TW580387B - Pharmaceutical combination comprising tipranavir and ritonavir - Google Patents

Description

本發明係關 法包括將帝雷 雷圖那維或醫 對此治療有需 於改良帝雷那 那維或其醫藥 藥上可接受之 求之人類。 維藥物動力學 上可接受之鹽 鹽類的有效量 之新穎方法，其 類的有效量，與 之組合物投予至 身為本世紀 狀群（AIDS)及 且持續性的報 無法全數引用 初第一個描述 其破壞性的結 導。有非常多 於此。 的疾病，後天 果已為一般及 有關此疾病及 免疫功能不足症 科學性媒體強力 該病毒的文獻而 雖然有少數相反的意見曾發表（如p•達思伯 》uest^g)，吳國自然科學會記事（Pr〇c· Nau· α_· mv/f ^8/?5~764( 1 989 )) j 、、已被為疋為A IDS之發生原因。自數個受HIV感染及 非受感染個體的整體基因順序分析可知病毒之結構及分子 種類’對此病毒在受感染個體中之複製和成熟是必需的。 此HIV蛋白酶對病毒gag和gag —p〇1胜肽轉變成成熟病毒蛋 白質的步驟是必要的。L·雷特那（Ratner)等人，自然期 刊（Nature)，3 1 3 : 277-284 ( 1 985 ) ;L.H·皮爾（Pearl) 和 W.R·泰勒（Taylor)，自然期刊，329 :351 (1987)。 HIV展現於其他逆轉錄病毒中相同的gag/p〇i/env組織。上 述L.雷特那等人；S·文-霍森（Wa i n-Hobson)等人，細胞 期刊，40 :9- 1 7 ( 1 985 ) ;R·山雀斯-皮斯卡得 (Sanchez-Pescador)等人，科學期刊，227 :484-492

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細mA· $ 刊，242 :1 1 66-1 1 68 ( 1 988);和v 村子’月 (Chaudhary)等人，自缺期利 ΟΟΓ· · ^ ‘ ㈢…、期刊，335 : 369-372 ( 1 988 )。 一冶療AIDS的方法是抑制進行Η IV-融合聚胜肽前趨 蛋白酶(蛋白酵素卜在HIV和數種γ = 錄病毒中’蛋白酶可使gag和gag/p〇)融合聚胜肽的二 成热（使感染性病毒粒子增生不得分散的一種方法 即本身可由病毒基因P〇l的部位編碼。γ.智内 ~

(Yoshinaka)等人，美國自然科學會記事。γ·智内 病毒期刊（J· Virol·)，55 :87〇 —8 73 ( 1 985 ) ; γ 知等 人，病毒期刊，57 :826-832 ( 1 98 6 );和κ·蒙得漢曰(ν〇η der Helm)，美國自然科學會記事（Pr〇c. NaU Sc!·…USA)，74 :9U-9 1 5 ( 1 977 )。蛋白酶的抑制已具 制哺乳類細胞中之Η IV p5 5和T淋巴球中之η I v複製之過 程。Τ· J.麥克奎得（McQuade)等人，科學期刊，2 、 (1990) 。 ’ · 4D4

僅含99個胺基酸的蛋白酶（或蛋白酵素）是已知酵素中最 小的一個，其具有與天冬胺醯蛋白酶之同質性如胃蛋白酶 和腎酵素（LH·皮爾和W.R·泰勒，自然期刊，329 : 351-354 (1987);和I·卡脫（Katoh)等人，自然期刊， 329 :654-656 ( 1 987 ))，已經實驗證實可干擾酵素立體妙 構和機制（上述L· H·皮爾和W· R·泰勒）。活性HIV蛋白酶° 已可見於細菌中（如見P.L·達克（Darke)等人，生物化】 期刊（J· Biol· Chei)，264 : 230 7-23 1 2 ( 1 989 ))和可子以

第6頁 580387 五、發明說明（4) 化學合成（J·史尼得（Schneider)和S.B·肯特（Kent)，細 胞期刊，54 :363-3 68 ( 1 988 );和R.F·拿特（Nutt)等 人，美國自然科學會記事，85 :7129 - 7133 (1988))。直 接部位突變（上述p· L.達克等人，和Ν· E·科爾（Kohl )等 人’美國自然科學會記事，85 :4686-4690 (1988))和抑 胃肽抑制（P. L.達克等人，生物化學期刊，264 : 2307-2312 (1989) ;S·西米爾（Seelmeier)等人，美國自 然科學會記事，85 : 66 1 2-66 1 6 ( 1 988 )) ; C. -Z·吉姆 (Giam)和I· 波耳斯（B〇rsos)，生物化學期刊，263 : 14617-14720 (1988);和J·漢生（Hansen)等人，EMB0 期 刊，7 : 1 78 5- 1 79 1 ( 1 988 ))已證明對HIV蛋白酶的機制功 能有如天冬胺醯蛋白酶一般。一研究指出，蛋白酶會在預 期胜肽模式中於病毒成熟期内實際由酵素在gag *p〇l前趨 物蛋白質分裂之區域的分裂處裂開。ρ· L·達克等人，生 物化學生物物理研究小組（Biochem· Biophys. Res·

Communs) ’156 :297-30 3 ( 1 988 ) 〇HIV-蛋白酶之 X 光晶體 學分析（Μ · A ·納維亞（N a v i a)等人，自然期刊，3 3 7 : 6 1 5 - 6 2 0 ( 1 9 8 9 ))和相關得自羅斯（r〇us )肉瘤病毒的送轉 錄病毒酵素（Μ ·米勒（M i 1 1 e r)等人，自然期刊，3 3 7 · 576-579 (1989))顯示在蛋白酶二聚物中之活性部位與見 於其他天冬胺酿蛋白酶相同而因此支持HIV酵素為如二聚 物之活性的假說（上述L.H·皮爾和W· R·泰勒）。亦Z約 瑟夫（Joseph) A.馬丁（Martin)，”在HIV蛋白酶抑制劑之 設計的最新發Advances in the Design Qf

580387 五、發明說明（7) (帝雷那維1350毫克（BID) /雷圖那維500毫克BID)。 圖2 :圖2為雷圖那維血中濃度的平均值（土 SD)的圖形 (帝雷那維1350毫克（BID)/雷圖那維5 00毫克BID)。 圖3 :圖3為50 0毫克BID雷圖那維併用600毫克BID帝雷那 維或9 0 0毫克B ID帝雷那維後雷圖那維血中濃度的平均值 (土SD)的圖形。 圖4 :圖4為單獨投予600毫克BID帝雷那維與1〇〇毫克bid 雷圖那維，或500毫克BID雷圖那維併用之帝雷那維血中濃 度的平均值（土SD)的圖形。 圖5 :圖5為單獨投予帝雷那維9 0 0毫克BID與1〇〇毫克 BID雷圖那維，或50 0毫克BID雷圖那維併用之帝雷那維血 中 >辰度的平均值（土SD)的圖形。 圖6 ·圖6為迪那維定血中濃度的平均值（土別）的圖形 (40〇毫克TID DLV/ 1 2 0 0毫克BID帝雷那維）。 圖7 ·圖7為第皮那維血中濃度的平均值（土sd)的圖形 (125〇毫克BID第皮那維/20 0毫克BID雷圖那維）。 乂

_定義：下述藥物動力學之標準標示和簡寫用於下面發明 咩述和實例中。 ' X 2 明顯終末清除率常數 T 投藥間隔 At 時間t時吸收的藥量 Ae 排於尿液中的藥量

AlJC〇-1 自時間0至時間t下濃度-時間曲線下的面積

第10頁 580387 五、發明說明（8) 夜的 時 AUCO-t (最後）自時間〇至最後可測得之血 間下-時間曲線下的面積 AUC0- r AUCO- c〇 面積 一個投藥間隔下濃度—時間曲線下 自時間0至時間無限久下濃度-時間 的雨積 曲線下 的 AUCIV IV投藥後之濃度—時間曲線下的笱積 AUCP0 口服投藥後之濃度—時間曲線下的岛 AUCPOCO-24) 標示路徑和投藥間隔之遭度二 ,^ 〜時間 的面積 AUMCO-t 自時間0至時間t下時刻曲線下的s AUMCO-t(最後）自時間〇至最後可測得之血清;農 曲線下的面積 曲線下 度時刻 AUMC0- 〇〇 自時間0至時間無限久下時刻曲線下的面積 C0 時間0時藥物的濃度 ' CL 全身性廓清率 CLP0 口服廓清率 CLNR 非腎廓清率 CLR 腎廓清率

