂，得所需产物240g。J部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
向234.3g(0.439mol)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的1L二氯甲烷溶液中，加入80ml(59.5g，0.46mol)二异丙胺，随后在室温下缓慢加入78.8g(0.46mol)氯乙酸酐，保持温度低于35℃。再搅拌1小时后，HPLC分析表明仍有少量初始原料存在，补加1.5g氯乙酸酐。10min后，减压蒸除溶剂，加入1L乙酸乙酯，以5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得314g粗品。将其分成三批，用硅胶在Prep 2000色谱上进行色谱分离，以20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得165g所需化合物，m/e＝616(M+Li)，HPLC检测纯度为98％。K部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
向164.2g(0.27mol)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺中加入500ml四氢呋喃，减压蒸除溶剂除尽残余的乙酸乙酯，然后再加入350ml四氢呋喃。在10℃下，向此溶液中加入130ml(1.56mol)吡咯烷。1小时后，减压蒸除溶剂，加入1L乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得185g粗品，HPLC检测纯度为98.9％。将其分成三批，用硅胶在Prep 2000色谱上进行色谱分离，首先用50％乙酸乙酯/己烷，随后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得160g纯品(HPLC检测纯度为99％)。将其用460ml乙醚和70ml己烷重结晶，得121g所需产品(HPLC检测纯度＞99％)，m/e＝651(M+Li)，mp＝112-114℃。
                         实施例15N-[2R-羟基-3[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备A部分：2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)-丙酸的制备步骤1：在冰浴冷却下，将161.0g(2.47mol)氢氧化钾的500ml甲醇溶液加入到200g(1.23mol)D-(-)-3-乙酰基-b-巯基异丁酸的1.0L甲醇溶液中，控制温度低于10℃。继续搅拌20min后，加入117ml(156g，1.23mol)硫酸二甲酯，保持温度低于20℃。撤去冰浴，混合物继续搅拌60min。滤出盐，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯。分出水层，将其以浓盐酸酸化，以乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得164g(99％)所需的2(S)-甲基-3-(甲硫基)-丙酸，m/e＝133(M-H)。步骤2：将10.0g(74.6毫摩尔)2S-甲基-3-(甲硫基)-丙酸溶于150ml丙酮和30ml水中，冰浴冷却至18℃，向此溶液中加入161.8g(263毫摩尔)过硫酸氢钾。当投料近一半时，温度升至24℃，停止投料，待温度降回18℃，再继续加料。在15-20℃搅拌15min后，撤去冰浴，室温再搅拌1小时。滤出固体，以丙酮洗涤，滤液浓缩至约40ml，将此残余物溶于200ml乙酸乙酯。乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得11.4g油状物。将其溶于最少量的乙酸乙酯，加入己烷至出现沉淀。收集沉淀，得6.95g所需产物，m/e＝167(M+H)。B部分：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
在0℃、N2条件下，向5.0g(30毫摩尔)2S-甲基-3-(甲磺酰基)-丙酸和6.90g(45毫摩尔)N-羟基苯并三唑的30ml无水DMF溶液中，加入6.34g(33毫摩尔)EDC。约10min后，EDC完全溶解。在0℃下60min后，加入15.5g(30毫摩尔)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·甲磺酸盐的30ml无水DMF溶液〔预先以3.4ml(31.6毫摩尔)4-甲基吗啉中和〕。在0℃下3小时后，混合物搅拌过夜，反应17小时。减压蒸除DMF，加入乙酸乙酯，以5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得16g粗品，HPLC检测纯度为88％。产物进行硅胶色谱分离，以20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱得纯品，将其经乙酸乙酯/己烷重结晶后得8.84g纯品，mp131.8-133.8℃。
或者，在0℃、N2条件下，向35.0g(211毫摩尔)2S-甲基-3-(甲磺酰基)-丙酸和48.3g(315毫摩尔)N-羟基苯并三唑的210ml无水DMF溶液中，加入44.4g(231毫摩尔)EDC。约30min后，EDC完全溶解。在0℃下继续反应60min后，加入预先以24ml(22.3g)4-甲基吗啉中和过的108.8g(211毫摩尔)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·甲磺酸盐的350ml无水DMF溶液。在0℃下2小时后，混合物搅拌过夜，反应18小时。减压蒸除DMF，加入1L乙酸乙酯，以5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得120.4g粗品，HPLC检测纯度为90％。将产物经750-1000ml无水乙醇结晶两次，得82.6g所需产物。
                    实施例162S-[[N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
向6.55g(10.7毫摩尔)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺中加入25ml四氢呋喃，减压蒸除溶剂以除尽残余的乙酸乙酯，然后加入25ml四氢呋喃。10℃下，向此溶液中加入19ml(214毫摩尔)40％甲胺水溶液。2小时后，减压蒸除溶剂，加入1L乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得6.0g产品(纯度98％)。
                      实施例17
本发明的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。如下描述的酶实验可以用来选择用于联合治疗的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。可以用此方法计算化合物的IC50(抑制剂化合物降低50％酶活性时的浓度)。
酶方法如下。底物为2-氨基苯甲酰基-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2。阳性对照是MVT-101〔Miller等，科学，246，1149(1989)〕。实验用缓冲液是20mM磷酸钠，pH6.4，20％甘油，1mM EDTA，1mM DTT和0.1％CHAPS。将底物溶于DMSO，然后以实验用缓冲溶液稀释10倍。实验中的最终底物浓度约为80μM。将HIV蛋白酶以实验缓冲液稀释至最终酶浓度为大约12.3nM，以分子量10，780计。
DMSO的终浓度约为14％，甘油的终浓度约为18％。将实验化合物溶于DMSO中，并以DMSO稀释至约实验浓度的10倍。底物10μl。在室温下，检测4个时间点(0，8，16和24分钟)的荧光的增加。每个实验均在重复的孔内进行。
