CN1324237A - 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法 - Google Patents

用于改善替普拉那维的药物动力学的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1324237A
CN1324237A CN99812358A CN99812358A CN1324237A CN 1324237 A CN1324237 A CN 1324237A CN 99812358 A CN99812358 A CN 99812358A CN 99812358 A CN99812358 A CN 99812358A CN 1324237 A CN1324237 A CN 1324237A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tipranavir
tuonawei
bid
effective dose
dosage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99812358A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1154491C (zh
Inventor
J·J·菲瑞
J·R·鲍德温
M·T·柏林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of CN1324237A publication Critical patent/CN1324237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1154491C publication Critical patent/CN1154491C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于改善替普拉那维的药物动力学的新型方法,该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。

Description

用于改善替普拉那维的药物动力学的方法
发明领域
本发明涉及一种用于改善替普拉那维(tipranavir)的药物动力学的新型方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维(ritonavir)或其药物上可接受的盐的组合物。
发明背景
由于近十年的初期首次描述了获得性免疫缺陷疾病综合征(AIDS)，所以在世俗的和科学的压力下，该疾病及其破坏性结果已经成为连续而强烈的新闻报道的主题。有关该疾病和病毒的文献已经如此之多以致不能全部引用。
人免疫缺陷病毒(HIV)很久以来一直被看作是AIDS的病原体，尽管已经有少数人表明了相反的观点(例如P.Duesberg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:755-764(1989))。对来自几种感染性和非感染性HIV分离物的完整基因组的序列分析已经在相当程度上阐明了病毒的组成和对其复制和成熟为感染性种类所必不可少的分子的类型。HIV蛋白酶是将病毒gag和gag-pol多肽类加工成成熟病毒体蛋白质所必需的。L.Ratner等，Nature,313:277-284(1985)；L.H.Pearl和W.R.Taylor,Nature,329:351(1987)。HIV表现出与在其它逆转录病毒中所观察到的相同的gag/pol/env组构。L.Ratner等，文献同上；S.Wain-Hobson等，Cell,40:9-17(1985)；R.Sanchez-Pescador等，Science,227:484-492(1985)；和M.A.Muesing等，Nature,313:450-458(1985)。
逆转录酶(RT)是只有催化病毒RNA转化成双链DNA的逆转录病毒才具有的一种酶。在使用一种不能够延伸的异常脱氧核苷三磷酸诸如AZT(叠氮胸苷)的转录过程中任意位点上的阻断应比病毒复制具有更显著的重要性。对RT靶的大量研究工作大部分正在以易于将类似于AZT这样的核苷类转运至细胞的事实为基础进行。然而，对三磷酸的磷酸化步骤无效和特异性和随后毒性的缺乏构成了使用AZT和具有阻断或缺失3’羟基的类似核苷类的主要缺陷。
另外已经以HIV的T4细胞受体，即所谓的CD4分子为靶作为AIDS疗法中的干预位点。R.A.Fisher等，Nature,331:76-78(1988)；R.E.Hussey等，Nature,331:78-81(1988)；和K.C.Deen等，Nature,331:82-84(1988)。已经在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达了这种跨膜蛋白质，即一种371个氨基酸分子(sCD4)的外部分且自1987年秋天以来Genentech(D.H.Smith等，Science,238:1704-1707(1987))已经在临床试验中提供了一种产品。已经证实CD4对野生型病毒具有窄谱活性并且到目前为止还不能控制人体内的HIV感染。Schinazi,Mead和Feorino,963页。作为基于CD4的疗法后盾的想法在于该分子可以通过干扰病毒与T4，和在其表面上表达CD4的其它细胞结合中和HIV。关于这一课题的改变形式是使细胞毒素与用于特异性结合并转运至在其表面上显示糖蛋白gp-120的感染细胞的CD4结合。M.A.Till等，Science,242:1166-1168(1988)；和V.K.Chaudhary等，Nature,335:369-372(1988)。
AIDS中的另一种治疗靶涉及抑制加工HIV融合多肽前体所必需的病毒蛋白酶。在HIV和几种其它逆转录病毒中，已经证实gag和gag/pol融合多肽类的蛋白水解成熟过程(一种用于生成感染性病毒颗粒所必不可少的过程)是由本身由病毒基因组中的pol区编码的蛋白酶介导的。Y.Yoshinaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:1618-1622(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.,55:870-873(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.,57:826-832(1986)和K.von der Helm,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74:911-915(1977)。已经证实抑制所述的蛋白酶就可抑制HIVp55在哺乳动物细胞中的加工和HIV在T淋巴细胞中的复制。T.J.McQuade等，Science,247:454(1990)。
仅由99个氨基酸组成的蛋白酶属于已知的最小酶类且其显示出的与诸如胃蛋白酶和肾素这样的天冬氨酰蛋白酶类的同源性(L.H.Pearl和W.R.Taylor,Nature,329:351-354(1987)；和I.Katoh等，Nature,329:654-656(1987))导致了从那时起已经通过实验证实的有关所述酶的三维结构和机理的推论(L.H.Pearl和W.R.Taylor，文献同上)。已经在细菌中表达了活性HIV蛋白酶(参见，例如P.L.Darke等，J.Biol.Chem.,264:2307-2312(1989))并已经通过化学手段合成了该酶(J.Schneider和S.B.Kent,Cell,54:363-368(1988)；和R.F.Nutt等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:7129-7133(1988))。位点定向诱变(P.L.Darke等，文献同上；和N.E.Kohl等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:4686-4690(1988)和抑胃酶肽抑制(P.L.Darke等，J.Biol.Chem.,264:2307-2312(1989)；S.Seelmeier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:6612-6616(1988)；C.-Z.Giam和I.Borsos,J.Biol.Chem.,263:14617-14720(1988)；和J.Hansen等，EMBO J.,7:1785-1791(1988))已经为作为天冬氨酰蛋白酶的HIV蛋白酶机械功能提供了证据。一项研究已经表明所述蛋白酶在实际上由病毒成熟过程中gag和pol前体蛋白中的酶切割的区之后构造的肽类中预计的位点上切割。P.L.Darke等，Biochem.Biophys.Res.Communs.,156:297-303(1988)。对HIV-蛋白酶(M.A.Navia等，Nature,337:615-620(1989))和来自劳斯肉瘤病毒的相关逆转录病毒酶(M.Miller等，Nature,337:576-579(1989))的X-射线晶体学分析显示与在其它天冬氨酰蛋白酶类中观察到的相同的蛋白酶二聚体中的活性位点，由此支持了HIV酶作为二聚体起作用的推测(L.H.Pearl和W.R.Taylor，文献同上)。还参见Joseph A.Martin,“HIV蛋白酶抑制剂设计中的最新进展”(Recent Advances in the Designof HIV Proteinase Inhibitors)，抗病毒研究(AntiviralResearch),17(1992)265-278。
目前对HIV感染的疗法集中在抑制上述维持病毒生活周期所必需的病毒酶的活性上。可以将目前应用中的抗逆转录病毒药分成三类，分别命名为核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)。目前，联合疗法，即选择两种或多种抗逆转录病毒药彼此混合而构成“药物混合物”对于HIV感染来说是优选的治疗方法。已经证实联合疗法可降低机会感染的发生率并增加存活时间。一般来说，药物混合物可合并来自不同种类的药物以便在病毒复制过程中的几个阶段攻击病毒。已经证实这种手段可降低耐受给定药物或药物种类的病毒形式发育的可能性。
一般来说，药物混合物包括来自NRTIs的两种选择形式和来自PI类的一种或多种选择形式。用于混合的药物的选择必须考虑到某些药物组合的协同作用以及可能使某一组合低效乃至危险的其它种类药物-药物相互作用。