Cmax 最大血清/血漿藥物濃度 Cm in 最小血清/血毅藥物濃度 Cav 平均血清/血漿藥物濃度（以計算）

Ct 時間t時藥物濃度

Ct( last) 最後可測得之藥物濃度

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五、發明說明（9)

Css 穩定狀態之血清/血漿濃度 DP0 藥物的口服劑量 D I V 藥物的靜脈内劑量 F 絕對生體可用率 f e% 尿液中含藥比例以劑量的％表示 ka 第一級吸收率常數 MRT 平均殘留時間 t lag 延遲吸收時間 tmax 到達Cmax的時間 11 / 2 明顯終末半衰期 V s s 分散體積（穩定狀態）

Vss/F 非IV投藥之分散體積（穩定狀態）

Vz/F自終末半衰期測定之分散體積（或稱為維利 (Varea)，VtO _ 本發明係關於改良帝雷那維（[R—(R*，N 5, 6-二氫-j-羥-2-氧苯乙基）_6_丙基~2h—哌-基]丙基]苯基]-5_(三氟曱基）一2一吡啶磺酸胺） - 之新穎方法，纟包括對此治療有需求的人類—去、動力學 量的帝雷那維或其醫藥上可接受之鹽，和有起投予有效 維（（2S，3S，5S)-5(N~(N_((N_ 甲某 N_((2 2 攻量的雷圖那 基）甲基）胺基）m基）41氨酸;）胺基）—2H4-噻嗤 基）曱氧幾基）胺卜i，6〜二笨一3_經己烧）嚷嗤 之鹽。帝雷那維的結構式為· 、商樂上可接受

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組合物投 五、發明說明（11) 組合物，或帝雷那維和雷圖那維可配製成一個 藥0

本發明方法係提出雷圖那維和帝雷那維的併用以抑 轉錄病毒蛋白酶且因此抑制病毒的複製。因此，本^ T送 法可用於治療受人類送轉錄病毒感染的病患，如人,7方 免疫功能不足病毒（HIV_；l 4HIV-2亞種）或人類T〜細^後天 病毒（HTLV-I或HTLV-I I)而導致後天免疫功能不足症^狀白血 (AIDS)和/或相關疾病。因此，本發明方法可用於抑群 類HIV蛋白酶，亦可用於人類HIV感染或AIDS的抑制，卩」人 療，或預防。 ’治 化合物抑制Η I V蛋白酶的能力可以揭示於pct專利申社 第W0 94/14436號中之方法證實。 月句 在一個較佳之具體實例中，本發明提出增加人類血激 帝苗那維》辰度的方法，其包括對此治療有需求的人類一起 投予有效量的帝雷那維或其醫藥上可接受之鹽，和有效= 的雷圖那維或其醫藥上可接受之鹽。 里

^類运轉錄病毒（HR V ) —詞包括人類後天免疫功能不足 病毒第I型，人類後天免疫功能不足病毒第丨丨型，或其亞 型，及人類τ細胞白血病毒丨和以耵口—丨或HTLV —2)或其亞 型，為熟諳此技藝者所知，此等各種不同之病毒屬於相同 或相關之病毒種類，在人體内會產生類似的生理效果。 待治療之病患為：；1 )受一種或多種人類送轉錄病毒亞型 ，染，由血漿中存有可測量之病毒的抗體或抗原決定和2) 若為HIV，為具有非症狀性HIV感染或症狀性A IDS定義之感

580387 五、發明說明（12) " '— -- 染如1 )散佈性組織漿菌病，i i )異位牛皮癬，i丨丨）支氣管 和肺念珠球菌炎包括肺氣腫肺炎iv)非何金生氏淋巴痒1 v)卡巴氏瘤和小於60歲；或其末梢血液中之絕對⑶料^木一巴 細胞指數少於5 0 0/平方毫米。治療應於病毒體内一直 根據本發明之所用化合物的抑制濃度且持續直到第二個症 狀A I D S疋義之感知啦生，則表示需要更換療法。 ； 更明確地說，此等人類送轉錄病毒的一個實例是人類免 疫功能不足病毒（HIV，亦稱為丨丨或LAV)，其已被認 為是後天免疫功能不足症狀群（A丨D s)的引發因子，p杜 斯保（Duesberg)，美國自然科學會記事，86 : 75 5 · (1 9 8 9 )。Η IV含送轉錄病毒性編碼蛋白酶，η丨v—丨蛋白 將融合之聚胜肽分裂成該成熟粒子之功能性蛋白質，ε ρ 李爾復（Li 1 leho j)等人，病毒期刊，62 ·· 3〇53 (1988); C.(Debuck)荨人，美國自然科學會記事，μ ( 1 987 )。該酵素，HI V-I蛋白酶，業經分類為天冬胺醯 白酶並已展現與其他天冬胺醯蛋白酶之同質性如腎酵素， L· H·皮爾等人，自然期刊，329 : 35 1 ( 1 987 ) ; j•卡脫 等人，自然期刊，329 : 654 ( 1 987 )。HI V-I蛋白酶的抑制 劑會阻斷Η I V的複製且因此對治療人類A丨DS有效，E d 萊克（ClerQ)，醫藥化學期刊（J· Med· Chem )，29·:· ( 1 986 )。HIV-I蛋白酶的抑制劑可有效用於治療有 性或症狀性A IDS之HI V_感染的個體。 因此，本發明之帝雷那維/雷圖那維的併用治療， 善帝雷那維的藥物動力$，可用於治療由送轉錄病毒引起

第15頁 580387 五、發明說明（13) 之^病如後天免疫功能不足症狀群（A I DS )。 雷—圖那維（（2S，3S，5S)-5(N-（N-((N-曱基-N-（（2-異丙基 4— D基^坐基）甲基）胺基）羰基）-L-纈氨酸醯）胺基）-2-（N-^ D桊坐基）甲氧羰基）胺）-1，6-二苯-3 -羥己炫）的製備過 ^描述於PCT專利申請書第W0 94/ 1 4436號中，發表於1994 年7月7曰’和美國專利申請書第08/469, gw號於1995年6 月6日送件’其内容併於此做為參考。而帝雷那維（[r — (1 一[ 5, 6 - 二氫-4-羥-2 -氧-6-（2 - 苯乙基） -6 -丙基-2 H-哌喃-3 -基]丙基]苯基]一 5一（三氟曱基）_2 一吡 啶磺酸胺）的製備過程則描述於PCT專利申請書第w〇 95/ 3 0 6 70號中，發表於丨9 9 5年丨丨月16日其内容併於此做為 參考。 用於本發明方法中之帝雷那維和雷圖那維化合物可以其 游離型式或保護其一個或剩餘數個（除前述已受保護外）羰 基，胺基，羥基，或其他反應基的型式為之。該保護基可 為任何此藝中已知之保護基。氮和氧保護基的實例可見於 T.W.格林那（Greene)，有機合成中的保護基（Pr〇tecting

Groups in Organic Synthesis)，威利（Wiley)出版，紐 約（1981) ’J.F.W.麥克歐米（McOmie)編輯，有機合成中 的保 5蒦基（Protecting Groups in Organic Synthesis)， 派雷蒙出版社（Plenum Press)，（1973);和J.夫爾厚 (Fuhrhop)和 G·班子林（Benzlin)，有機合成（0rganic Synthesis)，薇拉化學（Verlag Chemie)出版（ 1 983 )。包 括的氮保護基有t - 丁羰基（BOC)，T氧羰基，乙酸基，烯

