JP2004002483A - アリール置換されたアザベンゾイミダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のアリール置換アザベンゾイミダゾール及び薬剤学的に許容することのできるその塩、それらの化合物の製造方法、並びにHIV、エイズ、エイズ関連疾病の治療及びHIV感染からエイズへの進行の遅延におけるそれらの化合物の使用に関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)というヒト疾病は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV−1として知られている株が原因である。
他のウイルスと同様に、HIVは、それが感染する宿主細胞の生合成装置を使用せずに複製することができない。HIVは、この生合成装置によりそのウイルスの子孫を構成する構造タンパク質を生成させる。それらのタンパク質は、感染性ウイルス粒子又はビリオン内に含まれている遺伝的材料によりコードされている。しかしながら、HIVはレトロウイルスであるのでHIVの遺伝的材料はRNAであり、宿主細胞のゲノムのようなDNAではない。従って、宿主細胞が、必要なウイルスタンパク質を生成するためには、ウイルスRNAは、まず、DNAに転換され、そして次に宿主細胞のゲノム中に組み込まれる必要がある。RNAからのDNAへの転換は、RNAと共に感染性ビリオン内に含まれている逆転写酵素(RT)を使用することによって実行される。逆転写酵素は3種の酵素機能を有している。すなわち、それは、RNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RTは、最初にRNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを製造する。RTは、次に、リボヌクレアーゼとして作用して、元のウイルスRNAから生成されるDNAのみを遊離し、そして続いて、元のRNAを破壊する。最後に、RTはDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用し、鋳型として前記の最初のDNA鎖を用いて、第2の相補的DNA鎖を製造する。それらの2本の鎖は、二本鎖DNAを形成し、これが、インテグラ−ゼと称されるもう1つの酵素により、宿主細胞のゲノム中に組み込まれる。
他のウイルスと同様に、HIVは、それが感染する宿主細胞の生合成装置を使用せずに複製することができない。HIVは、この生合成装置によりそのウイルスの子孫を構成する構造タンパク質を生成させる。それらのタンパク質は、感染性ウイルス粒子又はビリオン内に含まれている遺伝的材料によりコードされている。しかしながら、HIVはレトロウイルスであるのでHIVの遺伝的材料はRNAであり、宿主細胞のゲノムのようなDNAではない。従って、宿主細胞が、必要なウイルスタンパク質を生成するためには、ウイルスRNAは、まず、DNAに転換され、そして次に宿主細胞のゲノム中に組み込まれる必要がある。RNAからのDNAへの転換は、RNAと共に感染性ビリオン内に含まれている逆転写酵素(RT)を使用することによって実行される。逆転写酵素は3種の酵素機能を有している。すなわち、それは、RNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RTは、最初にRNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを製造する。RTは、次に、リボヌクレアーゼとして作用して、元のウイルスRNAから生成されるDNAのみを遊離し、そして続いて、元のRNAを破壊する。最後に、RTはDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用し、鋳型として前記の最初のDNA鎖を用いて、第2の相補的DNA鎖を製造する。それらの2本の鎖は、二本鎖DNAを形成し、これが、インテグラ−ゼと称されるもう1つの酵素により、宿主細胞のゲノム中に組み込まれる。
HIV逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は、感染された細胞におけるHIVの複製を阻害するであろう。慢性病としての検討がますます盛んなエイズを治療し、耐性が改良され、投与に便利な薬剤に対して、高い医学的要求が存在する。それらの薬剤は、理想的には、HIVに感染した個人におけるエイズの発生及び進行を逆転させ、二次感染に対する感受性を減し、そして正常なライフスタイルにできる限り近い状態に患者を戻すことが好ましい。
本発明は、式(I):
[式中、nは、1〜4の整数であり;
Xは、CH基又は窒素原子であり;
R1は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R3は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、エチニル基、ヒドロキシ基、及びトリフルオロメチル基から独立して選択された基であり;
R4は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり;そして
Wは、窒素原子又は炭素原子であり;
Yは、N(R4)基、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子であり;
Zは、R4基、NR4H基、酸素原子、又はOH基であるが;
但し、YがNR4基であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが酸素原子又はイオウ原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZがR4基、又はNHR4基である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてWZ間に単結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、そしてWが窒素原子である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてZは存在しないものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
Xは、CH基又は窒素原子であり;
R1は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R3は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、エチニル基、ヒドロキシ基、及びトリフルオロメチル基から独立して選択された基であり;
R4は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基であり;そして
Wは、窒素原子又は炭素原子であり;
Yは、N(R4)基、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子であり;
Zは、R4基、NR4H基、酸素原子、又はOH基であるが;
但し、YがNR4基であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが酸素原子又はイオウ原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZがR4基、又はNHR4基である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてWZ間に単結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、そしてWが窒素原子である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてZは存在しないものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
本発明はまた、治療有効量の式(I)で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含み、患者におけるHIV−逆転写酵素の酵素機能阻害用の医薬組成物も包含する。前記医薬組成物はまた、エイズ、エイズ関連症候群、及び関連する障害の治療において有効である。
本発明は更に、治療有効量の式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、HIVに感染した患者に投与することを含む、HIV感染の治療方法にも用いることができる。前記方法は、HIVに感染した患者、例えば、無症状であるが、しかし試験ではHIV抗原に対して陽性である個人、症状的には発病しているが、しかしエイズ関連疾病を有さない個人、及びエイズ関連疾病を有し、HIVウイルスに感染した個人の治療方法を包含する。前記方法は、更に、患者血清において測定可能なウイルス抗体又は抗原のいずれかの存在により決定された1又は複数のHIVウイルス株に感染した患者、症状的にエイズと規定される感染状態、例えば、散在性ヒストプラスマ症、同種乾癬(isopsoriasis)、気管支及び肺カンジダ症、例えば、ニューモサイスティク(pneumocystic)肺炎、非ホドキンリンパ腫及びカポージ肉腫を有する患者、又は患者の末梢血液における絶対CD4リンパ球計数が200/cm3未満である患者の治療方法を包含する。式(I)で表される化合物の投与は経口的に投与であり、そして有効用量は約0.01mg/kg/日〜約500mg/kg/日である。
前記方法は、下記群から選択された式(I)で表される化合物を包含する:
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−エチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−イソプロピル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−[6−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−メチル−1−[4−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