当开发一种联合疗法时，必须考虑的问题之一就是患者依从处方方案的可能性。几种药物的应用常常导致复杂的用药安排并需要服用大量药丸，其中所述的药物各自有一定的关于服多少次和必须何时服用(饭前或饭后；或与某些类型的食物一起服用)的用药限制。此外，这些药物中的每一种均涉及通常与剂量水平相关的各种副作用。
因此，持续寻找一种完全有效而安全的用于抑制HIV感染、同时简化治疗方案并减少患者经历的副作用且由此有效地治疗由这样一种病毒导致的疾病、诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的手段。参考文献WO97/01349WO98/22106Chong,K.-T.，和P.J.Pagano，“一种1型人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂PNU-140690与对利托那维敏感性的利托那维和利托那维抗性临床分离物的体外联合疗法”-抗微生物剂和化疗(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)41(11):2367-2374(1997年11月)。
发明概述
本发明提供了一种用于改善替普拉那维的药物动力学的方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。此外，本发明提供了一种用于增加人替普拉那维血药浓度的方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。
附图的简要说明
附图1：附图1是表示平均(±SD)替普拉那维血浆浓度的示意图(1350mg BID替普拉那维/500mg BID利托那维)。
附图2：附图2是表示平均(±SD)利托那维血浆浓度的示意图(1350mg BID替普拉那维/500mg BID利托那维)。
附图3：附图3是表示将500mg BID利托那维与600mg BID替普拉那维或900mg BID替普拉那维共同给药后的平均(±SD)利托那维血浆浓度的示意图。
附图4：附图4是表示单独给予600mg BID替普拉那维、与100mgBID利托那维同时给药或与500mg BID利托那维同时给药后的平均(±SD)替普拉那维血浆浓度的示意图。
附图5：附图5是表示单独给予900mg BID替普拉那维、与100mgBID利托那维同时给药或与500mg BID利托那维同时给药后的平均(±SD)替普拉那维血浆浓度的示意图。
附图6：附图6是表示平均(±SD)delavirdine血浆浓度的示意图(400mg TID DLV/1200mg BID替普拉那维)。
附图7：附图7是表示平均(±SD)替普拉那维血浆浓度的示意图(1250mg BID替普拉那维/200mg BID利托那维)。
发明详述
定义：在下面的详细描述和实施例中使用下列标准药物动力学专有术语的符号和缩写。
λz               表观极限消除率常数
τ                                  给药间隔
At                到时间t时吸收的药物量
Ae                尿中排泄的药物量
AUC0-t            0时至t时的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-t(最后)      0时至最后可检测的血清浓度时的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-τ                        给药间隔内的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-∞           0时至无穷大的浓度-时间曲线下的面积
AUCIV             IV给药后浓度-时间曲线下的面积
AUCP0             服给药后浓度-时间曲线下的面积
AUCP0(0-24)       表示途径和时间间隔的浓度-时间曲线下的面积
AUMC0-t           0时至t时的瞬时曲线下的面积
AUMC0-t(最后)     0时至最后可检测的血清浓度时的瞬时曲线下的面积
AUC0-∞           0时至无穷大的浓度-时间曲线下的面积
C0                0时的药物浓度
CL                全身清除率
CLPO              服清除率
CLNR              非肾脏清除率
CLR               肾脏清除率
Cmax              最大血清/血浆药物浓度
Cmin              最小血清/血浆药物浓度
Cav               平均血清/血浆药物浓度(计为
Figure A9981235800091
)
Ct                t时的药物浓度
Ct(最后)          当最后可检测到时的药物浓度
Css               稳态血清/血浆浓度
DPO               口服药物剂量
DIV              静脉药物剂量
F                绝对生物利用度
fe％             表示为剂量％的尿中回收的药物级分
ka               一级吸收率常数
MRT              平均停留时间
tlag             吸收的滞留时间
tmax             Cmax出现的时间
t1/2             表观极限半衰期
Vss              分布容量(稳态)
Vss/F            基于非IV给药的稳态分布容量
Vz/F             根据极限半衰期确定的分布容量(另外称作V面积、Vβ)
本发明涉及一种用于改善替普拉那维([R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-二氢-4-羟基-2-氧-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺胺)的药物动力学的新型方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维((2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷)或其药物上可接受的盐的组合物。替普拉那维的结构为：
“药物上可接受的”指的是从药理学/毒理学观点看对患者来说和从有关组合物、制剂、稳定性、患者可接受性和生物利用度的物理/化学观点看对制药的药剂师来说可接受的那些特性和/或物质。
正如下面的实施例1和2中所述，已经证实替普拉那维可降低利托那维的血药浓度。因此，预计利托那维的浓度将会太低以致不能对替普拉那维的血浆浓度产生影响。然而，令人意外的是，已经证实尽管导致了利托那维的血药浓度降低，但是利托那维与替普拉那维共同给药可导致替普拉那维的血浆浓度升高至一定程度，使得低剂量的替普拉那维与单独的更高剂量的替普拉那维具有相同的治疗作用。这一结果在考虑到替普拉那维对delavirdine的作用时是特别令人意外的(参见实施例3)。不同于利托那维，delavirdine抑制细胞色素P450单加氧酶(CYP3A)且由此预计它可降低清除率，从而增加由CYP3A代谢的药物诸如替普拉那维的血药浓度。然而，尽管替普拉那维可降低delavirdine的血药浓度(正象它降低利托那维的血药浓度那样)，但是delavirdine不会影响替普拉那维的血浆浓度。
当联合给药时，可以将替普拉那维和利托那维配成可同时给药的单独的组合物或可以将替普拉那维和利托那维作为单一组合物给药。
本发明的方法提供了利托那维和替普拉那维的共同给药方法以便抑制逆转录病毒蛋白酶且由此抑制病毒的复制。因此，本发明的方法用于治疗感染了可导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和/或相关疾病的人逆转录病毒诸如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2的毒株)或人T-细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ或HTLV-Ⅱ)的患者。因此，本发明的方法用于抑制人HIV蛋白酶且还用于抑制、治疗或预防人的HIV感染或AIDS。
按照PCT申请号WO94/14436中公开的方法可以证明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种用于增加人体替普拉那维血药浓度的方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。
术语人逆转录病毒(HRV)包括人免疫缺陷Ⅰ型病毒、人免疫缺陷Ⅱ型病毒或其毒株以及人T细胞白血病1型病毒和2型病毒(HILV-1和HILV-2)或对本领域技术人员来说是显而易见的毒株，它们属于相同或相关的病毒科且可在人体内作为不同人逆转录病毒产生相似的生理作用。
待治疗的患者大概是下列个体：1)感染了通过血清中存在的可测定病毒抗体或抗原测定的人逆转录病毒中的一种或多种毒株和2)就HIV而言，患有无症状HIV感染或有症状AIDS确定感染诸如ⅰ)弥散性组织胞浆菌病、ⅱ)类银屑病(isopsoriasis)、ⅲ)包括肺囊虫性肺炎在内的支气管和肺念珠菌病、ⅳ)非霍金奇淋巴瘤或ⅴ)卡波西肉瘤且年龄低于60岁；或在外周血液中具有的绝对CD4+淋巴细胞计数低于500/mm3。治疗过程由下列步骤组成：在所有时间在患者体内维持本发明所用的化合物的抑制浓度并持续至第二种有症状AIDS确定感染的发生表明需要另一种疗法时为止。
更具体地，一种这类人逆转录病毒的实例是已被看作为人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中病原体的人免疫缺陷病毒(HIV，也称作HTLV-Ⅲ或LAY),P.Duesberg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:755(1989)。HIV含有逆转录病毒编码的蛋白酶HIV-Ⅰ蛋白酶，它将融合多肽类切割成成熟病毒颗粒的功能性蛋白质，E.P.Lillehoj等，J.Virology,62:3053(1988)；C.Debuck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:8903(1987)。已经将这种酶，即HIV-Ⅰ蛋白酶分类为天冬氨酰蛋白酶且它与诸如肾素这样的其它天冬氨酰蛋白酶具有同源性，L.H.Pearl等，Nature 329:351(1987)；I.Katoh等，Nature 329:654(1987)。抑制HIV-Ⅰ蛋白酶可阻断HIV的复制且由此用于治疗人AIDS,E.D.Clerq,J.Med.Chem.29:1561(1986)。HIV-Ⅰ蛋白酶抑制剂用于治疗无症状或有症状AIDS的HIV-感染个体。