第16頁 580387 五、發明說明（14) 丙基，酞鹽基，T基，苯氧基，三苯甲基及其類似物。 本發明方法提出醫藥上可接受之鹽和/或帝雷那維及雷 圖，維水合物的使用。醫藥上可接受之鹽為對藥品製造化 學豕顯而易見之相等於原化合物之性質，如配方，安定 性，病患接受度改善生體可用率的鹽類。雷圖那維和帝雷 那維的鹽可包括雙鹽，如雙—鈉，雙—鉀，雙— 以 最佳。 本發明方法可用於治療受人類免疫功能不足病毒（Η I V) 感染而導致後天免疫功能不足症狀群（AIDS)和相關疾病之 病患。為治療此適應症，帝雷那維和雷圖那維可以口服， 鼻内，穿皮，皮下和非經腸道（包括肌肉内和靜脈内）投 下述劑量。 於床藥物父互作用之帝雷那維和雷圖那維的研究中， 雷圖那維的劑量範圍為100毫克至5 0 0毫克，'一天兩次’ (f I D)。所有雷圖那維之劑量的研究顯示對帝雷那維有持 續及明顯的效果，而提咼，或加強帝雷那維的血中濃度。 此外，改變帝雷那維的劑量亦可改變帝雷那維的血中= 度。其結果暗示所設定之帝雷那維血漿中（濃度）可由不 但已定義之雷圖那維併用之劑量達成。該動力學之藥物六 互作用有相當的臨床重要性的原因包括有： 人 -因為抗病毒活性視血漿中藥物的濃度而定，而帝雷 維有較大之抗病毒活性 一降低投予帝雷那維劑量的可能性而加強病患對把 治療的依從性 ’ 580387 五、發明說明（15) -既然可能僅需I如你亦丨丨旦i 病毒活性，可二帝雷那維就能達到所需抗 病毋活〖生了恥可增加藥物的安全性。 所測試之雷圖那維的最低劑量為 選擇因其為唯一可購猂之锆亦，丨。— 兩久100笔克，此 使帝雷那維的血中濃产辦 J里下田圖那維㈢ 荟古ΜΓ)Φ，备+ 又0 、、勺10仏0在併用雷圖那維10 0 宅克BID中 帝雷那維n£J峰 //Μ之IC90的3倍。 _、中間值超過3^，為1 5二：：2、隹的作用在依所投予之雷圖那維劑量大小之 比例增強帝雷那維的& Φ、、营译 RTD π摇古备兩s的血中/辰度可預期雷圖那維30毫克 BID Tk冋帝运那維的血中濃度至i 的 為無，圖那維存在時帝雷那維凹峰中間值的^療辰又 ’ ΐ ί f雷！那維劑量的上限時，注意最大值或穩定期是 ς η η、古士田圖那維提高帝雷那維血中濃度的作用在雷圖 旦二 毛Β 1 D 4不能達成，且因此較高之雷圖那維的劑 $ θ成比例地增加帝雷那維濃度。例如，在固定劑量之帝 雷那/( 60 0毫克BID或9〇〇毫克BID)，一併投予雷圖那維 500¾克BID可導致帝雷那維凹峰將近為雷圖那維丨〇〇毫克 β 1 D之5倍。此外，在固定雷圖那維劑量為5 0 0毫克B I D時， 血漿中帝雷那維凹峰濃度視帝雷那維劑量的大小而定。例 如一，投予雷圖那維50〇毫克BID時，帝雷那維135〇毫克 Β I D b^·帝雷那維凹峰濃度約為帝雷那維⑼〇毫克β丨ρ時的2 倍。既然治療的一種選擇可以減少帝雷那維的劑量，這些 結，建議用帝雷那維1 3 5 0毫克BID/雷圖那維5〇〇毫克BID的 用藥方式所觀察到的帝雷那維凹峰濃度可以帝雷那維6 0 0

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第19頁 580387 五、發明說明（17) 將本發明化合物與傳統成分如滑石粉，硬脂酸鎂，磷酸 鈣，矽酸鋁鎂，硫酸鈣，澱粉，乳糖，阿拉伯膠，甲基纖 維素或功能類似之醫藥稀釋劑或載體混合後製得。膠囊可 將本發明化合物與鈍性醫藥稀釋劑混合然後混合物置於大 小適當的硬膠囊中製成。軟膠囊可以機器將本發明化合物 =可接文之鈍性油如植物油或輕級凡士林混合之漿體製成 孝人膠囊而得。糖漿可由將本發明化合物溶於水性賦型劑中 ^添加糖，香料和防腐劑製得。酏劑可由醇性溶劑如1 ，，適合之甜味劑如糖或代糖與香料製得。懸劑由水溶性 賦型劑和助懸劑如阿拉伯膠’黃#膠或甲基纖維素製成。 # 個較佳的實例中，所用的劑型為自乳化藥物遞送系 a DS)之微乳化配製物。SEDDS的細節可見pct專利申 =二，國際出版第 W0 99/ 0 6044 及 W0 99/〇6〇43 號， 年2月U日。該SEDDS配製物可使帝f那維在= ::f下的同時改善生體可用率。由於此配製物不僅因為 那維的能力，還因為藥物在次微粒子中之釋放 /乳化劑料雷那維之吸收的重要,：。九亦建4界面活性劑 係增力;；==前之配製物中劑量， ♦:物中利用游離酸型式的帝雷那維的附加好處。 為：。ΐ明化合物以非經腸道投藥時，可以注射或靜脈内 再益菌、μ t腸道溶液由本發明化合物溶解於水性賦型劑中 …、囷過濾充填入適當之可封口的小瓶或安瓿中製得。非 580387 五、發明說明（18) 經腸道懸液可由除使用益_料、、全时、％丨十丨 陡仗用…、囷懸，于賦型劑和在懸浮至該賦型 劑則先刖將本發明化合物以7、膝条―、、在 質相同的方式製得。 婦乳或適合的氣體滅菌外本 特2 =路徑夕量’或投藥的頻率將由熟諸此藝者 ί 齡，體*，—般身體狀況，或其 他臨床症狀而定。 八 已知可能之臨床上明顯的藥物交互 NRTIs，nNRTIs，和Pis。 用有表1中之 發:月做一般性的敘述，由下列做為參考的實例中 :^易了解本發明，提供—種舉例說 為本發明之限制。 j力次1一+心才曰 實例 二例1 :研究1 :帝雷那維和雷圖那維的動力學藥物交互作 材料和方法 :究多劑量’單治療群以評估蛋 笔克游離酸相等於帝雷那維雙 、 ^ 5〇 ㈣)和雷圖嫩⑽毫克賦上劑的硬充填膠囊 予。劑量為！ 350毫克BID的雷圖投 那維。每個藥物的基本的藥物動力學資=f ID的雷圖 用藥之穩定狀態得之、然後將；妾下來7天 後分別再評估其藥物動力學且盘=料；f藥1。天 '然 “位健康志願者⑴位男性與一V女二…^ 艾注）進仃，平均年齡

第21頁 580387 五、發明說明（19) ' ^ 29·9歲（範圍21.3-43.9歲），高度174.4公分（範圍 ^2.6-185.4公分），和重量76.5公斤（範圍6 5.1 -88. 2公 斤）。1 2位白人，兩位非洲裔。有1 〇位完成本實驗的所有 項目。基於由此等個體所得之結果進行藥物動力學分析。 分析方法： 人類血漿中的帝雷那維： 帝雷那維在人類血漿中的定量以敏感和具選擇性高效〜 液相色層分析法（HPLC)進行。血液樣本（〇 · 2 〇 〇毫升）加上& 含内規（IS)之乙烯腈，PNU- 1 0 9 0 1 1。該變性蛋白質以離心 法分離且將其上清液與〇· 15%三氟乙酸（TFA)溶液於注射^ 瓶中混合。一開始將一部分溶液（〇 · 1 5 0毫升）注入短的^ 巴克斯（Zorbax®)RX-C8圓柱中，該圓柱利用圓柱轉換活^ 與分析圓柱’以柔巴克斯®RX-C8圓柱連接。液相由乙婦土 腈：甲醇：0· 1%TFA的水組成（40 : 35 : 25，體積/體積）。 以UV於2 6 0微米吸收偵測。帝雷那維和IS的留滞時間^別 約為9 · 9和1 3 · 0分鐘。帝雷那維和I s的平均復原時間分別 約為96. 6%和95· 0%。 乃 人類血漿中的雷圖那維： 利用已確效’敏感和專一之均等HPLC-UV法分析血液樣 本中雷圖那維（A-84538 )濃度。人類血漿利用液相-液相7萃 取與乙酸乙酯混合物萃取出雷圖那維和内規（IS)。首次^ 析物的留滯時間約為〜8. 1分鐘（雷圖那維），和〜12· 1分鐘 (is)。雷圖那維和is的平均復原時間分別約為1〇1%和 91.4%。

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五、發明說明（20) 藥物動力學和分析方法 利用標準非小室技術測定藥物動力學參數*AUC，

