CN114113641A - 一种活化凝血检测试剂及其制备方法 - Google Patents

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    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors

Abstract

本发明提供了一种活化凝血检测试剂及其制备方法。具体而言，本发明提供了一种活化凝血检测试剂，其包括第一检测试剂和第二检测试剂；其中，第一检测试剂包括缓冲剂、激活剂、磷脂、分散剂、抗氧化剂和防腐剂；第二检测试剂包括钙离子溶液和防腐剂。本发明提供的活化凝血检测试剂具有稳定性好，不易发生沉降，检测灵敏度高的优点。

Description

一种活化凝血检测试剂及其制备方法
技术领域
本发明属于体外诊断试剂技术领域，具体涉及一种活化凝血检测试剂及其制备方法。
背景技术
血栓弹力图(TEG)是一种凝血试验的检测方法，可以提供凝血功能的全面评估，并且能够快速诊断纤维蛋白的溶解。利用TEG指导输血，可大大减少血制品的用量，为临床医生指导和检测血制品的使用提供科学、客观可靠的依据。
TEG监测血凝块的物理特性基于以下原理：一特制静止盛有血液的圆柱形杯，以4°45’的角度旋转，每一次转动持续10秒。通过一根由螺旋丝悬挂且浸泡在血样中的针来监测血样的运动。纤维蛋白血小板复合物将杯和针粘在一起后，杯旋转所产生的旋转力能传递至血样中的针。纤维蛋白-血小板复合物的强度能影响针运动的幅度，以致强硬的血凝块能使针的运动与杯的运动同步进行。因此，针的运动幅度与已形成的血凝块的强度有直接关系。当血凝块回缩或溶解时，针与血凝块的联结解除，杯的运动不再传递给针。针的旋转被机电传感器转换成电子信号，这一电子信号能用电脑来监测。TEG血栓弹力图仪能够输出血凝时间、血凝速率及血块强度等凝血参数以及纤溶整个过程。
血栓弹力图是手术期间监测凝血功能的重要手段，已经成为世界上先进国家进行血制品管理的重要工具之一。血栓弹力图是一种新型的适用于床旁检测的血液粘弹性检测系统，可使用全血标本，监测血液凝固和纤溶的全过程，能很好的弥补传统凝血检测的不足。
目前，现有的TEG活化凝血检测试剂主要有冻干粉型和液体型两大类，冻干粉型试剂存在生产过程繁琐复杂、使用前需复溶、批间差大等问题。液体即用型活化凝血检测试剂虽然解决了以上问题，但却存在稳定性较差、易沉淀、不同激活剂制得试剂差异较大等不足。
因此，开发一种稳定性好、不易沉淀、均一性好的活化凝血检测试剂是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种新型活化凝血检测试剂。
本发明的另一个目的在于提供所述活化凝血检测试剂的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种活化凝血检测试剂盒。
本发明的发明人在研究中发现，通过将激活剂、磷脂、分散剂、抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂按照一定的量进行复配，得到活化凝血检测试剂的第一检测试剂；将氯化钙和防腐剂按照一定的量进行混合，得到活化凝血检测试剂的第二检测试剂，所制得的活化凝血检测试剂具有稳定性好，能够长期保存，不易发生团聚沉淀等优点。
从而，一方面，本发明提供了一种活化凝血检测试剂，其包括第一检测试剂和第二检测试剂；其中，第一检测试剂包括缓冲剂、激活剂、磷脂、分散剂、抗氧化剂和防腐剂；第二检测试剂包括钙离子溶液和防腐剂；
所述第一检测试剂中，以溶剂水计，各组分的终浓度为：激活剂的质量分数为0.0001％-0.01％；磷脂1-30mg/L；分散剂的体积分数为0.01％-0.2％；抗氧化剂1mM-10mM；防腐剂的体积分数为0.01％-0.1％；缓冲剂10-100mM；
所述第二检测试剂中，以溶剂水计，各组分的终浓度为：
防腐剂的质量分数为0.01％-0.1％；钙离子0.1M-1M。
本发明中，所述第一检测试剂的pH值为7.0-7.5。在一些具体的实施方案中，所述第一检测试剂的pH值为7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5。
在一些具体的实施方案中，激活剂的质量分数例如可以为0.0002％、0.0004％、0.0006％、0.0008％、0.001％、0.002％、0.003％、0.005％、0.007％、0.009％、0.01％等。