因此，使替普拉那维的药物动力学得到改善的本发明替普拉那维/利托那维联合疗法用于治疗由逆转录病毒导致的疾病诸如人获得性免疫缺陷疾病综合征(AIDS)。
在1994年7月7日公开的PCT专利申请号WO94/14436和1995年6月6日提交的美国专利申请顺序号08/469,965中描述了可以制备利托那维((2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的方法，将这些文献的内容引入本文作为参考。在1995年11月16日公开的PCT专利申请号WO95/30670中描述了可以制备替普拉那维([R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-二氢-4-羟基-2-氧-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺胺)的方法，将该文献的内容引入本文作为参考。
本发明方法中所用的替普拉那维和利托那维化合物可以是游离形式或带有一个或多个剩余(未预先保护的)羧基、氨基、羟基或其它反应基的保护形式。保护基可以是本领域中公知的那些任意的保护基。在T.W.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,(1981)；J.F.W.McOmie编辑的ProtectingGroups in Organic Chemistry,Pleum Press(1973)以及J.Fuhrhop和G.Benzlin的Organic Synthesis,Verlag Chemie(1983)中列举了氮和氧保护基的实例。在氮保护基中包括的实例是叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基、乙酰基、烯丙基、邻苯二甲酰基、苄基、苯甲酰基、三苯甲游基等。
本发明的方法提供了替普拉那维和利托那维的药物上可接受的盐和/或水合物的用途。药物上可接受的盐指的是对于制药的药剂师来说将是显而易见的在诸如制剂、稳定性、患者可接受性和生物利用度这样的性质上与母体化合物相同的那些盐。利托那维和替普拉那维的盐可以包括二盐诸如二钠、二钾和二钙盐，最优选二钠盐。
本发明的方法用于治疗感染了可导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和相关疾病的人免疫缺陷病毒(HIV)的患者。对于这一适应症来说，可以通过口服、鼻内、经皮、皮下和非肠道(包括肌内和静脉内)途径给予下述剂量的替普拉那维和利托那维。
在利托那维和替普拉那维的临床药物-药物相互作用研究中研究了剂量范围在100mg-500mg、每日各给药2次(BID)的利托那维的剂量。证实所研究的全部利托那维剂量通过升高或提高替普拉那维的血浆浓度而对替普拉那维有实质性的显著影响。另外，通过改变替普拉那维的剂量也可以改变替普拉那维血浆浓度。这些结果表明通过不同的而充分确定的利托那维剂量组合可以获得靶血浆替普拉那维。这种药物动力学药物相互作用因许多原因而在临床上具有潜在的巨大重要性，包括：
-较高的替普拉那维抗病毒活性，这是因为抗病毒活性取决于血浆药物浓度的大小；
-降低给予的替普拉那维剂量的可能性，它可提高患者对抗病毒疗法的依从性；
-可能改善的安全性分布，这是因为可能需要较少的替普拉那维来引发所需的抗病毒作用。
以唯一可得到的商购利托那维片剂强度为基础选择每日给予2次的100mg的最低利托那维测试剂量。在该剂量浓度下，利托那维将替普拉那维的血浆浓度提高了近10倍。与100mg BID利托那维一起测定的替普拉那维最低平均波谷浓度超过了3μM，它高于所报导的替普拉那维的1μM的IC90 3倍。
由于利托那维提高替普拉那维血浆浓度的作用几乎与所给予的利托那维的剂量大小成正比，所以可以预计30mg BID的利托那维剂量可将替普拉那维的浓度升高至1μM的最低靶治疗阈值，它高于在没有利托那维存在情况下观察到的平均波谷替普拉那维大约3倍。
在确定利托那维给药的上限值时，重要的是注意：在500mg BID的利托那维剂量浓度下没有获得利托那维升高替普拉那维血浆浓度的最大作用或平顶曲线效应，且由此较高剂量的利托那维将会产生成比例提高的替普拉那维浓度。例如，在固定剂量的替普拉那维(600mg BID或900mg BID)下，与500mg BID利托那维共同给药会导致波谷替普拉那维浓度升高，它高于对100mg BID利托那维所观察到的浓度大约5倍。另外，在500mg BID利托那维固定剂量下的波谷替普拉那维血浆浓度按比例取决于替普拉那维剂量的大小。例如，1350mg BID替普拉那维的替普拉那维波谷浓度高于600mg BID替普拉那维的替普拉那维波谷浓度大约2倍，每种情况均与500mg BID利托那维共同给药。由于疗法的一种选择可能是最大限度地降低替普拉那维的剂量，所以这些结果表明使用替普拉那维600mg BID/利托那维1000mg BID方案能实现使用替普拉那维1350mg BID/利托那维500mg BID方案观察到的波谷替普拉那维血浆浓度。从这一分析推断与1000mg剂量的利托那维一起给予低剂量的替普拉那维会导致在将利托那维与替普拉那维合并给药的本研究中获得的最高替普拉那维浓度，由此支持了1000mg利托那维的上限值。
可以进行相似的分析来支持降低替普拉那维的上限值。以使用在这些研究中测试的利托那维的最高剂量(500mg)的结果为基础，所测试的替普拉那维的最低剂量产生了超过3μM的波谷浓度。由于替普拉那维的波谷血浆浓度取决于所给予的替普拉那维剂量的大小，所以这些结果表明低至200mg的替普拉那维剂量可成功地达到1μM的最低治疗浓度。以所测试的利托那维的最低剂量(100mg)为基础并假定需要替普拉那维靶波谷浓度与对所测试的最高剂量组合观察到的浓度(替普拉那维1350mg BID/利托那维500mg BID)相同，那么预计需要6750mg(5×1350mg)的替普拉那维剂量。
因此，用于研究涉及替普拉那维和利托那维药物动力学的药物-药物相互作用的这些合并的临床研究结果支持了下列给药限度：BID给予约30mg-约1000mg剂量的利托那维且BID给予约200mg-约6750mg剂量的替普拉那维，相似地，可以如下每日1次给予替普拉那维/利托那维组合物：约30mg-约2000mg剂量的利托那维和约200mg-约13500mg剂量的替普拉那维。
本领域技术人员会了解如何将本发明的化合物配制成合适的药物剂型。所述剂型的实例包括诸如片剂或胶囊剂这样的口服制剂或诸如无菌溶液这样的非肠道制剂。
可以制备用于口服给药的固体或液体剂型。通过将本发明的化合物与诸如滑石、硬脂酸镁、磷酸二氢钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素或功能相似的药物稀释剂和载体这样的常规成分混合来制备固体组合物。通过将本发明的化合物与惰性药物稀释剂混合并将该混合物置于合适大小的硬明胶胶囊中来制备胶囊剂。通过对本发明化合物的淤浆与诸如植物油或轻液体矿脂这样的可接受的惰性油进行机器包囊来制备软明胶胶囊。通过将本发明的化合物溶于含水载体并加入糖、芳香调味剂和防腐剂来制备糖浆剂。使用诸如乙醇这样的水醇载体、诸如糖或糖精这样合适的甜味剂和芳香调味剂制备酏剂。用含水载体和诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或甲基纤维素这样的悬浮剂制备悬浮液。
在一个优选的实施方案中，所用的剂型是自乳化药物转运系统(SEDDS)微乳制剂。有关SEDDS的具体描述可以在PCT专利申请，即1999年2月11日公开的国际公开号WO99/06044和WO99/06043中找到。SEDDS制剂允许替普拉那维以极高的浓度存在同时获得改善的生物利用度。看起来由这种制剂产生的吸收程度的巨大提高不仅是因其可增溶替普拉那维的能力而且是因亚微粒颗粒形式药物的释放和分散所导致的。临床研究还表明了表面活性剂/乳化剂在替普拉那维吸收中的重要性。
生物利用度的提高具有将现有制剂所要求的给药单位数量有效地减少到原来的一半的潜能且对患者的依从性具有正面影响。还应注意的是在该制剂中应用游离酸形式的替普拉那维的附加优点。
当通过非肠道给予本发明的化合物时，可以通过注射或通过静脉输注来给药。通过将本发明的化合物溶于含水载体且在置于合适的可密封的小瓶或安瓿中之前对该溶液进行过滤灭菌来制备非肠道溶液。除使用无菌悬浮液载体且在将其悬浮于所述载体中之前用环氧乙烷或合适的气体对本发明化合物灭菌外，以基本上相同的方式制备非肠道悬浮液。
本领域技术人员可以方便地确定确切的给药途径、剂量或给药频率且它们取决于所治疗患者的年龄、体重、一般身体状况或其它特定的临床症状。
替普拉那维与许多众所周知的NRTIs、nNRTIs和Pis之间的有临床意义的药物-药物相互作用的潜能在表1中给出。
虽然已经一般性地描述了本发明，但是通过参照下列实施例更易于理解本发明，这些实施例的目的在于解释而非用来限定本发明。
实施例实施例1：研究1：替普拉那维和利托那维的药物动力学药物-药物相
     互作用材料和方法：
对多重剂量的单一治疗组进行研究以便评估蛋白酶抑制剂替普拉那维和利托那维之间的药物动力学药物-药物相互作用潜能。以填充硬胶囊(HFC)的形式给予替普拉那维，该胶囊中含有150mg替普拉那维二钠盐的游离酸等价物和赋形剂；且以100-mg市售产品(Norvir)的形式给予利托那维。剂量为1350mg BID的替普拉那维和500mg BID的利托那维。在给药7天后的稳态条件下获得了各药物的基线药物动力学数据。然后共同给药10天，此后重新评估各药物的药物动力学并与基线数据进行比较。在14位平均年龄29.9岁(21.3-43.9岁范围)、身高174.4cm(162.6-185.4cm范围)和体重76.5kg(65.1-88.2kg范围)的健康志愿者(13位男性和1位女性)中进行了该项研究。12位受试者是白种人且2位受试者属于非洲血统。10位受试者完成了本研究的所有方面。药物动力学分析以在这些受试者中获得的结果为基础。分析方法：人血浆中的替普拉那维：