3−[2−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−エチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−イソプロピル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−[6−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−メチル−1−[4−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
3−[2−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。
前記の選択された化合物の内、好ましい化合物は次の通りである:
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン。
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン。
HIVウイルスに感染した患者を治療する前記方法はまた、前記ウイルスにおける生化学経路の他のインヒビター(例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、及び非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター)、例えば、AZT、3TC、ジドブジン(zidovudine)、ラミンブジン(laminvudine)、スタブジン(stavudine)DMD−266、リトナビル(Ritonavir)、ネルフィナビル(Nelfinavir)、アバカビル(Abacavir)、インディナビル(Indinavir)、141−W94、又はデラビルディン(Delavirdine)又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩又はエステルと共に、式(I)で表される化合物を投与することを包含する。
本明細書において、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」とは、予防的及び緩和的治療を包含する。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、そして従って、種々のエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物の使用、そしてそれらを使用するか又は含むことができるすべての医薬組成物及び治療方法に関する。式(I)で表される化合物は、互変異性体としても存在することができる。本発明は、そのようなすべての互変異性体及びそれらの混合物の使用にも関する。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、そして従って、種々のエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物の使用、そしてそれらを使用するか又は含むことができるすべての医薬組成物及び治療方法に関する。式(I)で表される化合物は、互変異性体としても存在することができる。本発明は、そのようなすべての互変異性体及びそれらの混合物の使用にも関する。
本発明は、1又は複数の原子が天然において通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換わっていることを除けば、式(I)で表される化合物と同一である同位体標識化化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩も包含する。本発明の化合物中に包含されることのできる同位体の例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、l8F、及び36Clを包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩(これらは前記同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む)は、本発明の範囲内である。本発明の或る同位体標識化化合物(例えば、放射性同位体、例えば、3H及び14Cが導入されているそのような化合物)は、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された同位体(すなわち3H)及び炭素−14同位体(すなわち14C)は特に、調製が容易であり、容易に検出することができるので、好ましい。更に、重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置き換えを行うと代謝安定性が高くなり、例えばインビボ半減期が上昇するか又は投与必要量が低減することによる治療上の或る利点を得ることができるので、従って、いくつかの環境下では好ましいことがある。本発明の式(I)で表される同位体標識化化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識化試薬を容易に入手可能な同位体標識化試薬に置き換えて、後述する反応工程式及び/又は実施例及び調製例に記載の手順を実施することによって調製することができる。
本発明は、式(I)で表される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及び式(I)で表される化合物のプロドラッグを投与することによってHIV感染を治療する方法も包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式(I)で表される化合物は、プロドラックに変換することができる。プロドラッグは、1つのアミノ酸残基、又は2つ若しくはそれ以上(例えば、2、3又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を介して、式(I)で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボンキシル基に共有結合している化合物を包含する。前記アミノ酸残基には、以下の例示に限定されるものではないが、通常3文字の記号により表記される20の天然アミノ酸が含まれ、そしてまた、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが含まれる。更なるタイプのプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Deivery Reviews,1996,19,115に概説が記載されているように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基(但し、それらだけには限定されない)を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びスルフェートエステルと同様に含まれる。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル[ここで、アシル基は、場合により、アルキルエステル、任意にはエーテル官能基、アミン官能基、及びカルボン酸官能基(但し、それらだけには限定されない)などの基により置換されていることのあるアルキルエステルであることができるが、又は前記アシル基は、前記のアミノ酸エステルである]としてのヒドロキシ基の誘導体化も、含まれる。このタイプのプロドラッグは、J.Med.Chem.1996,39,10に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。それらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル官能基、アミン官能基及びカルボン酸官能基(但し、それらだけには限定されない)などの基を有することができる。
本発明の化合物の調製を以下に記載する。式(I)で表される化合物の調製は、後述する調製例A及びB、並びに実施例1〜18によって実施するのが最良である。
調製例Aは、適切に置換された3,4−ジアミノピリジン及びカルボン酸無水物からのアザベンゾイミダゾール環の形成を必要とする。調製例Bは、前の工程で形成されたエステルを加水分解して、必要なアルコールを得ること含む。実施例においては、次に、このアルコールを種々の複素環式化合物と結合させ、目的の本発明の化合物を得る。
調製例Aは、適切に置換された3,4−ジアミノピリジン及びカルボン酸無水物からのアザベンゾイミダゾール環の形成を必要とする。調製例Bは、前の工程で形成されたエステルを加水分解して、必要なアルコールを得ること含む。実施例においては、次に、このアルコールを種々の複素環式化合物と結合させ、目的の本発明の化合物を得る。
調製例Aは、溶媒として低分子量無水カルボン酸を用いて、50〜200℃、最も通常には120〜160℃の温度で、最も通常には行われる。あるいは、前記無水物は、非反応性炭化水素、芳香族又はエーテル溶媒と組合せて、同じく高めた温度で使用することができる。
調製例Bは、無機水酸化物塩、最も通常には水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、0〜100℃の温度で、水を伴って及び水を伴わないで、低分子量アルコールにより通常行われる。
調製例Bは、無機水酸化物塩、最も通常には水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、0〜100℃の温度で、水を伴って及び水を伴わないで、低分子量アルコールにより通常行われる。
実施例1は通常、強塩基を用いて、50〜150℃の温度で、極性非プロトン性溶媒により行われる。
実施例13は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常には、エーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて、0〜100℃の温度で行われる。結合剤は最も通常には、ジアルキル置換されたカルボジイミドである。
実施例16は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常にはエーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて行われる。
実施例17は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常にはエーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて行われる。