在一些具体的实施方案中，磷脂的浓度为：1mg/L、3mg/L、6mg/L、10mg/L、14mg/L、18mg/L、22mg/L、26mg/L、30mg/L。磷脂在凝血过程中发挥着重要作用，能够为凝血因子的活化提供催化表面。
在一些具体的实施方案中，分散剂的质量分数为：0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％。分散剂能够增加高岭土的稳定性和均一性。
在一些具体的实施方案中，抗氧化剂的浓度为1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM。抗氧化剂能够增加检测试剂的抗氧化性能，从而提高试剂的稳定性。
在一些具体的实施方案中，防腐剂的质量分数可以为：0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％和0.1％。缓冲剂的浓度可以为：10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM。防腐剂能够增加试剂的保质期。
根据本发明的具体实施方案，本发明中的钙离子溶液为可溶性钙盐溶液水中形成的溶液；优选地，可溶性钙盐包括氯化钙、葡萄糖酸钙等。在一些具体的实施方案中，钙离子的浓度例如可以为：0.1M、0.2M、0.3M、0.4M、0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M和1M。
根据本发明的具体实施方案，优选地，本发明中所述的缓冲剂包括三羟甲基氨基甲烷和/或4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述激活剂包括高岭土、白陶土、硅藻土、鞣花酸中的一种或多种；进一步优选地，所述激活剂为高岭土，高岭土的粒径为0.1-100μm。高岭土在血液pH值下表面带负电荷，与血液接触后会迅速激活FXIIa为XIIa，启动内源性凝血途径，进而激活FXI，启动凝血瀑布，是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体，最终形成不溶于水的血纤维。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述磷脂包括磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆碱中的一种或多种。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述分散剂包括Silcona HLD-12。SilconaHLD-12是德国Silcona公司型号为HLD-12的分散剂。本发明发现，选用Silcona HLD-12作为分散剂，能够增加高岭土在缓冲液中的分散稳定性和均一性，使其不易发生团聚和沉降，从而提高活化凝血检测试剂的检测效果。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述抗氧化剂包括抗坏血酸、茶多酚、甜菜碱和异抗坏血酸中的一种或多种。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述防腐剂包括Proclin 300和/或叠氮化钠。
另一方面，本发明还提供了所述活化凝血检测试剂的制备方法，其包括：
S1配制缓冲液：将缓冲剂溶解于去离子水中，调节pH至7.0-7.5；向其中加入磷脂，抗氧化剂，防腐剂，混合均匀后加入分散剂，再次搅拌均匀，得到缓冲液；
S2配制激活剂母液：取缓冲液适量，向其中加入激活剂，搅拌均匀，得到激活剂母液；
S3稀释：对激活剂母液进行稀释后得到第一检测试剂；稀释所用的稀释剂为步骤S1中的缓冲液；
S4配制氯化钙溶液：加入防腐剂，混合均匀后得到第二检测试剂。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述方法还包括在稀释前对激活剂母液进行热破的过程，所述热破的时间为20-26h，温度为35-38℃；优选地，热破时间为24h，温度为37℃。本发明发现，对高浓度的激活剂母液进行热破，然后进行稀释得到第一检测试剂有助于提高第一检测试剂的稳定性。在一些具体的实施方案中，稀释的倍数为10-10000倍，优选为1000倍。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，调节第一检测试剂的pH值的方法为本领域的常规技术手段，可以采用本领域技术人员熟知的加酸或加碱的方式调节。