Cmax，tmax，口服廓清率，和終末半衰期。以威氏標示分 級試驗（Wilcoxon’s Signed Rank Test)評估藥物動力學 參數對治療的效果。 結果： 雷圖那維對帝雷那維的效果： 單獨投予帝雷那維和雷圖那維併用之平均（SD)血聚中帝 雷那維濃度如圖1。由個體資料所得之藥物動力學預估如 表2 帝雷那維在雷圖那維的存在下其Cmax中間值可辦加 約至5· 6倍，而帝雷那維的Cmi η增加45倍。平均而言f平 3穩定狀態時的血漿帝雷那維濃度（Css)在投予雷^ =加了 12倍。值得注意的是帝雷那維濃度的增加並不 雷^ Ϊ Ϊ哀期（tl/2)。其表示雷圖那維對增加血毁中帝 、准辰度效果可能部分包括一個前系統 ^田圖那維會抑制腸壁帝雷那維的代謝。 :那維對雷圖那維的效果： ® ί Ϊ -1 fw ^f # ^ ^ ^(sd> ^ 11 - ^ 3 〇 ,ΓΛ Λ2 ° ^ 次5〇〇毫ΐ ί i驗中對健康志願者—天只投藥兩次，一 維時較接受恭u在接著單獨投予雷圖那 患高1。样毫克…次之受HIV-感染的病 匕、，，。果可支持雷圖那維的對本研究所用之劑量 580387 五、發明說明（21) 的臨床相關性。 併用帝雷那維和雷圖那維與單猶 使平均穩定狀態時雷圖那維濃度減^ /圖^那維比較，可 用帝雷那維時，其Cmax中間值會減低3 °㈣圖那維在併 除半衰期（U/2)有關，單獨投予雷圖那維7°,與^短的排 中間值Cinin比與帝雷那維併用時少丨。=:圖那維的 :注意在本研究中所觀察到之血聚“圖那:匕J二：：用 帝雷那維時比投予雷圖那維3〇〇毫支 P、准/辰度在併用 = 2:)與對^帝雷那維—致均由代謝性引發作用造成。 本研究的結果顯示持續藥物動”交 維和雷圖那維兩者。雷圖那維已見 帝田 Γ ==f質(CYP3A為主要P45°在帝雷=代謝之 苐一^段的異構物）藥物的代謝， 制影響吸收。同樣地，合引發代嗜夕曰/人由？-糖蛋白的抑 r w : θ q I代謝之化合物（如雷夫平 (rifampin))曰P牛低血漿中雷圖那維的濃产。 時二楚的是當具有此等性質：兩項藥品併用 日守疋里效果的預測。盆έ士罢满％夕 藥劑量。由於這些午多因素而定’包括每個投 量的雷圖那維足：持續地於本研究之較低劑 如ΑΒΤ-378的濃度，血疲中帝雷那維的濃度。例 種新的HIV蛋白酶抑制°: = 2bb〇t1： Labs)發展之的一 劑量下併用時會增加在與"圖那維在低至50毫克的

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第24頁 580387 五、發明說明（22) 實例2 :研究2 :帝雷那維和雷圖那維的動力學藥物交互作 材料和方法 主題統計：

研究多劑量，兩組治療群額外評估蛋白酶抑制劑帝 維和雷圖那維可能的動力學藥物交互作用。帝雷 田P 1 50毫克游離酸相等於帝雷那維雙鈉鹽和賦型劑碩 膠囊（HFC)和雷圖那維100毫克上市產品（諾維亞）投兄。填 估兩個帝雷那維固定劑量6〇()毫克BID和9〇〇毫克βι^。 5平 在實驗過程均接受此指定劑量。 °兩組 在每個劑量組中併服的雷圖那維在單獨服用6天帝+ 維後由1 0 0毫克Β I D開始，每組雷圖那維的劑量在田 ^夺間後―步步增加至3⑽毫克bid和5gq毫細卜 ^ 樂物動力學資料可於單獨投予帝雷那維6天後得之，然 在穩定狀態下併服雷圖那維100毫克或5〇〇毫克。可在 =那維併服時，得到5GG毫克BID雷圖那維的藥物動力學資 1 a :與雷圖那維併用時之帝雷那維的藥物動力學並 /、，士-貝料比較，而雷圖那維的資料則與歷史資料比較。 本貫驗以19位健康志願者（16位男性與3位女性）進行， 平均年齡30歲（範圍19一π涛彳 靶52歲），尚度177· }公分（範圍 .'〇 ·么分），和重量76· 7公斤（範圍57· 3-95· 0公 r 7 / β λ η >位ί；白et人，1位黑人。有1 3位完成本實驗的所有項目 ^ 兔、雷那維和6 / 9 0 0毫克帝雷那維）。基於由得至 π成基本斤估及至少有一個合併用藥階段的個體進行藥物 580387 五、發明說明（23) 動力學分析。 分析方法： 人類血漿中的帝雷那維： 帝雷那維在人類血漿中的定量以敏感和具選擇性高效能 液相色層分析法（HPLC)進行。血液樣本（〇· 2〇〇毫升）加上 含内規（IS)之乙浠腈，PNU-1 0 90 1 1。該變性蛋白質以離心 法为離且將其上清液與〇 · 1 5 %三氟乙酸（T F A )溶液於注射小 瓶中混合。一開始將一部分溶 巴克斯®RX-C8圓柱中，該圓柱 柱，以柔巴克斯®RX-C8圓柱連 0· 1%TFA 的水組成（40 : 35 ·· 25 微米吸收偵測。帝雷那維和IS 1 4 · 5分鐘。帝雷那維和I S的平 和 9 5 · 0 % 〇 液（〇· 150毫升）注入短的柔 利用圓柱轉換活塞與分析圓 接。液相由乙烯腈：曱醇： ’體積/體積）。以UV於260 的，滯時間分別約為11. 0和 均復原時間分別約為96. 6%

人類血漿中的雷圖那維： 利用已確效，敏感和專一之均等 本中雷圖那維（A-84538)濃度。人類血將ϋν法分析血液樣 取與乙酸乙酯混合物萃取出雷圖那他i水利用液相—液相萃 析物的留滯時間約為〜7 · 〇分鐘（雷闻加 現（I s)。百次分

(IS)。雷圖那維和Is的平均復原眸R ’和〜1 0 · 0分鐘 91.4%。 刀別約為1 0 1 %和 藥物動力學和分析方法： 利用標準非小室技術測定藥物動力風 C m a X ’ t m a X ’ 口服廓清率’和级士 $數和A U C ’ 、末半衰期。

580387 五、發明說明（24) "------ 結果： 帝雷那維對雷圖那維的效果： 投予雷圖那維5〇〇毫克BID和帝雷那維600毫杳BID偁田々 和9〇〇毫伽併用之平均血聚中雷圖那維濃度克描述：口或 、。由^固體資料所得之藥物動力學總結於表4。為比較的目 的i單獨投予雷圖那維的藥物動力學亦描述於該表中。本 研究雷圖那維和帝雷那維併用時與單獨投予雷圖那維比 車父’其平均穩定狀態時雷圖那維濃度會減少4倍。雷圖那 =在併用帝雷那維時，雷圖那維Cmax中間值會減低超過2 倍’而Cmin中間值則減少1〇倍。雷圖那維濃度的降低和較 短的排除半衰期（tl/2)與對前述帝雷那維一致均由代謝性 引發作用造成。 雷圖那維對帝雷那維的效果： 、，單獨投予帝雷那維6 0 0毫克BID和與雷圖那維1〇〇毫克bid 併用或和雷圖那維5 〇 〇毫克B I D併用之血漿雷圖那維濃度中 間值描述於圖4。由個體資料所得之藥物動力學總結於表 5 雷圖那維的定量對血漿中帝雷那維濃度的效果有劑量 依彳2性。帝雷那維AUC中間值在與雷圖那維1 〇〇毫克bid併 用時增加約9倍且與雷圖那維5 0 0毫克BID併用時增加約14 ^ °帝雷那維凹峰之中間值在與雷圖那維丨〇 〇毫克β丨D併用 時增加約9倍’且與雷圖那維5 0 0毫克B I D併用時增加約40 倍與單獨投予帝雷那維6 0 0毫克BID比較，與雷圖那維 100宅克和5 0 0亳克BID併用時Cmax的中間值可分別增加5倍 和7倍。如前述研究評估帝雷那維1 3 5 0毫克B I D和雷圖那維