                     实施例18
所选的本发明的HIV蛋白酶抑制剂化合物的作用可以由上述的酶实验和如下的CD4+细胞系实验来测定。蛋白酶抑制剂的抗病毒活性以有效浓度50(EC50)和/或有效浓度90(EC90)值来表示。这些数值分别是抑制病毒复制50％或90％的抑制剂浓度。
急性感染细胞的HIV抑制实验方法实际上是基于自动化四唑鎓(automated tetrazolium)的比色实验〔Pauwels等，病毒学方法杂志，20，309-321(1988)〕。实验在96孔组织培养板上进行。让CD4+细胞系，例如CEM、MT-2、MT-4等细胞系在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养液(Gibco)中生长，然后用溴化己二甲胺(2μg/ml)处理。将含有1×104个细胞的80μl培养液分散到组织培养板的各孔中。每孔加入100μl溶有实验化合物的组织培养液(或不含实验化合物的对照培养液)得到所需的终浓度，将细胞在37℃孵育1小时。用培养液将冷冻的HIV-1培养液稀释到5×104 TCID50/ml的浓度(TCID50＝感染组织培养中50％的细胞的病毒剂量)，将20μl病毒样品(含1000TCID50的病毒)加入到含有实验化合物的孔和只含培养液(感染的对照细胞)的孔中。向一些孔加入不含病毒的培养液(未感染的对照细胞)。同样，通过向含有实验化合物的的一些孔中加入无病毒的培养液，就可以测定实验化合物本身的毒性。概括起来，组织培养板含有如下实验物：
             细胞             药物                病毒
1.            +                -                   -
2.            +                +                   -
3.            +                -                   +
4.            +                +                   +
在实验2和4中，实验化合物的终浓度是1，10，100和500μg/ml。以叠氮胸苷(AZT)或二脱氧次黄苷(ddI)作为阳性药物对照。将实验化合物溶于DMSO并以组织培养液稀释，使任何一例中的DMSO终浓度均不超过1.5％。所有对照孔中均加有适当浓度的DMSO。
加入病毒后，将细胞在37℃、湿润、5％CO2条件下孵育7天。如需要，可将化合物在0，2，5天加入。第7天，感染后，将各孔中的细胞重新悬浮，并从每孔的悬浮液中取样100μl用于检测。向每μl细胞悬浮液中加入20μl 5mg/ml的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)，将细胞在37℃、5％CO2条件下孵育4小时。在孵育过程中，MTT因活细胞代谢而减少，引起细胞内产生有色的formazan产物。向各样品中加入100μl 10％十二烷基硫酸钠的0.01NHCl溶液溶解细胞，将样品孵育过夜。用Molecular Devices微板读器测定每份样品在590nm的吸收。将与实验化合物一起孵育的含有感染细胞或未感染细胞的孔以及未感染、未处理的对照孔所测的吸收值进行比较，由此来测定实验化合物的细胞毒性和抗病毒活性。
                 HIV的培养方法供体淋巴细胞的刺激
血沉棕黄层从美国红十字会或华盛顿大学医学院血库获得。这些制剂以HIV和CMV抗体、HBV表面抗原(HBsAg)和作为非A非B型肝炎标志的ALT(丙氨酸转移酶活性)进行预筛选。从塑料容器中取出富含白细胞的血(30ml)，将15ml分置于两个50ml的旋盖离心管中。每个样品均以等量的无菌PBS稀释，并通过吹吸混合。用Pasteur吸管将Ficoll-Paque(15ml)或LSM置于稀释血样下，使液体流到管底。每管均在20℃、1300rpm(400×g)下离心45min。离心后，分出界面上的淋巴细胞带，转移到50ml管中。加入无菌PBS稀释分出的淋巴细胞，然后在1300rpm离心8min。将细胞团悬浮于PBS中，再离心，如此洗涤两次。将最终得到的细胞团通过吹吸的方式重新悬浮于20ml PBS中，通过台盼蓝排除测定活细胞的总数。采用临床分离体的急性感染实验
将大约3×107个细胞用约3-5μg/ml PHA的RPMI溶液活化48小时，RPMI中含有10％胎牛血清和IL-2(10U/ml)。向活化的淋巴细胞悬浮液中加入定量的病毒贮备液，使感染程度约为0.001-0.01。然后将细胞-病毒悬浮液在37℃孵育2小时，使病毒被吸收。离心除去残余的病毒接种物质，并将细胞重新悬浮于含有10％FBS和10U/mlIL-2的RPMI中。将这些感染的细胞加入96孔微量效价板中〔其中的实验化合物为DMSO贮备液(10μg/ml)在全组织培养液中的稀释液〕并使每孔体积为200μl，细胞数为5×105个。使用感染的、未处理的细胞和单以DMSO(0.1％)，或AZT或DDI处理的细胞作为对照。在感染后的第7和11天检测培养物中合胞的形成或测定上清液的逆转录酶活性或p24抗原。慢性感染实验
向12孔微量效价板的6个孔中加入以HXB2(HIV-1的实验室毒株)慢性感染的CEM细胞，使每孔细胞数约为5×104。半数的孔用多种浓度的实验化合物处理，维持同等数量的未感染CEM细胞不加化合物。连续三天，每天加入含或不含实验化合物的新鲜培养液。然后在不更换培养液的条件下将培养基孵育48小时。离心收集细胞。以PBS洗涤两次，重新悬浮于50μl含有0.125M Tris pH 6.8，4％SDS，20％甘油醇，10％β-巯基丙醇和0.02％溴酚兰的2×Laemmli缓冲液中。将培养上清液用0.22μm的滤器过滤以除去细胞碎片，并在5,000rpm离心90min以浓缩病毒颗粒。将病毒团重新悬浮于50μl2×Lammli缓冲液中。将细胞或病毒悬浮液煮沸5min，然后在10-20％SDS-聚丙烯酰胺梯度凝胶上电泳分离。然后将凝胶上的成分经电吸转移到硝基纤维素上。HIV的特有蛋白的检测首先使用针对P24和P1 7的单克隆抗体，然后用连有生物素的绵羊-抗鼠IgG，接着是连于HRP的抗生物素蛋白。采用4-氯-1-萘酚的酶转化来观察被单克隆抗体识别的特有蛋白。另外，还测定了在有或没有实验化合物的存在下，慢性感染的CEM细胞产生的病毒传染性。将滤过的上清液连续稀释，用来感染未感染的CEM细胞(约1×104/孔)。在感染后的7和11天，检查培养物中合胞的形成或测定上清液中逆转录酶的活性或p24抗原。微逆转录酶(RT)实验
微RT实验是一些标准RT实验的改良。发展此方法是为了HIV RT活性的小体积定量测定和便于大量样品的操作。材料                                          贮备工作液
                                            (每1ml)Tris(pH7.8)                    1.0M             50μlKCI                            3.0M             25μlDTT(保存-20℃)                 0.1M             20μlMgCl2                         0.15M            33μlpoly  (rA)p(dT012-18)          25U/2.5ml        25μlPharimacia 27-7878                              (0.5U)NP-40                          2％              25μl3H-TTP                        2.5Ci/ml         10μl(NET 221A，80 Ci/mmol)H2O                                            777μl方法：