使用灵敏性和选择性高效液相层析(HPLC)法进行了替普拉那维在人血浆中的定量。将含有内标(IS)PNU-109011的乙腈溶液掺入血浆样本(0.200mL)中。通过离心分离变性蛋白质并将上清液的等分试样与注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。开始将等分试样(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱上，该柱通过柱转换阀与分析柱ZorbaxRX-C8柱连接。流动相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)组成。通过在260nm处的UV吸收度进行检测。替普拉那维和IS的保留时间分别约为9.9和13.0分钟。替普拉那维和IS的平均回收率分别约为96.6％和95.0％。人血浆中的利托那维：
使用一种有效的、灵敏的和特异的等度HPLC-UV法测定了血浆样品的利托那维(A-84538)浓度。通过用乙酸乙酯混合物进行液-液萃取而从人血浆中提取利托那维和内标(IS)。主分析物的保留时间为～8.1分钟(利托那维)和～12.1分钟(IS)。利托那维和内标(IS)的平均回收率分别为101％和91.4％。药物动力学和统计学方法：
使用标准非区室化技术测定了诸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和极限半衰期这样的药物动力学参数。使用Wilcoxon’s SignedRank Test评估了有关药物动力学参数的治疗作用。结果：利托那维对替普拉那维的作用：
在替普拉那维单独给药和与利托那维共同给药后的平均(SD)替普拉那维血浆浓度如附图1中所示。将来源于各个受试者数据的药物动力学估计值列在表2中。在有利托那维存在的情况下替普拉那维的中数Cmax值增加了约5.6倍；而替普拉那维的中数Cmin值增加了45倍。平均来说，替普拉那维在与利托那维一起给药后的平均稳态血浆浓度(Css)增加了12倍。值得注意的是，替普拉那维浓度的增加并不伴随有消除半衰期(t1/2)的延长。这表明利托那维增加替普拉那维血浆浓度的作用部分涉及全身前机理的可能性。据推测，这可能是由于利托那维对P-糖蛋白的抑制作用所致，从而导致替普拉那维的吸收提高和/或利托那维对肠壁替普拉那维代谢的抑制。替普拉那维对利托那维的作用：
在利托那维单独给药和与替普拉那维共同给药后的平均(SD)利托那维血浆浓度如附图2中所示。将来源于各个受试者数据的药物动力学估计值列在表3中。尽管在本研究中在健康志愿者中仅给予每日2次500mg剂量的利托那维，但是在用利托那维单独给药后观察到的利托那维血浆浓度稍高于在接受每日2次600mg剂量利托那维的HIV感染患者中报导的利托那维血浆浓度。这一结果证明了按照本研究中所用的剂量接触利托那维的临床相关性。
与单独给予利托那维相比替普拉那维与利托那维组合物的给药导致平均稳态利托那维浓度下降约5倍。在与替普拉那维共同给药后利托那维的中数Cmax值下降了3.8倍。当将利托那维与替普拉那维共同给药时，与较短的表观消除半衰期相关的利托那维的中数Cmin浓度比单独给予利托那维低10倍以上。为了比较目的，应注意在本研究中与替普拉那维一起给药后观察到的利托那维血浆浓度低于在每日2次对HIV感染患者给予300mg剂量的利托那维中所公布的数值。利托那维浓度的下降和消除半衰期(t1/2)的缩短与预先由替普拉那维导致的代谢诱导作用一致。讨论：
本研究结果揭示了涉及替普拉那维和利托那维的实质性药物动力学相互作用。已经证实利托那维既可抑制属于细胞色素P450 3A(CYP3A)底物的药物的代谢(CYP3A是替普拉那维Ⅰ期代谢的主要P450同种型)又可通过P-糖蛋白抑制作用而影响吸收。同样，已经证实利托那维血浆浓度通过已知诱导代谢的化合物(诸如利福平)而降低。
然而，当共同给予具有这些合并特性的两种药物时，还远不能够清楚地预测定量作用。结果取决于包括各自给予的剂量在内的许多因素。由于给出了这些忠告，所以预计低于本研究所用剂量的利托那维基本上足以增加替普拉那维的血浆浓度看来是合理的。例如，在以低至50mg剂量共同给予利托那维后，由Abbott Labs开发的一种新型HIV蛋白酶抑制剂ABT-378的浓度的增加超过了一定数量级。实施例2：研究2：替普拉那维和利托那维的药物动力学药物-药物相
     互作用材料和方法：受试者人数统计：
对多重剂量的随机化的两个治疗组进行了研究以进一步探究蛋白酶抑制剂替普拉那维和利托那维之间的药物动力学药物-药物相互作用潜能。以填充硬胶囊(HFC)的形式给予替普拉那维，该胶囊中含有150mg替普拉那维二钠盐的游离酸等价物和赋形剂；且以100-mg市售产品(Norvir)的形式给予利托那维。评估两种固定剂量浓度的替普拉那维：600mg BID和900mg BID。在整个研究期间两组均连续接受指定剂量的替普拉那维。
在各剂量组内，在单独给予替普拉那维6天后开始以100mg BID的剂量同时给予利托那维。在预定时间期限后在各组中以逐步方式将利托那维的剂量进一步增加至300mg BID和500mg BID。在单独给药6天后获得了替普拉那维的基线药物动力学数据，且然后当与100mg或500mg利托那维共同给药时在稳态条件下获得了替普拉那维基线药物动力学数据。当与替普拉那维共同给药时获得了500mg BID剂量下的利托那维药物动力学数据。评估与利托那维共同给药时替普拉那维的药物动力学并与基线数据进行比较，同时将利托那维数据与历史数据进行比较。
在19位平均年龄30岁(19-52岁范围)、身高177.1cm(162.6-190.5cm范围)和体重76.7kg(57.3-95.0kg范围)的健康志愿者(16位男性和3位女性)中进行了该项研究。18位受试者是白种人且1位受试者是黑人。13位受试者完成了本研究的所有方面(7/600mg替普拉那维和6/900mg替普拉那维)。药物动力学分析以那些完成了基线评估和伴随至少一个给药期限的受试者为基础。分析方法：人血浆中的替普拉那维：
使用灵敏性和选择性高效液相层析(HPLC)法进行了替普拉那维在人血浆中的定量。将含有内标(IS)PNU-109011的乙腈溶液掺入血浆样本(0.200mL)。通过离心分离变性蛋白质并将上清液的等分试样与注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。开始将等分试样(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱，该柱通过柱转换阀与分析柱ZorbaxRX-C8柱连接。流动相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)组成。通过在260nm处的UV吸收度进行检测。替普拉那维和IS的保留时间分别约为11.0和14.5分钟。替普拉那维和IS的平均回收率分别约为96.6％和95.0％。人血浆中的利托那维：
使用一种有效的、灵敏的和特异的等度HPLC-UV法测定了血浆样品的利托那维(A-84538)浓度。通过用乙酸乙酯混合物进行液-液萃取而从人血浆中提取利托那维和内标(IS)。主分析物的保留时间为～7.0分钟(利托那维)和～10.0分钟(IS)。利托那维和内标(IS)的平均回收率分别为101％和91.4％。药物动力学和统计学方法：
使用标准非区室化技术测定了诸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和极限半衰期这样的药物动力学参数。结果：替普拉那维对利托那维的作用：
将给予利托那维500mg BID和替普拉那维600mg BID或900mg BID后的中数利托那维血浆浓度描绘在附图3中。将来源于各个受试者数据的利托那维药物动力学概括在表4中。为了比较目的，该表中包括单独给药时利托那维的药物动力学。本研究中利托那维和替普拉那维的联合使用导致利托那维稳态血浆浓度比单独给予利托那维时下降约4倍。当将利托那维与替普拉那维一起给药时，利托那维的中数Cmax值下降了2倍以上；而Cmin值下降了10倍以上。利托那维血浆浓度的下降和消除半衰期的缩短与由替普拉那维导致的代谢诱导作用一致。利托那维对替普拉那维的作用：
将单独给予替普拉那维600mg BID和与利托那维100mg BID或利托那维500mg BID共同给药后的中数替普拉那维浓度描绘在附图4中。将来源于各个受试者数据的替普拉那维药物动力学参数列在表5中。利托那维对替普拉那维的血浆浓度的定量作用与剂量相关。在伴随给予利托那维100mg BID后替普拉那维的中数AUC值增加了约9倍且对于与利托那维500mg BID一起给药来说增加了约14倍。在与利托那维100mg BID一起给药后替普拉那维的中数波谷浓度增加了约9倍且对于利托那维500mg BID来说增加了约40倍。与单独给予替普拉那维600mg BID相比，在分别伴随给予利托那维100mg BID和500mgBID后，中数Cmax值分别增加了5倍和7倍。正如在评估替普拉那维1350mg BID和利托那维500mg BID的药物动力学药物-药物相互作用的上述研究中所述，在伴随给药后没有观察到替普拉那维的表观极限半衰期延长。
将单独给予替普拉那维900mg BID和与利托那维100mg BID和利托那维500mg BID共同给药后的中数替普拉那维浓度描绘在附图5中。将来源于各个受试者数据的药物动力学参数列在表5中。正如对替普拉那维600mg BID数据所观察到的，利托那维对替普拉那维的血浆浓度的定量作用与剂量相关。在伴随给予利托那维100mg BID后替普拉那维的中数AUC值增加了约8倍且对于与利托那维500mg BID一起给药来说增加了约20倍。在与利托那维100mg BID一起给药后替普拉那维的中数波谷浓度增加了约7倍且对于利托那维500mg BID来说增加了约45倍。与单独给予替普拉那维900mg BID相比，在分别伴随给予利托那维100mg BID和500mg BID后，中数Cmax值分别增加了5倍和10倍。在伴随给药后没有观察到替普拉那维的表观极限半衰期延长。讨论：
在伴随给予替普拉那维1350mg BID和利托那维500mg BID的上述研究中证实了影响利托那维和替普拉那维的有意义的药物动力学药物-药物相互作用。在本研究中应用联合剂量的利托那维和替普拉那维进一步探究了这种药物相互作用的药物动力学方面。在共同给予测试的最低替普拉那维剂量(600mg BID)后，利托那维浓度明显和基本上下降。这一发现与证明替普拉那维在宽剂量范围内诱导其自身代谢的上述研究结果一致。