第27頁 580387 五、發明說明（25) 500毫克BID之藥物動力學交互作用，帝雷那維的明顯終末 排除半衰期在併用後的觀察中並無延長的現象。‘ ''

單獨投予帝雷那維90 0毫克BID和與雷圖那維1〇〇毫克βΙ]) 併用或和雷圖那維5 0 0毫克BID併用之血漿雷圖那維濃度中 間值描述於圖5。由個體資料所得之藥物動力學總结於表 5 °自帝雷那維6 〇 〇毫克B I D資料中觀察到，雷圖那維的定 量對血聚中帝雷那維濃度的效果有劑量依從性。帝雷那维 auc中間值在與雷圖那維100毫克BID併用時增加約且盥 雷圖那維50 0毫克BID併用時增加約20倍。帝雷那維^峰^ 中間值在與雷圖那維1 〇 〇毫克B I D併用時增加約7倍，且與 雷圖那維5 0 0毫克BID併用時增加約45倍。與單獨投予帝雷 那維90 0毫克BID比較，與雷圖那維1〇〇毫克和5〇〇毫克BID曰 併用時Cmax的中間值可分別增加5倍和1〇倍。（如前述研究 評估帝雷那維1 35 0毫克BID和雷圖那維5〇〇毫克BID之藥物 動力學交互作用，）帝雷那維的明顯終末排除半衰期在併 用後的觀察中並無延長的現象。 討論：

在蚰述帝雷那維1350毫克BID和雷圖那維5〇〇毫克BID併 :的研究中顯示對帝雷那維和雷圖那維兩者的藥物動力學 ^互作用均有明顯的影響。本研究對此藥物交互作用中的 $物動力學利用併用帝雷那維和雷圖那維的方式進行更進 一步=研究。雷圖那維的濃度在與最低劑量之帝雷那維 (6 0 0 = I D)併用時有明顯及持續地降低。該發現與前述 各研九、纟σ果一致，表示帝雷那維在大劑量下會引發自身的

第28頁 580387 五、發明說明（26) ^----- 代謝。 此外，帝雷那維降低灰將+ 範圍自6GG至1350毫克BID ^ I雷圖那維濃度的效果在劑量 之酵素引發作用大致在劑雷那古維類似’表示帝雷那維 狀態。該結果與前述雷圖那绝6GG笔克81D時達到一個％定 服帝雷那維時，可能無法達^互作料研究結果認為併 产。 運到雷圖那維之治療上相關之濃 儘管併用帝雷那維時，^^ π 水中Μ圖那維濃度的濃度增減 〉、的4倍，雷圖那維還是會使血漿中帝雷那維濃度增加。 重要的疋，100毫克的雷圖那維，比用於治療HIV_感染之 劑i少6倍，會使帝雷那維濃度比單獨投予同劑量之帝雷 那維增加約1 0倍。與得自對CYP3A接受器的競爭結果與交 互作用一致’帝雷那維濃度會隨著雷圖那維的劑量增加而 加強。將本研究結果與得自第M/3 3 4 2/00 0 9號企劃書的結 果，併用雷圖那維5 0 0毫克B I D後，在實例如帝雷那維劑量 自6 0 0增加至1 3 5 0毫克B I D時，帝雷那維凹峰之中間值濃度 自1 4· 3增加至42 // Μ。因此，併用帝雷那維和雷圖那維 時，可以數種方法達到標的帝雷那維濃度，其視帝雷那維 或雷圖那維之劑量大小而定。 實例3 :研究3 :帝雷那維和迪那維定的動力學藥物交互作 用 材料和方法 主題統計·· 本研究的目的在評估迪那維定的投予對帝雷那維藥物動

第29頁 580387 五、發明說明（27) 力學的影響，及帝雷那維的投予對迪那維定藥物動力學的 景々響。帝雷那維的配製物為含3 〇 〇毫克游離酸相等於帝/ 那維雙鈉鹽的膠，迪那維定的配製物為丨〇〇毫克上市鍵= (瑞斯克特（RESCRIPTOR®)錠）。投予帝雷那維12〇〇毫克W BID，而迪那維定為4〇〇毫克TID。每個藥物的基本的藥物 動，，資料可於接下來7天用藥之穩定狀態得之。然後將 該等藥物一起投藥丨〇天，然後分別再評估其藥物動力學且 與基本貧料比較。本實驗以8位健康志願者（6位男性與2位 女性）進行，平均年齡40·7歲（範圍26·3-53·9歲），高度 1 6 9公分（範圍1 5 8 - 1 7 9公分），和重量7 〇 · 2公斤（範圍 59· 9-82· 6公斤）。所有志願者均為白人。有6位完成本實 驗的所有項目。基於由此等個體所得之結果進行藥物動貝 學分析。 分析方法： 人類血漿中的帝雷那維： 帝雷那維在人類血漿中的定量以敏感和具選擇性高效能 =相色層分析法（HPLC)進行。血液樣本（〇. 2 〇 〇毫升）加上 規(is)之乙烯腈，PNU_ 1 0 9 0 1 1。該變性蛋白質以離心 離^將其上清液與〇15%三氟乙酸（tfa)溶液於注射小 :瓦：混合。-開始將一部分溶液(〇15〇毫升）注入短的柔 克斯RRX-C8圓柱中，該圓柱利用圓柱轉換活塞與分 板，以柔巴克約X-C8圓柱連接。液相由 的水組成(40:35:25,體積/體積）。以訂於26。 择及收偵測。帝雷那維和13的留滞時間分別約為9. 9和

第30頁 580387 五、發明說明（28) 1 3. 0分鐘。帝雷那維和IS的平均復原時間分別約為9 6. 6% 和95.0% 。 人類血漿中的迪那維定：’ 利用已確效，敏感和專一之均等高效能液相色層分析法 (HPLC): —個用為上濃度範圍，一個用為下濃度範圍。藉 乙烯腈將蛋白酶沈澱而色血漿中萃取得到迪那維定和内規 (IS ; P N U - 8 8 8 2 2 )。上清液與緩衝劑混合且直接注射。利 用布朗李氰（Brownlee cyano guard)管柱和分析管柱，杜 邦（DuPont)柔巴克a®SB CN進行色層分離。液相由1〇 mM KH2P04 (pH 6· 0):乙烯腈：曱醇（2〇 : 7 : 7)組成，流速 1· 5毫升/分鐘。以螢光於激發波長295微米和散出遽器418 微米下偵測分析物。首次分析的留滞時間分別 鐘（I S)和〜8 · 5分鐘（迪那維定>。 、μ · 藥物動力學和分析方法： 利用標準非小室技術測定 Cmax ，tmax ， 口月艮廊清率， 級試驗（Wilcoxon，s Signed 參數對治療的效果。 結果： 藥物動力學參數和AUC， 和終末半衰期。以威氏標示分 Rank Test)評估藥物動力學 迪那維定對帝雷那維的效果： 如表7，迪那維定對帝雷那維之藥物力 帝雷那維對迪那維定的效果： 力予 >又有衫響。 相反地，如圖6與表8，與帝雷那維银 維定的廓清率，可由明顯降低之血激：用可持續增加迪那 夂+迪那維定的濃度看

第31頁 580387 發明說明（29) 出。與帝雷那維併用時迪那維定凹峰之中間值濃度遠低於 單獨服用迪那維定時的1 〇 〇倍；其迪那維定中間AUC值則遠 低於2 0倍。該等結果與因投予帝雷那維之酵素引發作用一 致。迪那維定對帝雷那維之藥物動力學沒有影響可部分解 釋成因為血漿中迪那維定濃度持續降低，遠低於預期可抑 制CYP3A的濃度。 討論： 迪那維定為非核普酸逆轉錄酶抑制劑，經核准用於之適 當ΗI V -1感染治療之抗病毒製劑組合物。迪那維定可在體 外非競爭性地抑制CYP3A。在體内對HI V-1感染之患者投予 迪那維定20 0，30 0，和40 0毫克TID可對CYP3A產生快速且 明顯之抑制作用，此可由連續紅黴素呼吸試驗評估之。迪 那維定亦可對其他由CYP3A代謝之藥物的廓清率產生明顯 的降低，如史克那維（s a q u i n a v i r )和引第那維 (i nd i na v i r )，此結果與迪那維定之代謝抑制作用一致。 相反地，會引發CYP3A活性的藥物能增加迪那維定的廓清 率。實例如迪那維定與雷發定（r i f a b u t i η)或雷發平 (R i f amp i η )併用可明顯地增加迪那維定的廓清率且相對地 降低血漿中迪那維定的濃度。 由體外和體内的數據顯示帝雷那維是一個酵素引發劑； 本研究的發現可進一步支持併用帝雷那維的效果可降低血 漿中迪那維定的濃度。血漿中迪那維定濃度的降低已可確 立。與迪那維定的基本資料比較，當迪那維定與帝雷那維 併用時，迪那維定凹峰之中間值濃度遠低於1 0 0倍且迪那