1、向96孔U-底微量效价板中加入50μl RT鸡尾/孔。
2、每孔加入10-20μl不含细胞分上清液。
3、用机械转动器混合均匀。
4、37℃孵育2小时。
5、用TOMTEK转移至DE81滤纸或相当物上。
6、用2×SSC冲洗4次。
7、用95％乙醇冲洗1次。
8、干燥滤器。
9、准备用Beta-板计数器(Phamarcia)计数。
                        实施例19
循环多次，不断提高化合物浓度，直至观察到EC50变化
以下是用于对HIV蛋白酶抑制剂的耐药突变株进行选种的培养方法。让感染细胞在蛋白酶抑制剂存在下持续生长。对一些培养基隔周交替给以高低浓度的抑制剂。另一些则给以恒定浓度。周期性增加药物浓度，直至观察到EC50出现稳定的变化。通常在药物浓度为0.5-1μg/ml或更高(EC90的5-10倍)时观察到剂量响应曲线的变化，该变化还与所处理的病毒分离体有关。实验室适应体和初级临床型的HIV分离体都用过。在没有药物存在时，同样的病毒分离体以相同的方式传代，因此可以对处理和未处理的分离体直接进行核苷序列的比较。通常，在几个特定的蛋白酶抑制剂浓度下，通过连续传代(生长)来选育对蛋白酶抑制剂耐药的HIV变体。〔见Markowitz等，病毒学杂志，69：701-706(1995)〕。下面所列的HIV-1变体表明，在所选的病毒分离体中存在突变，而在对照、未处理病毒分离体中不存在突变。
RF代表HIV-1株HIV-1RF，RPR代表通过所选针对实施例1的化合物对RF进行选种所获得的耐药株混合物。RFR包括如下蛋白酶基因型的病毒株混合物：G48V(14/40克隆)；G48V，V82A(18/40克隆)；G48V，L90S(2/40克隆)；G48V，I54T，V82A(1/40克隆)；G48M(1/40克隆)；G48V，Q61H(1/40克隆)；V13I，G48V(1/40克隆)；G48V，F53L，V82A(1/40克隆)；和G48V，V82A，C95Y(1/40克隆)。RFR2代表将RFR在极限稀释下生长3轮进行克隆化而获得的耐药株混合物。RFR2包括如下蛋白酶基因型的病毒株混合物：G48V，V82A(13/15克隆)；G17E，G48V，V82A(1/15克隆)；G48V，V82A，N37D，N88D(1/15克隆)。RFRR代表通过针对实施例1和2的化合物对RF进行选种，然后在极限稀释下生长三轮进行克隆化而获得的耐药株混合物。RFRR包括如下蛋白酶基因型的病毒株的混合物：G48V，I54T，L63P，V82A(7/9克隆)；G48V，I54T，L63P，V82A，N88S(1/9克隆)；和G48V，I54T，L63P，G73M，V82A(1/9克隆)。SF162代表HIV-1株SF-162，SF162R代表通过选针对实施例1的化合物对SF162进行选种所获得的耐药株混合物。SF162包括如下蛋白酶基因型的病毒株混合物：M46I，F53L，L63P，A71V，N88D(2/3克隆)；和M46I，F53L，L63P，A71V，N88D，Q92R(1/3克隆)。89-959代表HIV-1株89-959，89-959R代表针对实施例2的化合物对89-959进行选种所获得的耐药株混合物。89-959R包括如下蛋白酶基因型的病毒株混合物：N88S(4/5克隆)；和D25N，T26A，D30N，D37N，R41K，G73D，R87K，N88S(1/4克隆)。NL4代表HIV-1株HIV-1NL4-3。NL4(G48V)代表由合成产生的位点针对性突变株，其蛋白酶的48位氨基酸由甘氨酸变成了缬氨酸。NL4(I84V)代表由合成产生的位点针对性突变株，其蛋白酶的84位氨基酸由异亮氨酸变成了缬氨酸。NL4(R8Q，M46I)代表由合成产生的位点针对性突变株，其蛋白酶的8位氨基酸由天冬氨酸变成了谷氨酰胺，46位的氨基酸由蛋氨酸变成了异亮氨酸。NL4(P22-538)代表选针对实施例10的化合物对HIV-1NL4-3进行选种，经22次传代后获得的耐药株混合物，包括如下蛋白酶基因型：M46I，L63P，A71V，V82F，I84V(4/10)；M46I，L63P，V82F，I84V(3/10)；M46I，A71V，V82F，I84V(3/10)。NL4(P37-538)代表针对实施例10的化合物对HIV-1NL4-3进行选种，经37次传代后获得的耐药株混合物，含有如下蛋白酶基因型：M46I，L63P，A71V，I84V。NL4(538/524)代表针对实施例5的化合物对NL4(P22-538)进行选种，经24次传代后获得的耐药株混合物，含有如下蛋白酶基因型：M46I，L63P，A71V，I84A。NL4(538/P7-AG)代表针对实施例12的化合物对NL4(P22-538)进行选种，经7次传代后获得的耐药株混合物，含有如下蛋白酶基因型：M46I，L63P，A71V，I84A；和V32I，V82I。NL4(538/P24-AG)代表针对实施例12的化合物对NL4(P22-538)进行选种，经24次传代后获得的耐药株混合物，含有如下蛋白酶基因型：M46I，L63P，A71V，I84A。NL4(P19-003)代表针对实施例9的化合物对HIV-1NL4-3进行选种，经19次传代后获得的耐药株，含有如下蛋白酶基因型：R8K，M46I。NL4(P34-003)代表针对实施例9的化合物对HIV-1NL4-3进行选种，经34次传代后获得的耐药株，含有如下蛋白酶基因型：R8K，M46I，L63P，A71V，L90M。病毒分离体的耐药性结果在表1-11中进行了概述。
                     实施例20
在表1-3中概述的病毒分离体耐的药性结果是依据如下实验方法或其微小改动而获得的。将大约3×107个细胞用约3-5μg/ml PHA的RPMI溶液活化48小时，RPMI中含有10％胎牛血清和IL-2(10U/ml)。向活化的淋巴细胞悬浮液中加入定量的病毒贮备液，使感染程度约为0.001-0.01。然后将细胞-病毒悬浮液在37℃孵育2小时，使病毒被吸收。离心除去残余的病毒接种物质，并将细胞重新悬浮于含有10％FBS和10U/ml IL-2的RPMI中。将这些感染的细胞加入96孔微量效价板中〔其中的实验化合物为DMSO贮备液(10μg/ml)在全组织培养液中的稀释液〕并使每孔体积为200μl，细胞数为5×105个。使用感染的、未处理的细胞和单以DMSO(0.1％)，或AZT或DDI处理的细胞作为对照。在感染后的第7和11天检测培养物中合胞的形成或测定上清液的逆转录酶活性或p24抗原。
                表1实施例号           病毒分离体(EC50ng/ml)
               SF162       SF162R1                    31         4432                    2          65                    4          46                    2          11
               表2实施例号           病毒分离体(EC50ng/ml)
               SF162       SF162R1                    2          1117                    1          1088                    1          98
               表3实施例号           病毒分离体(EC50ng/ml)
     89-959    89-959R    89-959R1         96+       5+       372         100+      395+     8725         36+       5+       386         4                     67         13§            12§8         12§            11§+，，§表示在同一实验中获得的值