本发明还提供了一种活化凝血检测试剂盒，其含有本发明所述的活化凝血检测试剂。
本发明还提供了所述活化凝血检测试剂或活化凝血检测试剂盒在凝血检测试验中的应用。所述应用不以疾病的诊断和治疗为目的。
综上所述，本发明提供了一种活化凝血检测试剂及含有所述活化凝血检测试剂的试剂盒。本发明提供的活化凝血检测试剂具有如下的有益效果：
(1)本发明通过选用粒径更小的高岭土，复配Silcona HLD-12水性分散剂，能够保证第一检测试剂的均一性和稳定性，防止试剂在贮存和使用的过程中发生聚集沉降，从而影响测试的准确性。
(2)抗氧化剂能够增加活化凝血检测试剂的抗氧化能力，从而也能够增加在贮存和使用过程中的稳定性，特别是能够增加检测试剂的稳定性，延长保质期。
(3)本发明提供的制备方法中，对制备得到的高浓度激活剂母液进行热破，然后再进行稀释，这种高浓度激活剂母液热破再稀释的处理方式能够进一步提高第一检测试剂的稳定性。
(4)本发明提供的活化凝血检测试剂，配套磁力搅拌器，专门针对全自动设备而设计，具有大瓶量，可用于多人份、多批次检测。
附图说明
图1为热破试剂的检测结果图。
图2为非热破试剂的检测结果图。
图中，1：第一天检测结果；2：第7天检测结果；3：第3天检测检测结果。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
本发明中，除有特别说明以外，所用的检测方法等均属于本领域中的常规技术手段。
本发明实施例中，除有特别说明以外，所使用的试剂均可以通过商业购买获得。
本发明中，“R”表示凝血时间，是从检测开始到第一块纤维蛋白凝块形成振幅达2mm所用的时间，表现了凝血酶等凝血因子充分激活形成纤维蛋白所需的时间，反应凝血因子的活性。R值延长，表示低凝，凝血因子缺乏；R值缩短，表示高凝，凝血因子活性较强，血液呈高凝状态。
本发明中，“K”表示从R时间结束到振幅达到20mm所用的血凝块形成时间。
本发明中，“Angle”表示从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角。主要反应纤维蛋白的功能。
本发明中，“MA”反映正在形成的血凝块的最大强度或硬度及血栓形成的稳定性，主要受纤维蛋白及血小板影响，血小板质量或数量的异常都会影响。
实施例1一种活化凝血检测试剂及其制备方法
本实施例提供了一种活化凝血检测试剂及其制备方法。所述活化凝血检测试剂的制备方法包括：
第一检测试剂的制备：称取2.4g tris溶于1L水中，调节pH至7.0-7.5，加入10mg磷脂，0.9g抗坏血酸，0.1mL Proclin 300，1mL Silcona HLD-12，搅拌均匀，得到试剂缓冲液。
取0.2g高岭土(粒径0.1-100μm)至10mL缓冲液中，超声波清洗机充分溶解得到激活剂(高岭土)母液；稀释：将得到的激活剂母液用缓冲液稀释1000倍，取10mL分装至试剂瓶得到第一检测试剂。其中，第一检测试剂中各组分的浓度为(以溶剂计)：
tris缓冲剂：20mM；
激活剂高岭土：0.002％(质量分数)；
磷脂：10mg/L；
分散剂Silcona HLD-12：0.1％(体积分数)；
抗氧化剂抗坏血酸：5mM；
防腐剂Proclin 300：0.01％(体积分数)。
第二检测试剂的制备：称取22.2g氯化钙，溶解于1L水中，加入0.1mL Proclin300，混合均匀，得到第二检测试剂，其中，第二检测试剂中，各组分的浓度为：
氯化钙(以钙离子计)：0.2M；
防腐剂Proclin 300：0.01％。
实施例2一种活化凝血检测试剂及其制备方法
本实施例提供的活化凝血检测试剂中第一检测试剂和第二检测试剂中的各组分浓度均与实施例1相同，制备方法也基本相同，不同点仅在于本实施例在得到激活剂母液后，对激活剂母液稀释前进行了热破处理，热破处理的具体过程为将激活剂母液在37℃的水浴条件下处理24h，然后再对热破后的激活剂母液稀释1000倍，得到第一检测试剂；
本实施例中，第二检测试剂与实施例相同。
对比例1一种活化凝血检测试剂及其制备方法
本对比例提供了一种活化凝血检测试剂及其制备方法，与实施例1相比，本对比例除了不含有分散剂外，其他均与实施例1相同。
对比例2一种活化凝血检测试剂及其制备方法
本对比例除了分散剂采用聚乙二醇(PEG4000)外，其他均与实施例1相同。
对比例3一种活化凝血检测试剂及其制备方法
本对比例除了分散剂采用聚乙烯吡咯烷酮40(PVP40)外，其他均与实施例1相同。
测试例
1.1测试实验中质控品的性能检测