実施例13は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常には、エーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて、0〜100℃の温度で行われる。結合剤は最も通常には、ジアルキル置換されたカルボジイミドである。
実施例16は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常にはエーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて行われる。
実施例17は通常、極性非プロトン性溶媒、最も通常にはエーテル又はクロロカーボン溶媒を用いて行われる。
式(I)で表される化合物は、HIV逆転写酵素に対する阻害活性を有する。適切な用量形で投与される場合には、前記化合物はエイズ、ARC(エイズ関連症候群)、及びHIV感染に関する障害の予防又は治療において有用である。従って、本発明のもう1つの観点は、前記のように、治療有効量の式(I)で表される新規化合物を、HIVに暴露されるか又はHIVに感染している患者に投与することを含む、HIV感染の治療方法である。
式(I)で表される化合物は、経口、非経口又は局部経路により、一回の用量で、又は分割された用量で投与することができる。式(I)で表される化合物の適切な経口用量は、HIV陽性であるが、しかし症状のない患者に関しては、約0.2〜100mg/kg/日の範囲である。ARC(エイズ関連症候群)及びエイズ患者は、典型的には、より高い経口用量(約1〜約500mg/kg/日)により治療される。用語「ヒトレトロウイルス(HRV)」とは、ヒト免疫不全ウイルスタイプI、又は同じウイルス科に属し、そして種々のヒトレトロウイルスとして類似する生理学的効果をヒト内で表し、当業者に明らかなその株を示す。
治療される患者としては、(1)血清における測定可能なウイルス抗体又は抗原のいずれかの存在により決定される1又はそれ以上のヒトレトロウイルス株により感染され、そして(2)症状からエイズであると規定される感染、例えば、(a)散在性ヒストプラスモシス、(b)同種乾癬、(c)ニューサイモスティック肺炎を含む気管支及び肺カンジダ症、(d)非ホジキンスリンパ腫、又は(e)カポジ肉腫を有し、そして60歳未満であり;又は(f)末梢血液において絶対CD4リンパ球計数が200/cm3未満である個人が含まれる。
非経口製剤においては、適切な用量単位は前記化合物0.1〜250mgを含むことができ、そして局部投与に関しては、0.01〜1%の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、用量投与は患者毎に変化し、そしていずれかの特定の患者のための用量は、患者の大きさ及び状態、並びに薬物に対する患者の応答を適正な用量を定めるための基準として使用する臨床医の判断に依存することになる点を理解されたい。
本発明の化合物を経口路から投与すべき場合には、それらの化合物は、相容性の医薬担体材料と共にそれらを含む医薬製剤の形で医薬として投与することができる。そのような担体材料は、経口投与に適した不活性有機又は無機担体材料であることができる。
そのような担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン−グリコール、及び石油ゼリーなどである。
そのような担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン−グリコール、及び石油ゼリーなどである。
医薬製剤は、従来の態様で調製することができ、そして最終用量形は、固体用量形、例えば錠剤、糖剤、及びカプセルなど、又は液体用量形、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができる。前記医薬製剤は、通常の製剤操作、例えば、減菌処理を行うことができる。更に、医薬製剤は、通常のアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、乳化剤、風味改質剤、湿潤剤、緩衝液、及び浸透圧を変えるための塩などを含むことができる。使用することのできる固体担体材料には、例えば、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、ニ塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)が含まれる。
非経口用途に関して、式(I)で表される化合物を、薬剤学的に許容することのできる油分、又は液体混合物中の水性若しくは非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンの形で投与することができ、これらは制菌剤、酸化防止剤、保存剤、緩衝剤、若しくは溶液を血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の薬剤学的に許容することのできる添加剤を含むことができる。このタイプの添加剤としては、例えば、酒石酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及び酢酸緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、複合体形成体(例えば、EDTA)、酸化防止剤(例えば、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用高分子量ポリマー(例えば、液体ポリエチレンオキシド)、及び無水ソルビトールのポリエチレン誘導体を挙げることができる。必要により、保存剤、例えば、安息香酸、メチルプロピルパラベン、塩化ベンズアルコニウム及び他の第四アンモニウム化合物も添加することができる。
本発明の化合物は、鼻への適用のための溶液としても投与することができ、そして本発明の化合物の他に、水性ビークル中に適切な緩衝液、張度調節剤、微生物保存剤、酸化防止剤、及び粘度上昇剤を含むことができる。粘度を上昇させるために使用される剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、又はグリセリンである。添加される微生物保存剤としては、塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロ−ブタノール、又はフェニルエチルアルコールを挙げることができる。
更に、本発明により提供される化合物は、坐剤によっても投与することができる。
更に、本発明により提供される化合物は、坐剤によっても投与することができる。
既に述べたように、本発明により提供される化合物は、HIV−1RTの酵素活性を阻害する。後述するように、それらの化合物の試験に基づけば、それらはHIV−1RTのRNA依存性DNAポリメラーゼを阻害することが分かる。それらはまた、HIV−1RTのDNA依存性DNAポリメラーゼも阻害することが分かる。
後述の逆転写酵素(RT)アッセイを用いて、化合物は、HIV−1RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を阻害するそれらの能力について試験することができる。下記実施例において記載される化合物はそのようにして試験された。この試験の結果を、下記表1に示す。
HIV逆転写酵素アッセイ:
HIV逆転写活性は、ウイルスRNA鋳型配列にアニーリングされた天然のtRNALys3プライマーを用いて、新しく合成されたDNA中への3H−dCTPの挿入に従って評価される。アッセイは、96−ウェルプレートにおいて、最終体積100μl中で行われる。簡単に説明すれば、アッセイ緩衝液(50mMのトリス,pH7.5,50mMのNaCl,5mMのMgCl2)、プライマー/鋳型(10〜60nM)、dNTP(dATP、dGTP、dTTP;それぞれ100nM)、及び3H−dCTP(180nM)を一緒にし、そして60nMのHIV−RTにより反応を開始する。室温で45分後経過後、アッセイ液を0.1MのEDTAにより急冷し、そして5%Na2HPO4−2%ピロリン酸ナトリウムの溶液により、Skatron Harvesterを用いてDEAEフィルター上に集める。フィルターマットを乾燥し、そしてシンチレーター10mlを含むプラスチックバック中に配置し、そしてWallac Betaplateリーダー上で計数する。非比活性(non−specific activity)は、アッセイの開始時に、0.1MのEDTAを添加することによって決定される。
HIV逆転写活性は、ウイルスRNA鋳型配列にアニーリングされた天然のtRNALys3プライマーを用いて、新しく合成されたDNA中への3H−dCTPの挿入に従って評価される。アッセイは、96−ウェルプレートにおいて、最終体積100μl中で行われる。簡単に説明すれば、アッセイ緩衝液(50mMのトリス,pH7.5,50mMのNaCl,5mMのMgCl2)、プライマー/鋳型(10〜60nM)、dNTP(dATP、dGTP、dTTP;それぞれ100nM)、及び3H−dCTP(180nM)を一緒にし、そして60nMのHIV−RTにより反応を開始する。室温で45分後経過後、アッセイ液を0.1MのEDTAにより急冷し、そして5%Na2HPO4−2%ピロリン酸ナトリウムの溶液により、Skatron Harvesterを用いてDEAEフィルター上に集める。フィルターマットを乾燥し、そしてシンチレーター10mlを含むプラスチックバック中に配置し、そしてWallac Betaplateリーダー上で計数する。非比活性(non−specific activity)は、アッセイの開始時に、0.1MのEDTAを添加することによって決定される。
HIV−RT活性に対する化合物の活性を評価するために、酵素の添加前に、化合物をアッセイに添加する。化合物を、14%DMSO(最終0.7%)に溶解し、そして32、10、3.2、1.0、0.32、及び0.10μMで3重反復して試験を行う。%阻害は次の式から計算する:
以下、本発明を実施例によって説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
式(I)で表される化合物及びそれらの塩は、以下の調製例A及びB、及び実施例1〜18により調製することができる。