                   实施例21
在表4-6中概述的病毒分离体的耐药性结果是依据如下实验方法或其微小改动而获得的。实验在96孔组织培养板上进行。将CEM-T4细胞悬浮于90％RPMI培养液(Gibco BRL生命技术公司，Inc.，Gaithsburg，MD)，10％热处理的胎牛血清(Gibco BRL生命技术公司，Inc.，Gaithsburg，MD)中，使终浓度为5×105个活细胞/ml。将一份冷冻的HIV培养液(株HIV-1RF)迅速融化(在37℃水浴中)并加入CEM-T4细胞中，使终浓度为每个细胞约0.001-0.01个感染单元。将病毒-细胞悬浮液迅速通过振旋混合，立即取出100μl加到96孔组织培养板中，板孔内含有100μl实验化合物(以90％RPMI、10％FBS配制的2倍浓度)的稀释液。每块板均有对照孔，孔内加有细胞和病毒，但不含实验化合物。在所有实验中，均以3’-叠氮-3’-脱氧胸苷(AZT)为阳性对照。
组织培养板在37℃、湿润、5％CO2条件下培养7天。病毒的复制水平通过用标准的方法(如上所述，参见，例如，HIV研究中的技术，Aldovini&Walker编，1990，Stockton Press，NY)测量上清液中的逆转录酶活性来测定。
                       表4
实施例号          病毒分离体(EC50 ng/mL)
                   RF            RFR
1                  30            223+
2                  40            8+
3                  5             2+
4                  10            0.4+
5                  44         7+
6                  12         15+
+，表示在同一实验中获得的值in tne same exp∈
                    表5
实施例号           病毒分离体(EC50 ng/mL)
                      RF          RFR
   1                  24          394
   7                  2           78
   8                  2           1
                 表6
实施例号           病毒分离体(EC50 ng/mL)
            RF      RFR2          RFRR
   1        19      880           5609
   2        35      367           1111
   5        6       57            982
   6        6       31            962
   14       1       6             39
   15       5       9             21
   16       3       1             9
                  实施例22
在表7-11中概述的病毒分离体的耐药性结果依据Markowitz等〔病毒学杂志，69卷，701-706(1995)〕所记载的方法或其微小改动而获得，在此引入该文献的全文作为参考。
                    表7实施例号               病毒分离体  (EC90 nM)
            NL4      NL4(G48V)     NL4(I84V)5             80         160           6406             30         150           9010             80         160           80012             25         125           12513             250        1000          625014             8          8             7215             60         60            6016             8          8             8
                    表8
实施例号           病毒分离体(EC50 nM)
               NL4           NL4(R80 M46I)
    5          80               240
    6          30               30
   10          80               240
   12          25               125
   13          250              750
   16          8                8
                 表9
实施例号            病毒分离体  (EC50 nM)
           NL4       NL4(P22-538)  NL4(P37-538)
    5      80            800          6400
    6      30            150          2400
   10      80            1600         6400
   12      25            500        ＞3125
   13      250           5000       ＞31250
   14      60            60           1000
   15      8             400          1000
   16      8             8            40
                   表10实施例号                      病毒分离体(EC50 nM)
     NL4    NL4(538/524)  NL4(538/P7-AG)   NL4(538/P24-AG)
5     80        6400           6400            6400
6     30        2400           2400            240010     80        6400           6400            640012     25      ＞3125         ＞3125          ＞312513     250     ＞31250        ＞3l250         ＞3125016     8         40             40              40
                       表11
实施例号             病毒分离体   (EC50 nM)
   No.     NL-4      NLA(P19-003)   NL4(P34-003)
   5        80            240          400
   6        30            30           30
  10        80            400          400
  12        25            150          375
  13        250           1250         1250