第32頁 580387 五、發明說明（30) 維定中間AUC值則遠低於2〇倍。雖然於前述 那維定可使血漿中經CYP3A代謝之藥物的濃户日究中得知迪 於本研究中迪那維定在穩定狀態劑量條件&下夂明顯提升， 有影響。本研究對強調預測併用已知為酵 '帝雷那維没 (如迪那維定）之藥物動力學結果的複 ’，、=發劑藥物 同之異構物牽涉其中時。 " ’特別是當有相 可清楚地看出本發明與之前的描述和實例5 諸實施的。本發明許多的改良和變化可能依 f，是能付 且因此屬於本發明範轉内。所有引述於=& =前的教導， 做為參考用。 版品均併入 實例4”究4 :帝雷那維SEDDS和雷圖那維口服 力學藥物交互作用 ’合/夜的動 材料和方法： 進行兩個不同多劑量研究與兩個治療 ::或帝雷那維與雷圖那維併用)來評估帝雷 Ϊ 2 V1—raPLne)或依發維雷（efavirenz)可能之藥物ί 用。每個實驗的頭7天，一天兩次（BID)單獨投 ^ ::1 動25力°!克！雷圖那維200毫克併服來評估帝雷那維的" :物動力學。帝雷那維以25G毫克SEDDS軟彈 口 諾維亞)標示為80毫克/毫升口服溶液。藥：動予 48二二2可於接下來7天用藥之穩定狀態得之。本實驗以 ^ 志願者（39位男性與9位女性）進行，平均年齡32 / —1巳圍1 9 - 5 5歲），高度1 7 6公分（範圍1 5 5 - 1 9 3公分），和 重量77公斤（範圍59_95公斤）。44位白人，2位黑人，2位 580387 五、發明說明（31) 亞洲人。 分析方法： 人類血漿中的帝雷那維：

帝雷那維在人類血漿中的定量以敏感和具選擇性高效能 液相色層分析法（HPLC)進行。血液樣本（〇· 2〇〇毫升）加上 含内規（IS)之乙烯腈，PNU- 1 0 9 0 1 1。該變性蛋白質以離心 法分離且將其上清液與〇· 15%三氟乙酸（了以）溶液於注射小 甑中混合。一開始將一部分溶液（〇· 15〇毫升）注入短的柔 巴克斯®RX-C8圓柱中，該圓柱利用圓柱轉換活塞與分析圓 柱’以柔巴克斯®!^-C8圓柱連接。液相由乙烯腈：曱醇： 0· 1%TFA的水組成（40 :35 :25，體積/體積）。以UV於260 微米吸收偵測。帝雷那維和I s的留滯時間分別約為11. 〇和 14· 5分鐘。帝雷那維和is的平均復原時間分別約為96. 6% 和 9 5 · 0 % 〇 人類血漿中的雷圖那維： 利用已確效’敏感和專一之均等HPLC系統分析血液樣本 中雷圖那維（A-84538 )濃度，該系統以三個四孔質譜儀 (triple quadrupole mass spectrometer)聯結而偵測。

人類血漿（0 · 2 0 0毫升）加上内規（i s )，引第那維，調整成 緩衝液且加至受限之固相萃取小管（SPE)中。洗提SPE後， 以C-18AR分析圓柱表現色層的分離；液相為甲醇和25 mM 醋酸銨的漸層。將樣品引入加熱之中性界面上，以多次反 應於7 2 2 (分子離子）和2 9 6 m / z (產物離子）下偵測雷圖那維 和於614(分子離子）和421 m/z(產物離子）下谓測is，在正

第34頁 580387 五、發明說明（32) _ 離子模式下進行。留滯時間約丨· 5分鐘。泰 =均復原時間分別約為71.0%和91.5%。缉圖那維和IS的 藥物動力學和分析方法： 利用標準非小室技術測定藥物動 一，一，口服廓清率，和終末以數和AU。， 結果： 干衣功。 雷圖那維對帝雷那維的效果： 單獨投予帝雷那維（ 1 25 0毫克BID)和雷_抓 BID)併用之平均（SD)血漿中帝雷那維中間值、隹(2〇〇毫克 由個體資料所得之藥物動力學預估如表9。在辰圖7。 維與雷圖那維口服溶液之個體的Auc中間 文帝雷那 那維之個體約增加了 11倍而Cmin則增加約75 ^又帝田 那維併服下之Cmax的中間值增加約5倍。σ。在人雷圖 那維H r』 々刖述併服帝雷 I jHFC和雷圖那維膠囊的研究中觀察到帝雷 、、’；末排除半衰期並無明顯地受雷圖那維影響。、·' ”、、 克H予Λ㈣維口服溶液2〇0毫克_和^雷那維mo毫 = 聚中雷圖那維中間值藥物動力學參數如表10。 間：服用雷圖那維5 0 0毫克一天二次比較，雷圖那維處中 曰]值，Cmln，和Cmax分別低12倍，54倍，和1〇倍，與帝兩 那維之代謝性引發作用一致。 〃田 討論： 在之前不同塑式之兩種藥物（帝雷那維雙鈉鹽HFC和雷圖 那維膠囊）的觀察中’雷圖那維對帝雷那維藥物動力學的 明顯作用亦展現於帝雷那維SEDDS SEC和雷圖那維口服溶

580387 五、發明說明（33) 液併用。2 0 0毫克雷圖那維，比用於治療Η I V- 1感染中之劑 量低3倍，比僅服用相同劑量之帝雷那維（1 2 5 0毫克Β I D)增 加帝雷那維穩定狀態濃度約1 0倍。不論在帝雷那維存在下 之雷圖那維濃度大大地減少的事實，可觀察到此效果。

第36頁 580387 五、發明說明（34) ^—$0 ^ S 0S ^ ^ 鱗國与蒜 n\T3A - C-<P2D6 a^sd (騎涵名禱蒜^孫瓣綷；蒜 -¾ - 杀】 贫: ^ 1 >2 3么 Ί3 ^Ti S g a 5 i.o； i ο η丨 弋 3 3 > 00 ON 〇 Λη- "ΤΤΓ UJ > 蒜 斜 η S η OS 3¾ φ^· > C 〇 禱 g 絲 1 争踭岧誃辇加丨盒2客涔淋 ,1 (鏢Jl>)寺轉芩孫确莽从濮爹冷x^s

依發維雷(DMP-266) PNU-142721 帝雷那維 ！ nNRTIs 4 5 <· d4T ddC 〇- 3TC AZT NRTIs ’ 種類 CYP3A |關節，CYP3A CYP3A，CYP2D6 1* m cv 難 約40%以腎小管分泌；其他？ I原型分泌於尿液中 約55%以腎小管分泌；其他？ 原型分泌於尿液中 關節/腎臟排泄 排出主要路線 不確定 (依發維雷為名能之CYP3A引發者） 不確定 高(且不良） (帝雷那維降低迪那維定AUC>95%) a S

S 111111 第37頁 580387

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表4 ^iiSSSS)10和併用帝雷那維後雷圖那維之藥物動