式(I)で表される化合物及びそれらの塩は、以下の調製例A及びB、及び実施例1〜18により調製することができる。
調製例A
《酢酸4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジルエステル》
3−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピリジン(3.26g,15.2mmol,USP第5,322,847において調製)及び無水酢酸(60mL)の溶液を、還流下で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮し、粘性油状物を得た。残さを2NHClにより希釈し、そして塩化メチレン(2×50ml)により洗浄した。残る水性層を、pHが8より高くなるよう、炭酸水素ナトリウムにより注意して中和し、そして次に、塩化メチレン(2×50ml)により抽出した。後者の一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。これを、CHCl3:EtOH(9:1)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物1.25gを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10(s,3H),2.55(s,3H),5.16(s,2H),7.36(d,2H),7.42(d,1H),7.59(d,2H),8.44(d,1H),9.02(s,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.7,20.9,65.0,107.9,126.9,130.2,132.9,134.9,135.6,139.2,139.9,142.1,145.2,159.1
MS Cl(m/e,%)282(M+1,100),268(77)
《酢酸4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジルエステル》
3−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピリジン(3.26g,15.2mmol,USP第5,322,847において調製)及び無水酢酸(60mL)の溶液を、還流下で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮し、粘性油状物を得た。残さを2NHClにより希釈し、そして塩化メチレン(2×50ml)により洗浄した。残る水性層を、pHが8より高くなるよう、炭酸水素ナトリウムにより注意して中和し、そして次に、塩化メチレン(2×50ml)により抽出した。後者の一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。これを、CHCl3:EtOH(9:1)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物1.25gを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10(s,3H),2.55(s,3H),5.16(s,2H),7.36(d,2H),7.42(d,1H),7.59(d,2H),8.44(d,1H),9.02(s,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.7,20.9,65.0,107.9,126.9,130.2,132.9,134.9,135.6,139.2,139.9,142.1,145.2,159.1
MS Cl(m/e,%)282(M+1,100),268(77)
また、調製例Aにより次の化合物を調製した:
《プロピオン酸4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジルエステル》
96%の収率で褐色油状物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(t,3H),1.40(t,3H),2.46(q,2H),2.84(q,2H),5.25(s,2H),7.07(d,1H),7.36(d,2H),7.60(d,2H),8.37(d,1H),9.10(s,1H)
《プロピオン酸4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジルエステル》
96%の収率で褐色油状物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(t,3H),1.40(t,3H),2.46(q,2H),2.84(q,2H),5.25(s,2H),7.07(d,1H),7.36(d,2H),7.60(d,2H),8.37(d,1H),9.10(s,1H)
《イソ酪酸4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c](ピリジン−1−イル)−ベンジルエステル》
86%の収率での褐色油状物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(d,6H),1.36(d,6H),3.10(m,2H),5.24(s,2H),7.03(d,1H),7.36(d,2H),7.60(d,2H),8.38(d,1H),9.11(s,1H)
86%の収率での褐色油状物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(d,6H),1.36(d,6H),3.10(m,2H),5.24(s,2H),7.03(d,1H),7.36(d,2H),7.60(d,2H),8.38(d,1H),9.11(s,1H)
調製例B
《[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−フェニル]−メタノール》
調製物Aの生成物(1.25g,4.44mmol)及びエタノール(20mL)の溶液に、水(3mL)及びNaOH(355mg,8.90mmol)を添加した。室温で2時間の撹拌した後、飽和NaCl水溶液(10mL)を添加し、そして混合物を塩化メチレン(2×50ml)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮し、油状物を得た。これをCHCl3:EtOH(9:1)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物0.67gを得た。別のサンプルを、メタノール/塩化メチレンから再結晶化した。融点=265〜267℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),4.89(s,2H),7.09(d,2H),7.32(d,2H),7.65(d,2H),8.29(d,1H),8.93(s,1H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.3,63.8,105.4,126.6,128.4,133.6,139.6,141.2,141.4,142.0,143.3,153.4
MS Cl(m/e,%)239(M+1,100)
《[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−フェニル]−メタノール》
調製物Aの生成物(1.25g,4.44mmol)及びエタノール(20mL)の溶液に、水(3mL)及びNaOH(355mg,8.90mmol)を添加した。室温で2時間の撹拌した後、飽和NaCl水溶液(10mL)を添加し、そして混合物を塩化メチレン(2×50ml)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮し、油状物を得た。これをCHCl3:EtOH(9:1)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物0.67gを得た。別のサンプルを、メタノール/塩化メチレンから再結晶化した。融点=265〜267℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),4.89(s,2H),7.09(d,2H),7.32(d,2H),7.65(d,2H),8.29(d,1H),8.93(s,1H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.3,63.8,105.4,126.6,128.4,133.6,139.6,141.2,141.4,142.0,143.3,153.4
MS Cl(m/e,%)239(M+1,100)
また、調製例Bにより次の化合物を調製した:
《[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]−メタノール》
83%の収率で、褐色固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),2.83(q,2H),4.86(s,2H),7.05(d,1H),7.35(d,2H),7.52(d,2H),8.35(s,1H),9.08(s,1H)
《[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]−メタノール》
83%の収率で、褐色固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),2.83(q,2H),4.86(s,2H),7.05(d,1H),7.35(d,2H),7.52(d,2H),8.35(s,1H),9.08(s,1H)
《[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−フェニル]−メタノール》
95%の収率で、褐色の半固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(d,6H),3.11(p,1H),4.89(s,1H),7.01(d,1H),7.34(d,2H),7.63(d,2H),8.32(d,1H),9.05(s,1H)
95%の収率で、褐色の半固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(d,6H),3.11(p,1H),4.89(s,1H),7.01(d,1H),7.34(d,2H),7.63(d,2H),8.32(d,1H),9.05(s,1H)