  16        8             8            8
                    实施例23
实施例1和2的蛋白酶抑制剂(含有独特的羟乙基脲等排体)用于耐药性HIV-1变体的体外选种。在不断增加药物浓度的条件下，将临床和实验室的HIV-1株在T细胞系或外周血单核细胞(PBMCs)中传代。与传代了相同的时期、但不存在抑制剂的对照病毒相比，耐药变体持续显示至少高10倍EC50值。病毒DNA经PCR扩增，用标准方法测定编码蛋白酶的基因的核苷序列。在分别对实施例2和1的蛋白酶抑制剂有耐药性的病毒中，在许多所选的变体中均可持续观察到88位氨基酸的改变。88位的Asn残基位于保留结构的螺旋区，它在单节和双节的天冬氨酸蛋白酶中均存在。相应的羧基端序列Gly-Arg-Asp/Asn(86-88残基)对于逆转录病毒的天冬氨酸蛋白酶也是特有的。尽管对这些结果的任何解释还只是推测，但基于从连接于重组HIV-1蛋白酶的原型羟乙基脲抑制剂的高分辨X-射线结构得到的模板进行的模型研究表明，Asn88的突变可能改变会蛋白酶的构象。
本发明的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物是有效的抗病毒化合物，具体地讲，是有效的逆转录病毒、尤其是如上所示的慢病毒的抑制剂。因此，这些主题化合物是有效的HIV抑制剂。预计这些主题化合物也能够控制HIV的其它毒株(如HIV-2)和其它病毒，例如绵羊脱髓鞘性脑白质(VISNA)病毒和猿免疫缺陷病毒(SIV)、HTLV-1和HTLV-2。因此，这些主题化合物对治疗和/或预防逆转录病毒感染是有效的。
如可能，本发明还包括逆转录病毒蛋白酶抑制剂的溶剂化物或水合物，它们通过本领域熟知的方法进行制备或分离。
逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物可以以由无机或有机酸产生的盐的形式使用。这些盐包括但不仅限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、digluconate、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、glucoheptanoate、甘油磷酸盐、hemisulfate、戊酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、十一烷酸盐。
可用于形成可药用的酸加和盐的酸的例子包括，无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸，优选盐酸盐。其它的例子包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或与有机碱形成的盐。
以一次或分次向治疗体施用的每日剂量可以是，例如0.01-50mg/kg体重/天，更为常用0.1-30mg/kg/天。剂量单元组合物可以将这样的剂量分成多份，由此组成全天剂量。
与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量要依据治疗对象以及具体的给药方式而变化。
用于疾病治疗的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物和/或组合物的剂量处方依据多种因素进行选择，这些因素包括类型、年龄、体重、性别、饮食和病人的医疗条件、疾病的严重程度、给药途径、所用的具体化合物的药理学参数，例如活性、效果、药代动力学和毒理谱、是否采用药物传送系统、化合物是否作为联合用药的一部分。所以，实际应用的剂量处方变化很广，因此可以与上述推荐的剂量处方有所不同。
本发明的化合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部的方式，以剂量单元制剂进行给药，制剂内含有所需的传统、无毒的可药用载体、辅助剂或赋性剂。局部给药还包括透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸内注射或输液的技术。
注射用制剂，例如无菌注射用水性或油性悬浮剂，可以依据已知技术，用适当的分散剂或浸润剂和悬浮剂来配制。无菌注射用制剂也可以是以无毒的、胃肠外可接收的稀释剂或溶剂配制的无菌注射用溶液或悬浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可应用的可接收赋性剂和溶剂包括水、Ringer’溶液、和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于注射用制剂。
用于药物直肠给药的栓剂可以通过将药物与适当的无刺激性赋形剂(例如可可脂和聚乙二醇)混合进行制备，这些赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因而可以在直肠熔化并释药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。和普通应用一样，这些剂型中还可以含有惰性稀释剂以外的其它物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂中，剂型中还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂还可以带有肠溶性的包衣。
用于口服给药的液体剂型包括，可药用的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆、和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这些组合物也可以含有辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
尽管本发明的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物可以作为单一的活性药物成分来服用，它们还可以与其它对逆转录病毒(如HIV-1)有效的抗病毒剂联用。这样的化合物包括但不仅限于，其它HIV-1蛋白酶抑制剂，各种核苷类似物，非核苷逆转录酶抑制剂，tat拮抗剂和葡萄糖酶抑制剂。
HIV-1蛋白酶抑制剂的例子包括但不仅限于，R0 31-859(Roberts，N.A.等，科学，1990，248，258-261；未来的药物，1991，16(3)，210-212)，KNI-272(Kagayama，S.等，抗微生物药物和化疗，1993，810-817)，环脲系列(Lam，P.等，“有效的非肽HIV-1蛋白酶抑制剂的重新设计和发现”，论文96，第205届美国化学会全国会议，药物化学分会，Denver，CO，1993年3月28日-4月2日)，L-735，524(Dorsey，B.D.等，“L-735，524：一个有效的、口服生物可利用的HIV蛋白酶抑制剂的合理设计”，论文6，第206届美国化学会全国会议，药物化学分会，Chicago，IL，1993年8月22日-27日)以及它们的类似物。
竞争性核苷类似物的例子包括但不仅限于，叠氮胸苷(AZT)、二脱氧次黄苷(DDI)、DDC、3TC、D4T和PMEA。非核苷非竞争性的逆转录酶抑制剂的例子包括但不仅限于，吡啶酮类(Wei，J.S.等，药物化学杂志，1993，36，249-255；Hoffman，J.M.等，药物化学杂志，1992，35，3784-3791；Saari等，药物化学杂志，1992，35，3792-3802；未来的药物，1992，17(4)，283-285，及其类似物)；二杂芳基哌嗪类(Romero，D.L.等，药物化学杂志，1993，36，1505-1508；Romero，D.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1991，34，746-751和3187-3198，及其类似物)；三环吡啶酮苯并-和去吡啶酮二氮杂酮(Hargrave，K.D.等，药物化学杂志，1991，34，2231-2241；Merluzzi，M.J.等，科学，1990，250，1411-1413；及其类似物)和5-氯-3-(苯磺酰)吲哚-2-酰胺及其类似物(Williams，T.M.等，药物化学杂志，1993，36，1291-1294)。tgt拮抗剂的例子包括但不仅限于，Ro 5-3335和Ro 24-7429(Hsu，M.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1993，909，6395-6399；Tam，S.等，“Tat抑制剂，一类新的抗HIV药物”，论文372，第204届美国化学会全国会议，有机化学分会，Washington，DC，1992年8月23-28日)及其类似物。葡萄糖酶抑制剂的例子包括但不仅限于，castanospermine、castanospermine 6-butryl酯、N-丁基-1-脱氧nojirimycin、N-丁基-1-脱氧nojirimycin per-butryl酯及其类似物和前药。