此外，替普拉那维降低利托那维血浆浓度的作用与600-1350mgBID范围的替普拉那维剂量的作用相似，这表明替普拉那维的酶诱导作用看来(实际上)达到了在或低于600mg BID下出现的平顶曲线效应。这一结果和上述与利托那维相互作用的研究结果支持了在与替普拉那维共同给药后很可能不能达到利托那维的治疗相关浓度的结论。
尽管在伴随给予替普拉那维后观察到利托那维的血浆浓度降低了约4倍，但是利托那维基本上和明显增加了替普拉那维的血浆浓度。重要的是，低于治疗HIV-感染所用剂量6倍的100mg剂量利托那维比单独给予相同剂量的替普拉那维将替普拉那维浓度提高了近10倍。当与看来主要由对CYP3A受体的竞争性抑制所导致的相互作用一致时，替普拉那维浓度随利托那维剂量的增加而进一步得到提高。同样，在固定剂量的利托那维下，替普拉那维浓度随替普拉那维剂量的增加而增加。例如，将本研究结果与利托那维500mg BID给药后的M/3342/0009方案获得的那些结果结合起来，当替普拉那维的剂量从600mg BID增加至1350mg BID时，替普拉那维的中数波谷浓度从14.3μM增加至42μM。因此，当共同给予替普拉那维和利托那维时，按照许多方式可以获得替普拉那维的靶浓度且它们取决于替普拉那维或利托那维剂量的大小。实施例3：替普拉那维和Delavirdine的药物动力学药物-药物相互作
    用材料和方法：受试者人数统计：
本研究的目的是评估delavirdine给药对替普拉那维药物动力学的作用和替普拉那维给药对delavirdine药物动力学的作用。替普拉那维制剂是胶囊中的散装药物，所述胶囊含有300mg替普拉那维二钠盐的游离酸等价物，且delavirdine制剂是100-mg市售片剂(RESCRIPTORTablets)。按照1200mg BID给药剂量给予替普拉那维并按照400mg TID给予delavirdine。在给药7天后的稳态药物动力学条件下获得了各药物的基线药物动力学数据。然后将各药物共同给药10天，此时重新评估各药物的药物动力学并与基线数据比较。在8位平均年龄40.7岁(26.3-53.9岁范围)、身高169cm(158-179cm范围)和体重70.2kg(59.9-82.6kg范围)的健康志愿者(6位男性和2位女性)中进行了该项研究。所有受试者均是白种人。6位受试者完成了本研究的所有方面。药物动力学分析以在这些受试者中获得的结果为基础。分析方法：人血浆中的替普拉那维：
使用灵敏性和选择性高效液相层析(HPLC)法进行了替普拉那维在人血浆中的定量。将含有内标(IS)PNU-109011的乙腈溶液掺入血浆样本(0.200mL)。通过离心分离变性蛋白质并将上清液的等分试样与注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。开始将等分试样(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱，该柱通过柱转换阀与分析柱ZorbaxRX-C8柱连接。流动相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)组成。通过在260nm处的UV吸收度进行检测。替普拉那维和IS的保留时间分别约为9.9和13.0分钟。替普拉那维和IS的平均回收率分别约为96.6％和95.0％。人血浆中的Delavirdine：
使用一种有效的、灵敏的和特异的等度高效液相层析(HPLC)法测定了血浆样品的delavirdine浓度：一个是上限浓度范围，而另一个是下限浓度范围。通过用乙腈进行蛋白质沉淀而从血浆中提取Delavirdine和内标(IS；PNU-88822)。将上清液与缓冲液混合并直接注入。使用Brownlee氰基保护柱和分析柱DuPont ZorbaxSB CN进行层析分离。流动相由10mM KH2PO4(pH6.0)∶乙腈∶甲醇(20∶7∶7)组成，以1.5mL/分钟的流速通过。通过使用295nm的激发波长的荧光和418nm处的发射滤光器来检测分析物。主分析物的保留时间为～7.5分钟(IS)和～8.5分钟(delavirdine)。药物动力学和统计学方法：
使用标准非区室化技术测定诸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和极限半衰期这样的药物动力学参数。使用Wilcoxon’s Signed RankTest评估了有关药物动力学参数的治疗作用。结果：Delavirdine对替普拉那维的作用：
正如表7中所示，Delavirdine对替普拉那维的药物动力学没有影响。替普拉那维对Delavirdine的作用：
相反，正如附图6中所示和表8中所概括的，共同给予替普拉那维导致了如delavirdine血浆浓度明显增加所反映的delavirdine清除率的大大增加。当与替普拉那维共同给药时，delavirdine的中数波谷浓度比单独给予delavirdine低100倍以上；delavirdine的中数auc值降低了20倍以上。这种对delavirdine的作用的大小类似于上述共同给予利福平和delavirdine所观察到的结果。这些结果与由替普拉那维给药所导致的酶诱导作用一致并表明了对与替普拉那维相互作用的其它cyp3a底物的潜能。可以通过这种如下充分预计可抑制cyp3a的delavirdine血浆浓度的实质性下降来部分地解释delavirdine对替普拉那维药物动力学作用缺乏的。讨论：
delavirdine是一种非核苷逆转录酶抑制剂，已获准与合适的抗逆转录病毒药联用治疗HIV-1感染。已经证实delavirdine在体外可非竞争性地抑制CYP3A。正如系列红霉素呼吸试验所估测的，在体内以200、300和400mg TID对HIV-1感染患者给予delavirdine可对CYP3A产生快速而明显的抑制作用。还证实delavirdine可导致由诸如沙奎那韦和indinavir这样的CYP3A代谢的其它药物的清除率明显下降，该结果与由delavirdine导致的代谢抑制一致。相反，已经证实诱导CYP3A活性的药物可增加delavirdine的清除率。例如，delavirdine与利福布丁和利福平的共同给药可使delavirdine的清除率明显增加而delavirdine的血浆浓度相应降低。
体外和体内数据已经证实替普拉那维是一种酶的诱导物；在本研究中共同给予的替普拉那维降低delavirdine血浆浓度的作用进一步支持了这些发现。delavirdine血浆浓度的降低是明显的。当delavirdine与替普拉那维共同给药时，与基线delavirdine浓度相比，delavirdine中数波谷浓度降低了100倍以上且中数delavirdine AUC值降低了20倍以上。尽管在上述研究中已经证实delavirdine可导致本研究中由CYP3A代谢的药物的血浆浓度明显升高，但是在稳态给药条件下delavirdine对替普拉那维浓度没有影响。特别是当涉及相同的同种型时，本研究结果使在预测与已知为酶抑制剂(诸如delavirdine)的药物相伴给予已知为酶诱导物的药物(例如替普拉那维)的药物动力学结果中所涉及的复杂性突出。
除在下列说明和实施例中特别描述的之外，显然可以实施本发明。根据上述教导能够对本发明作大量改善和改变且由此它们均属于本发明的范围。将本文所引的所有公开文献的全部公开内容引入作为参考。实施例4：替普拉那维SEDDS和利托那维口服溶液的药物动力学药物-
     药物相互作用材料和方法：
对治疗组(单独的替普拉那维或替普拉那维和利托那维)进行两个独立的多重剂量的研究以便评估替普拉那维与奈韦拉平或efavirenz之间的药物动力学药物-药物相互作用潜能。在各研究组的前7天期限中，每日2次(BID)单独给予1250mg替普拉那维或与200mg利托那维一起给药后评估替普拉那维的药物动力学。以250-mg SEDDS软弹性胶囊的形式给予替普拉那维并以80mg/mL市售口服溶液的形式给予利托那维(Norvir)。在给药7天后的稳态条件下获得了药物动力学分布。在48位平均年龄32岁(19-55岁范围)、身高176cm(155-193cm范围)和体重77kg(59-95kg范围)的健康志愿者(39位男性、9位女性)中进行了这些研究。44位受试者是白种人、2位是黑人且2位是亚洲人。分析方法：人血浆中的替普拉那维：
使用灵敏性和选择性高效液相层析(HPLC)法进行了替普拉那维在人血浆中的定量。将含有内标(IS)PNU-109011的乙腈溶液掺入血浆样本(0.200mL)。通过离心分离变性蛋白质并将上清液的等分试样与注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。开始将等分试样(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱上，该柱通过柱转换阀与分析柱ZorbaxRX-C8柱连接。流动相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)组成。通过在260nm处的UV吸收度进行检测。替普拉那维和IS的保留时间分别约为11.0和14.5分钟。替普拉那维和IS的平均回收率分别约为96.6％和95.0％。人血浆中的利托那维：
使用一种与检测用三联四极质谱仪连接的有效的、灵敏的和特异的HPLC系统来测定血浆样品的利托那维(A-84538)浓度。将内标(IS)indinavir掺入人血浆(0.200mL)、缓冲并加入条件固相萃取柱柱体(SPE)中。在从SPE上洗脱后，用C-18AR分析柱进行层析分离；流动相是甲醇和25mM乙酸铵梯度。通过加热喷雾器接口引入样品，对在722(分子离子)和296m/z(产物离子)处的利托那维与在614(分子离子)和421m/z(产物离子)处的IS进行多重反应监测，以阳离子形式操作。保留时间约为1.5分钟。利托那维和IS的平均回收率分别为71.0％和91.5％。药物动力学和统计学方法：
使用标准非区室化技术测定诸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和极限半衰期这样的药物动力学参数。结果：利托那维对替普拉那维的作用：
在替普拉那维单独给药(1250mg BID)和与利托那维共同给药(200mg BID)后的平均(SD)替普拉那维血浆浓度如附图7中所示。将来源于各个受试者数据的药物动力学估计值列在表9中。在接受替普拉那维与利托那维口服溶液的患者中替普拉那维的中数AUC值比单独接受替普拉那维的受试者高约11倍且中数替普拉那维Cmin高约75倍。在与利托那维相伴给药后的中数Cmax值增加了约5倍。正如在共同给予替普拉那维HFC和利托那维胶囊的上述研究中所观察到的，替普拉那维的表观极限半衰期没有受到利托那维的显著影响。