《3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
調製例Bの生成物(211mg,0.889mmol)及び乾燥ジメチルホルムアミドの溶液に、95%水素化ナトリウム(22mg,0.93mmol)を添加した。20分間の撹拌の後、2−クロロベンゾチアゾール(115μL,0.889mmol)を1回で添加し、そしてその反応物を90℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水(5mL)により希釈し、そして酢酸エチル(2×25mL)により抽出した。一緒にした有機層を、水(2×5mL)、及びブライン(5mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、琥珀色の油状物を得た。これをCH2Cl2:MeOH(10:1)を用いてシリカゲル上で、まずクロマトグラフィー処理し、そして次に、アセトニトリル:水(6:4)を用いての逆相(BakerBondTM C18)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形物(融点=198=201℃)として標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.46(s,3H),5.35(s,2H),7.18(d,1H),7.24(t,1H),7.39(t,1H),7.42(d,1H),7.59(s,4H),7.77(d,1H),8.37(d,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)373(M+1,100),222(25),152(32)
C21H16N4OSに対する元素分析:
理論値:C,67.73;H,4.33;N,15.05
実測値:C,67.37;H,4.17;N,14.93
また、実施例1の方法により次の化合物を調製した:
調製例Bの生成物(211mg,0.889mmol)及び乾燥ジメチルホルムアミドの溶液に、95%水素化ナトリウム(22mg,0.93mmol)を添加した。20分間の撹拌の後、2−クロロベンゾチアゾール(115μL,0.889mmol)を1回で添加し、そしてその反応物を90℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水(5mL)により希釈し、そして酢酸エチル(2×25mL)により抽出した。一緒にした有機層を、水(2×5mL)、及びブライン(5mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、琥珀色の油状物を得た。これをCH2Cl2:MeOH(10:1)を用いてシリカゲル上で、まずクロマトグラフィー処理し、そして次に、アセトニトリル:水(6:4)を用いての逆相(BakerBondTM C18)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形物(融点=198=201℃)として標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.46(s,3H),5.35(s,2H),7.18(d,1H),7.24(t,1H),7.39(t,1H),7.42(d,1H),7.59(s,4H),7.77(d,1H),8.37(d,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)373(M+1,100),222(25),152(32)
C21H16N4OSに対する元素分析:
理論値:C,67.73;H,4.33;N,15.05
実測値:C,67.37;H,4.17;N,14.93
また、実施例1の方法により次の化合物を調製した:
《6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oからの黄色の針状物として単離した(融点=223℃)。
MS El(m/e,%)390(M+,14),222(100)
C21H15N4OSF・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,63.15;H,4.04;N,14.03
実測値:C,63.15;H,3.77;N,13.88
CH2Cl2/(iPr)2Oからの黄色の針状物として単離した(融点=223℃)。
MS El(m/e,%)390(M+,14),222(100)
C21H15N4OSF・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,63.15;H,4.04;N,14.03
実測値:C,63.15;H,3.77;N,13.88
《3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
白色固形物として単離した(融点=194〜196℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),2.80(q,2H),5.29(s,2H),7.05(m,2H),7.23(t,1H),7.31(d,1H),7.36(d,2H),7.52(m,3H),8.36(d,1H),9.09(s,1H)
MS Cl(m/e,%)387(M+I),238(22),152(30)C22H18N4OS・H2Oに対する元素分析:
理論値:C,65.33;H,4.98;N,13.85
実測値:C,65.50;H,4.73;N,13.63
白色固形物として単離した(融点=194〜196℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),2.80(q,2H),5.29(s,2H),7.05(m,2H),7.23(t,1H),7.31(d,1H),7.36(d,2H),7.52(m,3H),8.36(d,1H),9.09(s,1H)
MS Cl(m/e,%)387(M+I),238(22),152(30)C22H18N4OS・H2Oに対する元素分析:
理論値:C,65.33;H,4.98;N,13.85
実測値:C,65.50;H,4.73;N,13.63
《3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
白色固形物として単離した(融点=257〜263℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(d,6H),3.09(p,1H),5.30(s,2H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.25(t,1H),7.31(d,1H),7.35(d,2H),7.52(m,3H),8.36(d,1H),9.11(s,1H)
MS Cl(m/e,%)401(M+I,100),252(20),152(20)
C23H20N4OS・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,67.46;H,5.17;N,13.68
実測値:C,67.24;H,5.10;N,13.83
白色固形物として単離した(融点=257〜263℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(d,6H),3.09(p,1H),5.30(s,2H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.25(t,1H),7.31(d,1H),7.35(d,2H),7.52(m,3H),8.36(d,1H),9.11(s,1H)
MS Cl(m/e,%)401(M+I,100),252(20),152(20)
C23H20N4OS・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,67.46;H,5.17;N,13.68
実測値:C,67.24;H,5.10;N,13.83
《6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=195〜196℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.28(s,3H),2.40(s,3H),5.26(s,2H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)387(M+1,100)
C22H18N4OSに対する元素分析:
論理値:C,68.37;H,4.69;N,14.50
実測値:C,68.31;H,4.36:N,14.58
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=195〜196℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.28(s,3H),2.40(s,3H),5.26(s,2H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)387(M+1,100)
C22H18N4OSに対する元素分析:
論理値:C,68.37;H,4.69;N,14.50
実測値:C,68.31;H,4.36:N,14.58
《6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=137〜138℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.40(s,3H),3.71(s,3H),5.25(s,2H),6.92(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.12(d,J=5.4Hz,1H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)493(M+1,100)
C22H18N4O2Sに対する元素分析:
理論値:C,65.65;H,4.51;N,13.92
実測値:C,65.29;H,4.39;N,13.95