可以将治疗剂配成分开的组合物并将其在基本上同一时间进行给药；或将治疗剂以单一组合物的形式给药，从而使所有的活性成分均在治疗对象体内达到治疗有效量。或者，将治疗剂在不同的时间对治疗对象进行给药，从而在某一时间在台疗对象体内只有一种或两种活性成分达到治疗有效量。
本发明的化合物和方法是有效的抗病毒化合物，具体地讲，是有效的逆转录病毒抑制剂(如上所示)。因此，该主题化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。预计本主题化合物还可以抑制其它的逆转录病毒，例如其它的慢病毒，特别是HIV的其它毒株，例如HIV-2、人类T细胞白血病病毒、鲁斯氏肉瘤病毒、猿免疫缺陷病毒、猫白血病病毒，猫免疫缺陷病毒等。因此，这些主题化合物对治疗和/或预防逆转录病毒感染是有效的。
本主题化合物和方法还可以有效地阻止溶液中逆转录病毒的生长。人和动物细胞培养，如T-淋巴细胞培养，被用于多种熟知的目的，例如包括标准品和对照的研究和诊断方法。在细胞培养之前和细胞的生长和贮放过程中，在细胞培养液中加入有效浓度的主题化合物，能有效的阻止不希望或不需要的逆转录病毒复制，该复制可能是由于疏忽或未察觉地存在与培养基中。病毒可能早已存在于细胞培养中，例如，已知HIV在血中可检测到之前，已在人T-淋巴细胞中长期存在，或由于接触而存在。本主题化合物或方法的该用途能够阻止研究者和临床医师对潜在致死的逆转录病毒的不知道或不经意的接触。
以上内容只是对本发明的说明，而并非想要将本发明限制于所公开的化合物。对本领域技术人员来说是显而易见的改动和变化均在权利要求所定义的本发明的范围和性质之内。
根据前述的说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征，并且无需背离本发明的精神和范围，就能够对本发明作出各种改变和修饰，以使其适用于多种用途和条件。

Claims (20)

1.治疗哺乳动物逆转录病毒感染的方法，包括向所述哺乳动物施用：
(a)有效量的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂；和
(b)有效量的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，其中，所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂对至少一种对第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的逆转录病毒株有效。
2.权利要求1的方法，其中，施用所述的第一种和第二种抑制剂使所述哺乳动物体内存在有效量的两种抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中，将所述的第一种和第二种抑制剂交替施用，使所述哺乳动物体内在某一时间存在有效量的一种抑制剂。
4.权利要求1的方法，其中所述的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基胺酰基)-哌嗪基))-戊酰胺；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉酰基)-L-天冬酰氨基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
(2S，3R，4S，5S)-2，5-二-[N-[N-[[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-3，4-二羟基-1，6-二苯基己烷；
(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷；
[2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸-3S-四氢呋喃酯；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-[[N-[(2-甲基-3-羟基苯基)酰基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
[4R-(4α，5α，6β，7β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮；
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-[2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；或
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基甲酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇。
5.权利要求1的方法，其中所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基胺酰基)-哌嗪基))-戊酰胺；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉酰基)-L-天冬酰氨基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
(2S，3R，4S，5S)-2，5-二-[N-[N-[[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-3，4-二羟基-1，6-二苯基己烷；
(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷；
[2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸-3S-四氢呋喃酯；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-[[N-(2-甲基-3-羟基苯基)酰基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
[4R-(4α，5α，6β，7β)]-1，3-二[(-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮；
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-[2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；或
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇。
6、权利要求1的方法，其中所述的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基胺酰基)-哌嗪基))-戊酰胺；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉酰基)-L-天冬酰氨基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