3.0(1.0-4.0) -wo 2.9(2.6-4.4) 1 自企劃書m/3342/0009中所得之結果 t N=7 、口 ΦΝ=6 §平均 A5 併用雷_维後帝雷那维之藥 參數 Τ\ΛΛ /Γ /1 \ 單獨投予帝雷那維 帝雷那維+雷圖那1 100毫克BID 帝雷那維+雷圖那維 500臺 ABID CLPO (L/h) 31.3(17.3-88.幻 3.35(2.44-6.07) 9 ΓίΟ A 10\ AUCt (μΜ · h) 32.5(11.3-57.5) 297(164-407) ^ 1 / y) 446(^207-972") Css (μΜ) 2.70(0.94-4.79) 24.8(13.7-34.0) 37 9/Ί 7 0、 Cmin (μΜ) 0.341(0.165-0.929) 3.14(1.61-12.8) _ 14.3(4.70-32.5) 78 6-144 Cmax (μΜ) 11.3(4.18-19.1) 56.8(32.5-75.4)— Tmax (h) x 1 /〇 /V \ jk 2.0(1.0-4.0) 2.0(1.5-3.0) 9 0Γ9 0-3 Ci) tl/2(h)* 3.6(2.9-4.8) 2.30.8-4. η L 3.7(2.8-4.8) *平均 —」 1111 第39頁 580387

第40頁 580387 五、發明說明（38) 表8⑽維定甲侧400毫克观之藥物動力學參數的中間 ΡΤ ΡΠ Π /U\ '^====:= 1獨投予迪那維;Τ' 迪那維定+第皮那維 1200 毫克 BID 統計學 Λ Τ ΤΡ-. /, ,Λ/Γ 1 X - 5.18(1.5-7.8) 118(60-465) p< 05 /\υυτ (Μ-Μ · π) 171(93-491) 6.3(1.6-12.0) p<05 Css (μΜ) Cmin (μΜ)~ _ 21.402-61)— 0.79(0.19-1.5) p<_05 12.7(4.2-41) 0.09(0.0-0.14) p<〇5 midx ijLiivjj 31.1(17-81) ' 2.16(0.53-3.9) n< 05 1 ΠΐαΧ (Π； tl/2(h) ΡΊ ίΊΓΊ … — Γ2Π.0-2.0) 1.8Π.0-3.0) NS 4.7(3.0-6.3) 1 3Π 2-2 n< CLr/L/Lni * NS=不明顯τ] 0.16(0.09-0.23) —1 1.9(1.5-2.6) P<.05 1 表9 3投予第^皮那維SEDDS舰125〇毫克bid或併用雷圖那維

U 參數 〜 •八，r /八，、，f·^來仍j TPV(N=22)' 力子食数丫间巳囷 TPV+RTV(N=21) CLpo (L/h) ΔΤ TPt . U\ 12.7(6.1-23.7) __V K /_ 1.19(0.47-2.29) /\un (μΜ · n) 163(88-338) 1745(906-4448、 Css (μΜ) Cmin (μΜ) · 1 j .6(7.3-28.1) 145(76-371) 0.82(0.30-2.20) 62.1(11.2-26 Π Cmax (μΜ) Tmax (h) 一 56.0(23.5-99.4) 1 271(148-434) 2.0(2.0-4.0) 3.0(1.5-4.0) tl/2(h) 5.4(1.8-12.Π 3.8(2.7-12.5)

表10 維口服落液200毫克BID和併用第皮那維SEDDS 卜1250¾克BID後雷圖那維之藥物動力學參數的中間值 (範圍） 參數 _ RTVfN=22) CLpo (L/h) ~^- 25.U8.4-73.1)* - aul.t (ug n/rnL) 8.0Γ2 7-23.9)* Css (g/mL) 一 /二A^T \ — -丨· 0.67(0.23-1.99)* Cmin (g/mL) 0.035(0.000-0.341)* Cmax (s/mL) T…λ" /U\ ---- 2.0Γ0 7-4.4) " 1 max (n) 3.0(0.5-4.0) ' tl/2(h) 1 7/Ί U O、 " *N-21 --~·」--- 第41頁

發明專利說明書 580387 _ 一 中文 包含帝雷那維及雷圖那維之醫藥組合 > 發明名稱 英文 PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING TIPRANAVIR AND RITONAVIR 姓名 (中文） 1. 詹姆斯J.費瑞 2. 約翰R.柏溫 3. 瑪琍T.玻林 發明人 姓名 (英文） 1. JAMES J. FERRY 2. JOHN R. BALDWIN ji 3. MARIE T. BORIN 胃 國籍 1.美國2.美國3.美國 住、居所 1. 美國密西根州卡林麻梅族市菲畢街8343號 2. 美國密西根州波帝吉市艾須頓林街7823號 3. 美國密西根州卡林麻梅族市卡佛街4615號 姓名 (名稱） (中文） 1.美商法瑪西亞-普強公司 姓名 (名稱） (英文） 1. PHARMACIA & UPJOHN COMPANY • 國籍 1.美國 申請人 住、居所 (事務所) 1.美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街301號 代表人 姓名 [中文） 1.勞倫斯·特·威奇 代表人 姓名 (英文） 1.LAWRENCE T. WELCH

O:\61\61154-921208.ptc 第1頁 580387 案號 88jl9&9 月 B ,ψψ

五、發明說明（2) 然期刊，3 1 3 : (1985);和 Μ·Α·穆辛（Muesing)等人 450-458(1985)° 逆轉錄酶（RT)是一種逆轉錄病毒的獨特酶，其可催化病 毒R N A成為雙股D N A的轉變。在轉錄過程中任一點中斷無法 延長如不正常的去氧核苷酸三磷酯，如AZT利多夫定 (Z i d 〇 v u d i n e )，對病毒的複製會有相當戲劇化的結果。許 多對R T標的的研究在於過程，大型測量，且基於核苷酸如 A Z T易於遞送至細胞的事實。然而，磷酸化成三磷酸步驟 的效率不好，且缺少專一性及產生的毒性，形成使用A Z T 的主要缺點且類似的核苷酸會有中斷，或遺失的3，羥基。 Η I V的T 4細胞接受器，所謂c D 4分子，亦在A I D S治療中被丨 定位成一個干擾點。r · A ·費雪（F i s h e r )等人，自然期 刊，331 :76-78 (1988) ;R.E.胡西（Hussey)等人，自然 期刊，3 3 1 : 7 8 - 8 1 ( 1 9 8 8 );和 K · C · 丁（ D e e η )等人，自然 期刊，3 3 1 : 8 2 - 8 4 ( 1 9 8 8 )。該轉換膜蛋白的外部，一個 有371個胺基酸（scd4)的分子已見於中國田氣卵巢（CHO)細 胞中且基因技術公司（Genentech) (D· H·史密斯（Smith) 等人，科學期刊，238 :1704-1707 (1987))自1987年秋已 有產品在進行臨床試驗。C d 4對抗原始型式之病毒的活動 範圍狹窄’目前不能控制人類H丨V病毒的感染。見史那茲 (Schinazi) ’ 梅得（Mead)和斐林諾（Feorino) ’ 弟 963 頁。 以CD4做為治療的概念是分子能以干擾病毒接到T4而中和 Η I V ’其他細胞則將c D 4表現在表面。此現象的變化是在將 細胞毒素專一地聯結至c D 4上並遞送至表面展現醣蛋白

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ί 换/口* 案號88119含2必月

580387 五 Η 、發明說明（5) IV Proteinase Inhibitors)，抗病毒研办 Research)，1 7 ( 1 9 9 2 ) 2 6 5 - 2 7 8。 目前Η I V感染的治療焦點集中在抑制上 J工逃提及料+ 士 命循環很重要之病毒酵素的活性，目前所使用、對病母生 病毒劑可分成三種，經設計之核苷酸逆轉錄^ $轉錄 (N R T I s )，非核苷酸逆轉錄酶抑制劑（N N R T I s )和蛋^酶和 制劑（P I s )。目前合併療法，如選擇兩種或多種抗逆轉錄 病毒製劑可一起使用形成”藥物雞尾酒π為H I V感染的較佳' 療法。合併治療可降低機會性感染的發生率並增加存活時 間。通常藥物雞尾酒合併了不同種類的藥物，以干擾病^ 複製過程中數個階段。此法已顯示可降低病毒發展成對^ 個或某類投予藥物具抗力之形式的可能性。 通常藥物雞尾酒會包括兩種選自NRTIs和一種或多種ρι 類的藥物。併用藥物的選擇性必考慮某種樂物合併之辅助 性作用，及會使併用效果降低引起危險之與他種藥物間的 交互作用。 與劑 量有關 因此 有一點必需考慮的是在進行合併治療法時病患在服藥期 間内用藥依從性的可能性。併用數種藥物時，每種藥物均 有有關服用之頻率及時間的限制（如飯前或飯後，或與某 種食物併服），常形成複雜的用藥時間表及服用大量藥 丸。此外，每種藥物都有各種不同的副作用，一般都$ 晉右關。 一直持續在簡化治療方式及降低病患感受到的副 作用卻又能有效地治療由病毒引起之疾病如後天免疫功能