测试实验中，采用中科精瓒(武汉)医疗技术有限公司提供的试剂质控品，为验证其准确性，首先，用活化凝血检测试剂盒(凝固法)(唯美血液技术医疗器材(上海国际贸易有限公司))检测，结果如表1所示。
表1
R K Angle MA
1 3.6 1.4 74.6 31.1
2 3.2 1.3 76.6 32.3
3 3.3 1.5 73.9 30.9
4 3.5 1.2 77.7 31.4
5 3.5 1.4 75.2 32.0
6 3.4 1.5 73.7 32.4
7 3.3 1.2 78.0 31.7
8 3.3 1.5 72.5 32.1
9 3.3 1.2 78.7 31.6
10 3.4 1.3 75.8 32.5
均值 3.38 1.35 75.67 31.80
CV(％) 3.6 9.4 2.7 1.8
由上表可知，第一水平活化凝血检测试剂质控品检测各项参数均在范围内(2.5≤R≤5.5、0.0≤K≤3、65.0≤Angle≤84.4、29≤MA≤35)，且各项参数CV均在10％以内。
接着，将试剂质控品置于37℃水浴锅中热破7d，用1mL纯水溶解后加TEG试剂孵育检测，结果如下表2所示。
表2
R K Angle MA
1 3.4 1.4 74.1 31.3
2 3.6 1.6 73.0 32.2
3 3.3 1.5 73.6 32.4
4 3.2 1.5 74.0 31.6
5 3.3 1.4 74.7 32.2
6 3.5 1.5 73.2 32.4
7 3.5 1.2 76.6 31.6
8 3.6 1.4 74.1 32.1
9 3.3 1.2 77.2 32.0
10 3.4 1.5 74.3 31.8
均值 3.41 1.42 74.48 31.96
CV(％) 4.0 9.3 1.9 1.2
孵育后，热破试剂质控品检测各项参数均在范围内(2.5≤R≤5.5、0.0≤K≤3、65.0≤Angle≤84.4、29≤MA≤35)，且各项参数均在10％范围以内，说明该质控品稳定性好，可用于普通杯试剂的验证。
1.2实施例1-2及对比例1-3中的试剂的性能检测
(1)精密度检测，确定检测范围
按照对实施例1配制试剂，检测试剂质控品，确定试剂的检测范围，结果如表3所示。
表3
R K Angle MA
1 3.4 1.3 76.1 31.8
2 3.2 1.4 73.6 32.2
3 3.5 1.3 76.3 29.7
4 3.2 1.1 77.2 31.3
5 3.6 1.1 77.9 32.0
6 3.1 1.2 76.3 32.4
7 3.3 1.3 75.8 31.8
8 3.5 1.4 73.1 32.0
9 3.6 1.2 76.4 33.5
10 3.5 1.2 76.9 32.6
均值 3.39 1.25 75.96 32.03
CV(％) 5.3 8.6 2.0 3.2
范围 2.8-3.9 0.9-1.6 71.4-80.5 28.9-35.1
由表3可以看出，检测质控血浆，由精密度检测结果可以看出，各项参数相对偏差均小于10％，确定试剂检测范围为2.8≤R≤3.9、0.9≤K≤1.6、71.4≤Angle≤80.5、28.9≤MA≤35.1。
(2)效果检测
将实施例1与对比例1-3中制得的活化凝血试剂静置一天，孵育10分钟后，加入TEG5000分析仪进行检测，结果如下表4所示：
表4实施例1及对比例1-3中的检测试剂的效果检测结果
R K Angle MA
对比例1(无分散剂) 5.8 2.2 63.2 30.8
实施例1(Silcona HLD-12) 3.3 1.3 76.1 31.2
对比例2(PEG) 4.5 2.0 65.9 32.0
对比例3(PVP40) 4.1 1.8 67.2 31.3
由表4结果可知，相比对比例1中的不添加分散剂，加入分散剂的效果更好。同时，从表4结果可以看出，实施例1中结果均在质控品范围内(2.8≤R≤3.9、0.9≤K≤1.6、71.4≤Angle≤80.5、28.9≤MA≤35.1)，对比例1、对比例2、对比例3检测结果超出质控范围，3种分散剂中，Silcona HLD-12对高岭土的分散效果及试剂的检测效果最好。
(3)热破激活剂母液和非热破激活剂母液
用实施例2中进行过热破的试剂与实施例1中的非热破试剂检测同一批质控品，第一天、第三天、第七天时取样检测质控品，每次测10组，结果如下表5和图1、图2所示。
表5
Figure BDA0003326419280000091
由表5可以看出，实施例2提供的检测试剂稳定性更好，说明对高浓度的激活剂母液进行热破能够提高其稳定性。