(2S，3R，4S，5S)-2，5-二-[N-[N-[[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-3，4-二羟基-1，6-二苯基己烷；
(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷；
[2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸-3S-四氢呋喃酯；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-[[N-[(2-甲基-3-羟基苯基)酰基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
[4R-(4α，5α，6β，7β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮；
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-(2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；或
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇；并且
所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
7.权利要求1的方法，其中所述的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基胺酰基)-哌嗪基))-戊酰胺；并且
所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-(2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；或
2S-[[N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
8.权利要求1的方法，其中所述的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷；并且所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇；
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺；或
2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
9.权利要求1的方法，其中向所述病人施用第三种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，其中所述的第三种逆转录病毒蛋白酶抑制剂对至少一种对第一种和第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂均耐药的逆转录病毒株有效。
10.权利要求9的方法，其中所述的第三逆转录病毒蛋白酶抑制剂是：
N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基胺酰基)-哌嗪基))-戊酰胺；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉酰基)-L-天冬酰氨基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
(2S，3R，4S，5S)-2，5-二-[N-[N-[[N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-3，4-二羟基-1，6-二苯基己烷；
(2S，3S，5S)-5-[N-[N-[N-甲基-N-(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基]酰基]缬氨酰基]氨基]-2-[N-[(5-噻唑基)甲氧羰基]氨基]-3-羟基-1，6-二苯基己烷；
[2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸-3S-四氢呋喃酯；
N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-(苯硫基)-3(S)-[[N-(2-甲基-3-羟基苯基)酰基]氨基]丁基]-(4aR，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺；
[4R-(4α，5α，6β，7β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮；
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
[1S-[1R*(R*)，2S*]]-N-[2-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧戊环-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；或
(2R，3S)-3-(N-甲基氨基乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基)氨基-1-(N-异戊基-N-(叔丁基氨基酰基))氨基-4-苯基-2-丁醇。
11.权利要求1的方法，其中，至少一种对所述的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株和至少一种对所述的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的病毒株均产生在蛋白酶肽序列上有至少一个氨基酸替换的逆转录蛋白酶，其中，这种替换影响着蛋白酶的同一底物结合位点区并与所观察到的抑制剂耐药性有关。
12.权利要求1的方法，进一步包括服用至少一种蛋白酶抑制剂以外的抗病毒剂。
13.权利要求12的方法，其中所述的抗病毒剂是核苷类似物、非核苷逆转录酶抑制剂、tat拮抗剂或葡萄糖酶抑制剂。
14.权利要求13的方法，其中所述的核苷类似物是AZT、DDI、DDC、3TC、D4T或PMEA，所述的葡萄糖酶抑制剂是castanospermine或N-丁基-1-脱氧野尻霉素。
15.权利要求1的方法，其中所述的哺乳动物是人、猴或猫。
16.权利要求1的方法，其中所述的逆转录病毒是HIV或HTLV。
17.权利要求1 6的方法，其中所述的逆转录病毒是HIV-1或HIV-2。
18.治疗病人逆转录病毒感染的方法，包括：
(a)选择两种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，其中选择的第二种逆转录病毒蛋白酶抑制剂对至少一种对选择的第一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂耐药的逆转录病毒株有效；并且
(b)向病人施用有效量的所述第一种和第二种选择的抑制剂。
19.权利要求18的方法，其中，施用所述的第一种和第二种抑制剂使所述哺乳动物体内存在有效量的两种抑制剂。
20.权利要求18的方法，其中，将所述的第一种和第二种抑制剂交替施用，使所述哺乳动物体内在某一时间存在有效量的一种抑制剂。
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5714518A (en) * 1993-01-15 1998-02-03 Agouron Pharmaceuticals HIV protease inhibitors and methods of making the same
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