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=137〜138℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.40(s,3H),3.71(s,3H),5.25(s,2H),6.92(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.12(d,J=5.4Hz,1H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)493(M+1,100)
C22H18N4O2Sに対する元素分析:
理論値:C,65.65;H,4.51;N,13.92
実測値:C,65.29;H,4.39;N,13.95
《6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=250〜251℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),5.31(s,2H),7.14(d,J=5,8Hz,1H),7.41(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.90(m,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.88(s,1H)
MS Cl(m/e,%)407,409(M+1,100)
C21H15ClN4OSに対する元素分析:
理論値:C,61.99;H,3.72;H,13.77
実測値:C,61.60;H,3.50;N,13.76
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=250〜251℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),5.31(s,2H),7.14(d,J=5,8Hz,1H),7.41(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.90(m,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.88(s,1H)
MS Cl(m/e,%)407,409(M+1,100)
C21H15ClN4OSに対する元素分析:
理論値:C,61.99;H,3.72;H,13.77
実測値:C,61.60;H,3.50;N,13.76
《5−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=250〜251℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.41(s,3H),3.73(s,3H),5.28(s,2H),6.81(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.14(d,J=5.4Hz,1H),7.54(s,4H),7.57(s,1H),8.22(d,J=5.8Hz,1H),8.86(s,1H)
MS Cl(m/e,%)403(M+1,100)
C22H18N4O2S・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,64.22;H,4.65;N,13.62
実測値:C,64.08;H,4.40;N,13.56
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=250〜251℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.41(s,3H),3.73(s,3H),5.28(s,2H),6.81(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.14(d,J=5.4Hz,1H),7.54(s,4H),7.57(s,1H),8.22(d,J=5.8Hz,1H),8.86(s,1H)
MS Cl(m/e,%)403(M+1,100)
C22H18N4O2S・0.5H2Oに対する元素分析:
理論値:C,64.22;H,4.65;N,13.62
実測値:C,64.08;H,4.40;N,13.56
《6−エチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oからの白色固形物として単離した(融点=147〜148℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.13(t,J=7.5Hz,3H),2.40(s,3H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),5.26(s,2H),7.12(d,J=5.4Hz,1H),7.17(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.53(m,5H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)401(M+1,100)
C23H20N4OSに対する元素分析:
理論値:C,68.69;H,5.03;N,13.99
実測値:C,69.07;H,4.98;N,13.89
CH2Cl2/(iPr)2Oからの白色固形物として単離した(融点=147〜148℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.13(t,J=7.5Hz,3H),2.40(s,3H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),5.26(s,2H),7.12(d,J=5.4Hz,1H),7.17(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.53(m,5H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)401(M+1,100)
C23H20N4OSに対する元素分析:
理論値:C,68.69;H,5.03;N,13.99
実測値:C,69.07;H,4.98;N,13.89
《5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=269〜270℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),5.28(s,2H),7.14(d,J=5.8Hz,1H),7.53(s,4H),7.73(dd,J=6.8,11.4Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,10.4Hz,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.87(s,1H)
MS Cl(m/e,%)409(M+1,100)
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=269〜270℃(分解))。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),5.28(s,2H),7.14(d,J=5.8Hz,1H),7.53(s,4H),7.73(dd,J=6.8,11.4Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,10.4Hz,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.87(s,1H)
MS Cl(m/e,%)409(M+1,100)
《6−イソプロピル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=147〜148℃(分解))。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(6,J=6.8Hz,6H),2.51(s,3H),2.93(sept,J=6.8Hz,1H),5.23(s,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.05(dd,J=1.4,5.8Hz,1H),7.16(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=1.4Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),9.03(s,1H)
MS Cl(m/e,%)415(M+1,100)
C24H22N4SOに対する元素分析:
理論値:C,69.54;H,5.35;N,13.52
実測値:C,69.48;H,5.49;N,13.59
CH2Cl2/(iPr)2Oから白色固形物として単離した(融点=147〜148℃(分解))。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(6,J=6.8Hz,6H),2.51(s,3H),2.93(sept,J=6.8Hz,1H),5.23(s,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.05(dd,J=1.4,5.8Hz,1H),7.16(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=1.4Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),9.03(s,1H)
MS Cl(m/e,%)415(M+1,100)
C24H22N4SOに対する元素分析:
理論値:C,69.54;H,5.35;N,13.52
実測値:C,69.48;H,5.49;N,13.59
《5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
白色固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ2.56(s,3H),5.25(s,2H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),6.90(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.30(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),8.30(s,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)389(M+1,100)