将给予利托那维口服溶液200mg BID与替普拉那维1250mg BID后的中数(范围)利托那维药物动力学参数列在表10中。对于这种联合用药来说，中数利托那维的AUC、Cmin和Cmax分别比单独给予每日2次500-mg剂量的利托那维低12倍、54倍和10倍。利托那维的表观消除半衰期也比单独给予利托那维下降，这与由替普拉那维产生的代谢诱导作用一致。讨论：
将替普拉那维SEDDS SEC和利托那维口服溶液联合使用也证明了利托那维对上述使用不同形式的两种药物(替普拉那维二钠盐HFC和利托那维胶囊)所观察到的替普拉那维药物动力学的显著作用。比治疗HIV-1感染中所用剂量低3倍的200mg剂量利托那维比单独给予相同剂量(1250mg BID)替普拉那维将替普拉那维稳态浓度增加了10倍以上。尽管在有替普拉那维存在的情况下利托那维浓度显著下降，但是仍能观察到这一作用。
                                             表1
                              替普拉那维药物-药物相互作用潜能
类别 主要消除途径 有临床意义的相互作用的潜能
NRTIs
AZT 接合/肾脏排泄 低
3TC 以不变形式在尿中排泄 低
ddI 在尿中肾小管分泌～55％；其它? 低
ddC 在尿中以不变形式排泄 低
d4T 在尿中肾小管分泌～40％；其它？ 低
Abacavir 葡糖苷酸化和羧酸化 低
nNRTIs
Delavirdine CYP3A,CYP2D6 高(且不利)(替普拉那维降低delavirdine AUC＞95％)
PNU-142721 接合，CYP3A 不确定
Efavirenz(DMP-266) CYP3A 不确定(Efavirenz是一种可能的CYP3A诱导物)
                                           表1(续)
                               替普拉那维药物-药物相互作用潜能
类别 主要消除途径 有临床意义的相互作用的潜能
蛋白酶抑制剂
替普拉那维对另一种PI的作用
奈韦拉平 CYP2B6,CYP3A 不确定(利福平降低奈韦拉平浓度～40％)
IndinavirNelfinavirAmprenavir沙奎那韦 CYP3A(另外对nelfinavir是CYP2C9) 高(且不利)(利福平使AUC降低了～80％)
另一种PI对替普拉那维的作用
利托那维 CYP3A,CYP2D6 高(可能有利)(利托那维增加替普拉那维波谷浓度；预计替普拉那维降低利托那维浓度)
                 表2．给予替普拉那维1350mg BID后的中数(范围)替普拉那维药物
                                              动力学参数(n=10)
参数  单独给予替普拉那维   替普拉那维+利托那维500mg BID  统计学分析*
CLPO(L/h)      31(11-100)      1.9(1.2-3.8)     p＜.05
AUCτ(μM·h)     74(23-202)      1202(586-1935)     p＜.05
Css(μM)      6.1(1.9-16.8)      100(49-161)     p＜.05
Cmin(μM)      0.78(0.34-1.42)      42(12-84)     p＜.05
Cmax(μM)      26(8.2-57.5)      189(93-278)     p＜.05
Tmax(h)      2.0(1.0-3.0)      3.0(2.0-5.0)     p＜.05
t1/2(h)+      --++      3.9(3.3-5.1)     nc
*nc=未计算的+谐振平均值++无法以可接受的精确度计算的表3．给予利托那维500mg BID后的中数(范围)利托那维药物动力
                                            学参数(n=10)
参数     单独给予利托那维  利托那维+替普拉那维1350mg BID  统计学分析*
CLPO(L/h)     5.1(3.9-7.8)     26(17-61)     p＜.05
AUCτ(μg·h/mL)     100(64-128)     19(8.2-30.0)     p＜.05
Css(μg/mL)     8.4(5.3-10.7)     1.6(0.69-2.50)     p＜.05
Cmin(μg/mL)     1.9(1.0-3.9)     0.10(0.04-0.29)     p＜.05
Cmax(μg/mL)     19(12-28)     4.8(2.2-10.1)     p＜.05
Tmax(h)     3.0(1.0-4.0)     3.0(2.0-4.0)     NS
t1/2(h)+     2.9(2.6-4.4)     1.8(1.3-2.1)     nc
*NS=没有显著性差异(p＞.05)；nc=未计算的+谐振平均值
                          表4．利托那维500mg BID与替普拉那维共同给药后的中数(范围)利
                                                托那维药物动力学参数
参数  单独给予利托那维   利托那维+替普拉那维600mg BID+  利托那维+替普拉那维900mg BID++
CLPO(L/h)    5.1(3.9-7.8)     19(11-31)     19(12-27)
AUCτ(μg·h/mL)    100(64-128)     27(16-44)     26(19-40)
Css(μg/mL)    8.4(5.3-10.7)     2.3(1.4-3.7)     1.9(1.6-3.4)
Cmin(μg/mL)    1.9(1.0-3.9)     0.15(0.08-0.53)     0.15(0.09-0.62)
Cmax(μg/mL)    19(12-28)     7.0(4.8-8.5)     5.8(3.9-7.9)
Tmax(h)    3.0(1.0-4.0)     3.0(2.0-4.0)     3.0(2.0-4.0)
t1/2(h)ξ    2.9(2.6-4.4)     1.8(1.5-2.2)     1.8(1.5-2.7)
*取自M/3342/0009方案的结果+N=7++N=6ξ谐振平均值表5．单独给予替普拉那维600mg BID或与利托那维共同给药后的中
                           数(范围)替普拉那维药物动力学参数(n=7)
参数     单独给予替普拉那维    替普拉那维+RTV100mg BID     替普拉那维+RTV500mg BID
CLPO(L/h)     31.3(17.3-88.8)    3.35(2.44-6.07)     2.23(1.02-4.79)
AUCτ(μM·h)     32.5(11.3-57.5)    297(164-407)     446(207-972)
Css(μM)     2.70(0.94-4.79)    24.8(13.7-34.0)     37.2(17.3-81.0)
Cmin(μM)     0.341(0.165-0.929)    3.14(1.61-12.8)     14.3(4.70-32.5)
Cmax(μM)     11.3(4.18-19.1)    56.8(32.5-75.4)     78.6(36.6-144.0)
Tmax(h)     2.0(1.0-4.0)    2.0(1.5-3.0)     2.0(2.0-3.0)
t1/2(h)*     3.6(2.9-4.8)    2.3(1.8-4.1)     3.7(2.8-4.8)
*谐振平均值
                    表6．单独给予替普拉那维900mg BID或与利托那维共同给药后的中
                                     数(范围)替普拉那维药物动力学参数(n=6)
参数      单独给予替普拉那维      替普拉那维+RTV100mg BID      替普拉那维+RTV500mg BID
CLPO(L/h)      32.4(20.8-53.1)      4.10(2.45-7.86)      1.64(1.00-2.82)
AUCτ(μM·h)      46.5(28.1-71.8)      368(190-610)      913(530-1,497)
Css(μM)      3.88(2.34-5.98)      30.6(15.8-50.8)      76.1(44.1-124.8)
Cmin(μM)      0.499(0.160-1.150)      3.62(1.98-6.95)      22.7(9.91-63.2)
Cmax(μM)      14.6(9.38-24.8)      68.9(39.7-129.0)      148(122-187)
Tmax(h)      2.0(1.5-3.0)      3.0(2.0-4.0)      2.0(2.0-3.0)
t1/2(h)*      4.2(2.6-6.8)      1.9(1.6-2.4)      3.5(3.0-5.3)
*谐振平均值表7.给予替普拉那维1200mg BID后的中数(范围)替普拉那维药物
                                              动力学参数
   参数   单独给予替普拉那维     替普拉那维+DLV400mg BID  统计学分析
   CLPO(L/h)      28.1(11-70)     25.6(13-64)     NS*
   AUCτ(μM·h)      80.9(29-182)     80.0(31-153)     NS
   Css(μM)      6.74(2.4-15)     6.67(2.6-13)     NS
   Cmin(μM)      0.64(0.20-1.3)     0.85(0.13-1.4)     NS
   Cmax(μM)      25.1(5.0-46)     23.0(8.3-47)     NS