ATE230267T1 (de) * 1996-06-25 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Zusammensetzungen enthaltend vx478, zidovudine und 159u89 für die verwendung in der behandlung von hiv
NZ333099A (en) * 1996-06-25 2000-06-23 Glaxo Group Ltd synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
AU716760B2 (en) * 1996-11-08 2000-03-09 Japan Energy Corporation Aids therapeutic composition
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
WO1999067417A2 (en) 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fitness assay and associated methods
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US20010042866A1 (en) * 1999-02-05 2001-11-22 Carrie Carter Coman Inxalygazn optical emitters fabricated via substrate removal
OA12053A (en) * 1999-10-06 2006-05-02 Tibotec Pharm Ltd HexahydrofuroÄ2,3-bÜfuran-3-yl-N-ä3-Ä(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)aminoÜ-1-benzyl-2-hydroxypropylücarbamate as retroviral protease inhibitor.
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
US6696488B2 (en) 2000-08-11 2004-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (Hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's β-amyloid production
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US20050148523A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Colonno Richard J. Method of treating HIV infection in atazanavir-resistant patients using a combination of atazanavir and another protease inhibitor
US8173144B2 (en) * 2004-11-04 2012-05-08 L'oreal Administration of urea compounds for combating signs of cutaneous aging
EP2049506B2 (en) * 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
SI2178513T1 (sl) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Tabletni sestavki vsebujoäśi atazanavir
PT2170292E (pt) * 2007-06-22 2014-03-06 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Composições de comprimido contendo atazanavir
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
EP2151450A1 (de) * 2008-07-29 2010-02-10 Sandoz AG Verfahren zur Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten zyklischen Oligopeptiden
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US10889411B2 (en) 2017-02-03 2021-01-12 Berry Plastics Corporation Container with lid and detachable lid collar

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4652552A (en) * 1984-09-10 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrapeptide methyl ketone inhibitors of viral proteases
US4644055A (en) * 1984-12-17 1987-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing specific inhibitors of virus-specified proteases
US4857511A (en) * 1985-09-17 1989-08-15 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US5458889A (en) * 1986-05-22 1995-10-17 Atlantic Pharmaceutical Products Limited Methods and compositions for inhibiting or destroying viruses or retroviruses
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DK0541168T3 (da) * 1991-11-08 1998-05-11 Merck & Co Inc HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS
EP0628035A4 (en) * 1992-02-26 1995-03-29 Smithkline Beecham Corp RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS.
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CN1090186C (zh) * 1993-03-31 2002-09-04 麦克公司 治疗aids药物组合物中的hiv蛋白酶抑制剂
US5504104A (en) * 1993-11-19 1996-04-02 Warner-Lambert Company Tricyclic pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
CN1290500C (zh) 2006-12-20
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DE69534549D1 (de) 2005-12-01

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