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! * λ ；："; _案號8811922_』，」：Θ年卞月 ^ 五、發明說明（6) i ................... .......................'3」:二二 不足症狀群（A I D S )中，尋找全然有效且安全地抑制Η I V感 染方法。 參考資料 W0 97/01349 W0 98/22106 鍾（C h ο n g )，Κ · - Τ ·和Ρ · J ·沛更諾（P a g a η ο )，"體外併用 P N U - 1 4 0 6 9 0，一種人類免疫功能不足病毒第一型蛋白酶抑 制劑，與雷圖那維對抗對雷圖那維敏感及有抗力之臨床分

離物丨丨（In vitro Combination of PNU-140690, a Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor, with Ritonavir against Ritonavir Sensitive and-Resistant Clinical Isolates)’’ ，抗微生製劑及化 學療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy)， 41(11) : 2367-2374 (1997 年11 月）° 發明概述：

本發明在提出一種改善帝雷那維之藥物動力學的方法， 其包括對此治療有需求的人類一起投予有效量的帝雷那維 或其醫藥上可接受之鹽，和有效量的雷圖那維或其醫藥上 可接受之鹽。本發明亦提出增加人類血漿中帝雷那維濃度 的方法’其包括此治療有需求的人類一起投予有效量的帝 雷那維或其醫藥上可接受之鹽，和有效量的雷圖那維或其 醫藥上可接受之鹽。 圖式簡單說明·· 圖1 :圖1為帝雷那維血中濃度的平均值（土 SD)的圖形

O:\61\61154-921208.ptc 第9頁 580387 案號 五、發明說明（10) 丽9229 η祕

年I月 曰

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m 藥上可接受之鹽π係指其性質或物質由藥理/毒理學 的觀點可為病患接受以及由有關組成，配方，安定性，病 患接受程度和生體可用率之物理化學的觀點可為藥品製造 化學家接受。 如描述於下實例1和2中，帝雷那維展現可降低血漿中雷 圖那維的濃度。因此，可預期因雷圖那維濃度過低而對帝 雷那維的血中濃度沒有影響。然而，令人驚訝的是併用帝 雷那維和雷圖那維時，雖然雷圖那維的血中濃度低，卻會 使帝雷那維的血中濃度提高，使較低劑量的帝雷那維與單 獨使用較高劑量的帝雷那維有相同程度的效果，該結果在 考慮使用迪那維定（D e 1 a v i r d i n e )時更令人驚舒（實例3 )。 迪那維定，如雷圖那維一般，會抑制細胞色素P 4 5 0單氧化 酶（CYP3A)且因此預期可減緩由CYP3A代謝之藥物的清除， 增加其血中濃度，如帝雷那維。然而，雖然帝雷那維會降 低迪那維定的血中濃度（如同降低雷圖那維的血中濃度一 般），迪那維定不會影響帝雷那維的血中濃度。 併用時，帝雷那維和雷圖那維可配製成一起投藥的分離

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Claims (1)

1. 580387 Ά ^mQ2W 六、申請專利範圍 丨·>一-一一…一· 1. 一種改良帝雷那 療上有效 效量的雷 該治療上 的帝雷那 約1 0 0 0毫 請專利範 雷那維係 療上有效 那維。 請專利範 雷那維係 療上有效 那維。 請專利範 雷那維係 療上有效 那維。 請專利範 雷那維係 療上有效 那維。 請專利範 雷那維係 合，包括治 與治療上有 受鹽，其中 6 7 5 0毫克間 約3 0毫克至 2 .根據申 有效量的帝 維，且該治 克間的雷圖 3. 根據申 有效量的帝 維，且該治 克間的雷圖 4. 根據申 有效量的帝 維，且該治 克間的雷圖 5 .根據申 有效ϊ的帝 維，且該治 克間的雷圖 6 .根據申 有效量的帝 Tilwtj 維（t i p r a n a v i r )藥物動力學的醫藥組 量的帝雷那維或其醫藥上可接受鹽， 圖那維（ritonavir)或其醫藥上可接 有效量的帝雷那維係約2 0 0毫克至約 維，且該治療上有效量的雷圖那維係 克間的雷圖那維。 圍第1項之醫藥組合，其中該治療上 約2 0 0毫克至約9 0 0毫克間的帝雷那 量的雷圖那維係約3 0毫克至約5 0 0毫 圍第1項之醫藥組合，其中該治療上 約2 0 0毫克至約9 0 0毫克間的帝雷那 量的雷圖那維係約3 0毫克至約3 0 0毫 圍第1項之醫藥組合，其中該治療上 約2 0 0毫克至約6 0 0毫克間的帝雷那 量的雷圖那維係約3 0毫克至約5 0 0毫 圍第1項之醫藥組合，其中該治療上 約2 0 0毫克至約6 0 0毫克間的帝雷那 量的雷圖那維係約3 0毫克至約3 0 0毫 圍第1項之醫藥組合，其中該治療上 約2 0 0毫克至約6 0 0毫克間的帝雷那

   O:\61\61154-921208.ptc 第43頁 580387 案號 88119229 修正 六、申請專利範圍 毫 ο ο 約 至 克 毫 ο 3 係 在 維 ΚΓ 圖 雷 的 量 效 有。 上維 療那 治圖 該雷 且的 ’ 間 維克 括上 包療 ，'Λ口 合與 組， 藥鹽 醫受 的接 度可 濃上 中藥 血醫 類其 人或 在維 維那 那雷 雷帝 帝的 加量 增效 • ft . 種有 一上 7·療 治 醫 rlv 其ο 妾2 或約 維係 那維 圖那 雷雷 的帝 量的 效量 有效 有 上 療 治 該 中 其 鹽 受 接 可 上 藥 約 至 克 毫 β— 0 雷 帝 的 間 克 毫 約 至 克 毫 ο 3 約 係 維 R— 圖 雷 的 量 效 有。 上維 療那 治圖 該雷 且的 ，間 維克 毫 組 CJ 藥約 醫至 之克 項毫 7 0 第ο 2 圍約 範係 #維 專那 請雷 申帝 據的 根量 •效 8 $ 有 上 療 治 該 中 其 合 RI 雷 帝 的 間 克 毫 ο ο 該雷 且的 ’ 間 維克 毫 ο ο 5 約 至 克 毫 ο 3 約 係 維 β— 圖 雷 的 量 效 有 上 療 治 維 男 圖 上 療 治 該 中 其 合 組 藥 醫 之 項 7 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 9 約 至 克 毫 卩毫 男ο 雷ο 3 帝約 的至 間克 克毫 毫ο 3 00約 係 維 圖 雷 ΠΓ的 約量 係效 維有。 那上維 雷療那 帝治圖 的該雷 量且的 效，間 有維克 據 的 根 量 10效 有 組 藥 醫 之 項 7 第 圍 範 利 專 請 申 ο ο 6 約 至 克 毫 ο ο 2 約 係 維 ΚΓ 雷 帝 上 療那 治雷 該帝 中的 其間 ，克 合毫 毫 ο ο 5 約 至 克 毫 ο 3 約 係 維 β— 0 圖 雷 的 量 效 有。 上維 療那 治圖 該雷 且的 ’ 間 維克 之 項 7 第 圍 範 利 專 請 中 約 至 克 毫 ο ο 2 約 係 維 β, 0 雷 據帝 根的 量 11效 有 上 療那 治雷 該帝 中的 其間 ，克 合毫 组ο έ, ο 藥 醫 毫 ο ο 3 約 至 克 毫 ο 3 約 係 維 βτ 圖 雷 的 量 效 有。 上維 療那 治圖 該雷 且的 ’ 間 維克

   O:\61\61154-921208.ptc 第44頁 580387 _案號88119229_f)年丨、月 曰__ 六、申請專利範圍 1 2 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合，其中該治療上 有效量的帝雷那維係約2 0 0毫克至約6 0 0毫克間的帝雷那 維，且該治療上有效量的雷圖那維係約3 0毫克至約1 0 0毫 克間的雷圖那維。

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