(4)长期稳定性测试
将实施例2中制备得到的活化凝血检测试剂置于4℃冰箱中，每个月取三组检测试剂的稳定性，结果如下表6所示。
表6
R K Angle MA
1个月 3.3 1.1 77.6 32.3
2个月 3.2 1.3 75.1 30.5
3个月 3.4 1.1 77.2 32.2
4个月 3.2 1.2 76.1 29.9
5个月 3.3 1.4 73.2 31.8
6个月 3.5 1.3 75.5 31.5
7个月 3.4 1.1 77.8 30.7
8个月 3.3 1.2 76.6 30.5
9个月 3.5 1.3 75.2 30.7
10个月 3.6 1.1 78.3 32.1
11个月 3.4 1.2 76.3 31.5
12个月 3.5 1.3 75.4 31.4
由表6中数据可看出，本发明提供的活化凝血检测试剂稳定性较好，能够长期保存。
(5)本发明实施例2中制备得到的活化凝血检测试剂与活化凝血检测试剂盒(凝固法)(唯美血液技术医疗器材(上海国际贸易有限公司))的全血检测，实验结果如下表7所示。
表7
Figure BDA0003326419280000101
用两种试剂检测全血，本发明试剂检测结果与TEG试剂检测结果一致，表明本试剂可用于全血检测。

Claims (10)

1.一种活化凝血检测试剂，其包括第一检测试剂和第二检测试剂；其中，第一检测试剂包括缓冲剂、激活剂、磷脂、分散剂、抗氧化剂和防腐剂；第二检测试剂包括钙离子溶液和防腐剂；
所述第一检测试剂中，以溶剂水计，各组分的终浓度为：激活剂的质量分数为0.0001％-0.01％；磷脂1-30mg/L；分散剂的体积分数为0.01％-0.2％；抗氧化剂1mM-10mM；防腐剂的体积分数为0.01％-0.1％；缓冲剂10-100mM；
所述第二检测试剂中，以溶剂水计，各组分的终浓度为：
防腐剂的质量分数为0.01％-0.1％；钙离子0.1M-1M。
2.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述缓冲剂包括三羟甲基氨基甲烷和/或4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
3.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述激活剂包括高岭土、白陶土、硅藻土和鞣花酸中的一种或多种；优选地，所述激活剂为高岭土，高岭土的粒径为0.1-100μm。
4.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述磷脂包括磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆碱中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述分散剂包括Silcona HLD-12。
6.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述抗氧化剂包括抗坏血酸、茶多酚、甜菜碱和异抗坏血酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的活化凝血检测试剂，其中，所述防腐剂包括Proclin 300和/或叠氮化钠。
8.权利要求1-7中任一项所述的活化凝血检测试剂的制备方法，其包括：
S1配制缓冲液：将缓冲剂溶解于去离子水中，调节pH至7.0-7.5；向其中加入磷脂，抗氧化剂，防腐剂，混合均匀后加入分散剂，再次搅拌均匀，得到缓冲液；
S2配制激活剂母液：取缓冲液适量，向其中加入激活剂，搅拌均匀，得到激活剂母液；
S3稀释：对激活剂母液进行稀释后得到第一检测试剂；稀释所用的稀释剂为步骤S1中的缓冲液；
S4配制氯化钙溶液：加入防腐剂，混合均匀后得到第二检测试剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述方法还包括在稀释前对激活剂母液进行热破的过程，所述热破的时间为20-26h，温度为35-38℃。
10.一种活化凝血检测试剂盒，其含有权利要求1-7中任一项所述的活化凝血检测试剂。
CN202111263549.6A 2021-10-28 2021-10-28 一种活化凝血检测试剂及其制备方法 Active CN114113641B (zh)

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