   Tmax(h)      1.8(1.0-4.0)     2.5(2.0-3.0)     NS
   t1/2(h)      3.4(1.6-4.6)     2.4(1.5-3.6)     NS
*NS=没有显著性差异(p＞.05)
                          表8．给予Delavirdine甲磺酸盐400mg TID后的中数(范围)
                                       Delavirdine药物动力学参数
   参数      单独给予Delavirdine      Delavirdine+替普拉那维1200mg BID 统计学分析
   CLPO(L/h)      5.18(1.5-7.8)      118(60-465)     p＞.05
   AUCτ(μM·h)      171(93-491)      6.3(1.6-12.0)     p＞.05
   Css(μM)      21.4(12-61)      0.79(0.19-1.5)     p＞.05
   Cmin(μM)      12.7(4.2-41)      0.09(0.0-0.14)     p＞.05
   Cmax(μM)      31.1(17-81)      2.16(0.53-3.9)     p＞.05
   Tmax(h)      1.2(1.0-2.0)      1.8(1.0-3.0)     NS
   t1/2(h)      4.7(3.0-6.3)      1.3(1.2-2.1)     p＞.05
   CLf/CLm      0.16(0.09-0.23)      1.9(1.5-2.6)     p＞.05
*NS=没有显著性差异(p＞.05)表9．单独给予替普拉那维SEDDS SEC 1250mg BID或与利托那维口服溶液200mg BID共同给药后的中数(范围)替普拉那维药物动力学
                                            参数
   参数     TPV(N=22)      TPV+RTV(N=21)
   CLPO(L/h)     12.7(6.1-23.7)      1.19(0.47-2.29)
   AUCτ(μM·h)     163(88-338)      1745(906-4448)
   Css(μM)     13.6(7.3-28.1)      145(76-371)
   Cmin(μM)     0.82(0.30-2.20)      62.1(11.2-261)
   Cmax(μM)     56.0(23.5-99.4)      271(148-434)
   tmax(h)     2.0(2.0-4.0)      3.0(1.5-4.0)
   t1/2(h)     5.4(1.8-12.1)      3.8(2.7-12.5)
                       表10．利托那维口服溶液200mg BID与替普拉那维SEDDS SEC 1250mg
                          BID共同给药后的中数(范围)利托那维药物动力学参数
        参数     RTV(N=22)
    CLPO(L/h)     25.1(8.4-73.1)*
    AUCτ(μg·h/mL)     8.0(2.7-23.9)*
    Css(μMg/mL)     0.67(0.23-1.99)*
    Cmin(μg/mL)     0.035(0.000-0.341)*
    Cmax(μg/mL)     2.0(0.7-4.4)
    tmax(h)     3.0(0.5-4.0)
    t1/2(h)     1.7(1.3-2.9)
*N=21

Claims (14)

1．一种用于改善替普拉那维的药物动力学的方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。
2．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约6750mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约1000mg的利托那维。
3．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约900mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约500mg的利托那维。
4．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约900mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约300mg的利托那维。
5．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约500mg的利托那维。
6．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约300mg的利托那维。
7．权利要求1的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约100mg的利托那维。
8．一种用于增加人体替普拉那维血药浓度的方法，该方法包括对需要这类治疗的人给予治疗有效量的替普拉那维或其药物上可接受的盐和治疗有效量的利托那维或其药物上可接受的盐的组合物。
9．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约6750mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约1000mg的利托那维。
10．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约900mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约500mg的利托那维。
11．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约900mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约300mg的利托那维。
12．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约500mg的利托那维。
13．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约300mg的利托那维。
14．权利要求8的方法，其中所述的治疗有效量的替普拉那维约为200mg-约600mg的替普拉那维且所述的治疗有效量的利托那维约为30mg-约100mg的利托那维。
CNB998123587A 1998-11-04 1999-10-29 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法 Expired - Lifetime CN1154491C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10696398P 1998-11-04 1998-11-04
US60/106,963 1998-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1324237A true CN1324237A (zh) 2001-11-28
CN1154491C CN1154491C (zh) 2004-06-23

Family

ID=22314155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998123587A Expired - Lifetime CN1154491C (zh) 1998-11-04 1999-10-29 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6147095A (zh)
EP (1) EP1126847A1 (zh)
JP (1) JP2002528502A (zh)
CN (1) CN1154491C (zh)
AU (1) AU762349B2 (zh)
BR (1) BR9914940A (zh)
CA (1) CA2346131C (zh)
CO (1) CO5160321A1 (zh)
HK (1) HK1040625B (zh)
MY (1) MY118526A (zh)
PE (1) PE20001296A1 (zh)
TW (1) TW580387B (zh)
WO (1) WO2000025784A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
EE200300201A (et) * 2000-10-31 2003-08-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Püranoonsete proteaasi inhibiitorite iseemulgeeruva kompositsiooni oraalne doos
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
CA2509731A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hiv infection through combined administration of tipranavir and capravirine
CN1726041A (zh) * 2002-12-16 2006-01-25 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 含有非核苷反转录酶抑制剂(nnrti)以及细胞色素p450抑制剂如蛋白酶抑制剂的组合物的用途
WO2004087139A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound
AR045841A1 (es) * 2004-09-28 2005-11-16 Richmond Sa Com Ind Y Financie Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*, 8r*, 10r*,11r*)] -10- hidroxi-2- metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12- tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla.
EP1812069A2 (en) * 2004-11-08 2007-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and etravirine
US20060135562A1 (en) * 2004-11-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and darunavir
CA2583195A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and reverset
WO2006055660A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
CA2585663A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and sch-417690
WO2006060159A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634
US20060160859A1 (en) * 2004-12-01 2006-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and GW873140
EP2131865B1 (en) 2007-03-12 2014-12-17 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
PE20130529A1 (es) * 2010-04-02 2013-05-14 Phivco 1 Llc Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico
AU2012262322B2 (en) * 2011-05-30 2016-11-03 Autotelic Llc Methods and compositions for therapeutic drug monitoring and dosing by point-of-care pharmacokinetic profiling

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5608085A (en) * 1995-02-27 1997-03-04 The University Of Tennessee Research Corporation Synthesis of optically active calanolides A and B and enantiomers and related compounds
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5932570A (en) * 1996-11-08 1999-08-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-phenylmethyl-cyclic ureas useful as HIV protease inhibitors
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2346131C (en) 2013-01-15
CA2346131A1 (en) 2000-05-11
TW580387B (en) 2004-03-21
JP2002528502A (ja) 2002-09-03
BR9914940A (pt) 2001-07-10
CN1154491C (zh) 2004-06-23
EP1126847A1 (en) 2001-08-29
AU1440400A (en) 2000-05-22
HK1040625A1 (en) 2002-06-21
MY118526A (en) 2004-11-30
PE20001296A1 (es) 2000-11-23
AU762349B2 (en) 2003-06-26
US6147095A (en) 2000-11-14
CO5160321A1 (es) 2002-05-30
HK1040625B (zh) 2005-04-01
WO2000025784A1 (en) 2000-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1324237A (zh) 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法
Gupta et al. Non-polymeric nano-carriers in HIV/AIDS drug delivery and targeting
De Clercq Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV
Teixeira et al. Viral surface glycoproteins, gp120 and gp41, as potential drug targets against HIV-1: brief overview one quarter of a century past the approval of zidovudine, the first anti-retroviral drug
Sierra et al. Targets for inhibition of HIV replication: entry, enzyme action, release and maturation
JP2007530540A (ja) Ｈｉｖ感染の治療方法
ZA200502947B (en) Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) with an inhibitor of cytochrome P450, such as protease inhibitors
CA2793749C (fr) Nouveaux schemas d'administration de multitherapies utiles pour le traitement des personnes affectees par le virus de l'immunodeficience humaine (vih)
Wang et al. A novel class of HIV-1 inhibitors that targets the viral envelope and inhibits CD4 receptor binding
Potter et al. Obstacles to successful antiretroviral treatment of HIV-1 infection: problems & perspectives
Baba Cellular factors as alternative targets for inhibition of HIV-1
Muriaux et al. Targeting the assembly of the human immunodeficiency virus type I
Ray et al. Drugs for AIDS
Dios et al. Adverse effects of antiretroviral therapy: focus on orofacial effects
Kubin et al. Antiretroviral agents
Majewska et al. Antiviral medication in sexually transmitted diseases. Part II: HIV
K Saxena et al. Targeting strategies for human immunodeficiency virus: a combinatorial approach
CN1768733A (zh) 芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用
Agrawal Development of Trojan Horse Dimeric Inhibitors of P-Glycoprotein to Target HIV Reservoirs in the Brain
Sharma et al. A Combination of Novel HIV-1 Protease Inhibitor and Cytochrome P450 (CYP) Enzyme Inhibitor to Explore the Future Prospective of Antiviral Agents: Evotaz
Stanic et al. Review of antiretroviral agents for the treatment of HIV infection.
Sobieszczyk et al. Antiretroviral agents
Rawlins et al. Saquinavir
Bookstaver et al. Antiretroviral Therapy
August et al. HIV I: Molecular biology and pathogenesis: clinical applications

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1040625

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040623

CX01 Expiry of patent term