白色固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ2.56(s,3H),5.25(s,2H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),6.90(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.30(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),8.30(s,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)389(M+1,100)
次の化合物をまた、適切に置換されたベンゾチアゾールにより、実施例1の方法により調製することができる:
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。
《3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン》
調製例Bの生成物(79mg,0.33mmol)及びTHF(2ml)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(136mg,0.66mmol)を添加した。室温で2日間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。ベンゾオキサゾール−2−オン(58mg,0.43mmol)を添加し、そしてその混合物を150℃に90分間加熱し、そして次に放置して冷却した。次に、残さを塩化メチレン(20mL)により希釈し、そして次に、10%水性KOH(5mL)及び水(5mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、褐色油状物を得た。これを、9:1のCH2Cl2:MeOHを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして次に、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、黄色固形物を得た(融点=84〜87℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.45(s,3H),5.20(s,2H),7.2(m,3H),7.4(m,2H),7.63(q,4H),8.28(d,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)357(M+1,100),222(25),136(60)
調製例Bの生成物(79mg,0.33mmol)及びTHF(2ml)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(136mg,0.66mmol)を添加した。室温で2日間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。ベンゾオキサゾール−2−オン(58mg,0.43mmol)を添加し、そしてその混合物を150℃に90分間加熱し、そして次に放置して冷却した。次に、残さを塩化メチレン(20mL)により希釈し、そして次に、10%水性KOH(5mL)及び水(5mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、褐色油状物を得た。これを、9:1のCH2Cl2:MeOHを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして次に、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、黄色固形物を得た(融点=84〜87℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.45(s,3H),5.20(s,2H),7.2(m,3H),7.4(m,2H),7.63(q,4H),8.28(d,1H),8.91(s,1H)
MS Cl(m/e,%)357(M+1,100),222(25),136(60)
次の化合物を、適切に置換されたベンゾオキサゾールにより、実施例13の方法により調製することができる:
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン。
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン。
《1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン》
これを、調製例Bの生成物、1〜10当量の適切に置換されたベンゾイミダゾール−2−オン、1〜10当量のトリフェニルホスフィン及び約1〜10当量のジエチルアゾジカルボキシレートから、Mitsunobu条件下で、約−20〜100℃の温度で調製することができる。
これを、調製例Bの生成物、1〜10当量の適切に置換されたベンゾイミダゾール−2−オン、1〜10当量のトリフェニルホスフィン及び約1〜10当量のジエチルアゾジカルボキシレートから、Mitsunobu条件下で、約−20〜100℃の温度で調製することができる。
《3−[6−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
これを、実施例1に類似する態様で調製することができる。但し、4−アミノベンジルアルコールの代わりに適切に置換された2−アミノピリジンを用いた。
これを、実施例1に類似する態様で調製することができる。但し、4−アミノベンジルアルコールの代わりに適切に置換された2−アミノピリジンを用いた。
《2−メチル−1−[4−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン》
調製例Bの生成物(400mg,1.67mmol)、トリフェニルホスフィン(657mg,2.51mmol)、2−メチルベンゾイミダゾール(221mg,1.67mmol),及びTHF(16mL)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(437mg,2.51mmol)を滴下した。55℃での20時間の加熱の後、反応混合物を濃縮し、そして溶離剤としてEtOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。その得られた固形物を、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、白色固形物として単離された標記化合物を得た(融点=184〜185℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),2.55(s,3H),5.60(s,2H),7.15(m,3H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.55(m,4H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.88(s,1H)
MS Cl(m/e,%)354(M+1,100)
C22H19N5・0.25H2Oに対する元素分析:
理論値:C,73.82;H,5.49;N,19.57
実測値:C,73.85;H,5.41;N,19.84
調製例Bの生成物(400mg,1.67mmol)、トリフェニルホスフィン(657mg,2.51mmol)、2−メチルベンゾイミダゾール(221mg,1.67mmol),及びTHF(16mL)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(437mg,2.51mmol)を滴下した。55℃での20時間の加熱の後、反応混合物を濃縮し、そして溶離剤としてEtOH/CH2Cl2を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。その得られた固形物を、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、白色固形物として単離された標記化合物を得た(融点=184〜185℃)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.42(s,3H),2.55(s,3H),5.60(s,2H),7.15(m,3H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.55(m,4H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.88(s,1H)
MS Cl(m/e,%)354(M+1,100)
C22H19N5・0.25H2Oに対する元素分析:
理論値:C,73.82;H,5.49;N,19.57
実測値:C,73.85;H,5.41;N,19.84
《1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾトリアゾール》
この反応は実施例16に類似する。但し、1H−ベンゾトリアゾール(2−メチルベンゾイミダゾールの代わりに)を用いる。生成物を、最初に溶離剤としてEtOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、続いて溶離剤としてH2O/MeOHを用いて逆相上での分離用TLCにより精製した。得られる固形物を、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、白色固形物として単離された標記化合物を得た(融点=126〜127℃)。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ2.50(s,3H),6.11(s,2H),7.22(d,J=0.8,5.8Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.80(t,J=8.7Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)341(M+1,100)
C20H16N6・0.25H2Oに対する元素分析:
理論値:C,69.65;H,4.82;N,24.37
実測値:C,69.76;H,4.68;N,24.25
この反応は実施例16に類似する。但し、1H−ベンゾトリアゾール(2−メチルベンゾイミダゾールの代わりに)を用いる。生成物を、最初に溶離剤としてEtOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、続いて溶離剤としてH2O/MeOHを用いて逆相上での分離用TLCにより精製した。得られる固形物を、CH2Cl2/(iPr)2Oから再結晶化し、白色固形物として単離された標記化合物を得た(融点=126〜127℃)。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ2.50(s,3H),6.11(s,2H),7.22(d,J=0.8,5.8Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.80(t,J=8.7Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=5.4Hz,1H),8.85(s,1H)
MS Cl(m/e,%)341(M+1,100)
C20H16N6・0.25H2Oに対する元素分析:
理論値:C,69.65;H,4.82;N,24.37
実測値:C,69.76;H,4.68;N,24.25
《3−[2−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン》
これは、実施例1に類似する態様で調製することができる。但し、4−アミノベンジルアルコールの代わりに4−アミノ−2−メチルベンジルアルコールを使用する。
これは、実施例1に類似する態様で調製することができる。但し、4−アミノベンジルアルコールの代わりに4−アミノ−2−メチルベンジルアルコールを使用する。
本発明の別の態様を示せば、以下の通りである。
(1)治療有効量の請求項1に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を、HIVに感染した患者に投与することを含む、HIV感染の治療方法。
(2)HIVに感染した患者の治療方法であって、前記のHIV感染患者が、(イ)無症状であるが、しかし試験ではHIV抗原に対して陽性である個人、(ロ)症状的には発病しているが、しかしエイズ関連疾病を有さない個人、又は(ハ)エイズ関連疾病を有し、HIVウイルスに感染した個人である、前項(1)に記載の治療方法。
(1)治療有効量の請求項1に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を、HIVに感染した患者に投与することを含む、HIV感染の治療方法。
(2)HIVに感染した患者の治療方法であって、前記のHIV感染患者が、(イ)無症状であるが、しかし試験ではHIV抗原に対して陽性である個人、(ロ)症状的には発病しているが、しかしエイズ関連疾病を有さない個人、又は(ハ)エイズ関連疾病を有し、HIVウイルスに感染した個人である、前項(1)に記載の治療方法。
(3)患者が、(イ)患者血清において測定可能なウイルス抗体又は抗原の存在により決定された1又は複数のHIVウイルス株に感染したか、(ロ)症状的にエイズと規定される感染状態、例えば、散在性ヒストプラスマ症、同種乾癬、気管支及び肺カンジダ症、例えば、ニューモサイスティク肺炎、非ホドキンリンパ腫及びカポジ肉腫を有するか、又は(ハ)患者の末梢血液における絶対CD4リンパ球計数が200/cm3未満である患者である、前項(2)に記載の治療方法。
(4)投与が経口投与であり、そして有効用量が約0.20mg/kg/日〜約500mg/kg/日である、HIVに感染した患者の前項(1)に記載の治療方法。
(4)投与が経口投与であり、そして有効用量が約0.20mg/kg/日〜約500mg/kg/日である、HIVに感染した患者の前項(1)に記載の治療方法。
(5)請求項1に記載の化合物を、
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−エチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−イソプロピル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−[6−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−メチル−1−[4−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[2−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
からなる群から選択した、HIVウイルスに感染した哺乳類の治療方法。
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−エチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−イソプロピル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−シアノ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−トリフルオロメチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メトキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
6−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−クロロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−メチル−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−[6−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
1−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾトリアゾール;
2−メチル−1−[4−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[2−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
からなる群から選択した、HIVウイルスに感染した哺乳類の治療方法。
(6)式(I)で表される化合物を、
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
からなる群から選択した、HIVウイルスに感染した哺乳類の前項(5)に記載の治療方法。
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
6−フルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−エチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
5,6−ジフルオロ−3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[4−(2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;及び
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−ベンジル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
からなる群から選択した、HIVウイルスに感染した哺乳類の前項(5)に記載の治療方法。
(7)式(I)で表される化合物の投与を、AZT、3TC、ジドブジン、ラミブジン(Lamivudine)、スタブジンDMD−266、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インディナビル、141−W94、又はデラビルディン、又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩又はエステルとの組合せで行う、HIVウイルスに感染した患者の前項(1)に記載の治療方法。
Claims (1)
- 式(I):
Xは、CH基又は窒素原子であり;
R1は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R3は、それぞれ、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、エチニル基、ヒドロキシ基、及びトリフルオロメチル基から独立して選択された基であり;そして
R4は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシ基であり;
R5は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、トリフルオロメチル基であり;そして
Wは、窒素原子又は炭素原子であり;
Yは、N(R4)基、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子であり;
Zは、R4基、NR4H基、酸素原子、又はOH基であるが;
但し、YがNR4基であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが酸素原子又はイオウ原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZが酸素原子である場合には、YW間に単結合が存在し、そしてWZ間に二重結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、Wが炭素原子であり、そしてZがR4基又はNHR4基である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてWZ間に単結合が存在するものとし;そして
Yが窒素原子であり、そしてWが窒素原子である場合には、YW間に二重結合が存在し、そしてZは存在しないものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
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