CN113226984A

CN113226984A - 口腔用组合物

Info

Publication number: CN113226984A
Application number: CN201980086240.9A
Authority: CN
Inventors: 井手上拓; 小峰阳比古; 西冈谅太郎; 石井修平
Original assignee: Shengshida Switzerland Co ltd
Current assignee: Shengshida Switzerland Co ltd
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2021-08-06
Also published as: US11759405B2; WO2020138500A1; EP3904282A4; EP3904282A1; US20220071853A1

Abstract

提供一种口腔用组合物，其含有具有牙本质小管的封闭性且在牙本质小管内的固着性优异的颗粒。具体而言，提供一种口腔用组合物，其含有羟基磷灰石颗粒，上述羟基磷灰石颗粒的、由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中的2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比为0.8～1.6。

Description

口腔用组合物

技术领域

本公开涉及口腔用组合物等，更详细而言，涉及含有羟基磷灰石颗粒的口腔用组合物等。需要说明的是，本说明书中记载的全部文献(特别是日本特开第2017-036176号公报)的内容通过参照而整合到本说明书中。

背景技术

随着牙齿的牙本质因刷牙等物理性磨耗、酸所致的化学磨耗等而露出，会引发牙齿知觉敏感。牙本质一旦露出，则外部刺激会刺激牙本质中的牙本质小管内的神经而容易产生疼痛。

对于知觉敏感，例如，通过利用氟化物、铝盐(作为一例，专利文献1)等颗粒封闭牙本质小管来抑制外部刺激到达神经。但是，以往方法的封闭后的固着性通常不充分，在效果持续性方面存在问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本特开第2010-222325号公报

专利文献2:日本特开第2017-036176号広报

发明内容

发明要解决的问题

本发明人们以提供用于降低牙齿知觉敏感的方法为目的进行了研究。

用于解决问题的方案

本发明人们发现，特定的羟基磷灰石颗粒(X射线衍射图案中的2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比为0.8～1.6的羟基磷灰石颗粒)能够作为具有牙本质小管的封闭性且在牙本质小管内的固着性优异的颗粒。还发现该颗粒有可能能够降低牙齿知觉敏感。基于这些见解进行了进一步研究。

本公开包括例如以下项目中记载的主题。

项目1.

一种口腔用组合物，其含有羟基磷灰石颗粒，

上述羟基磷灰石颗粒的、由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中的2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比为0.8～1.6。

项目2.

根据项目1所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒的Ca/P摩尔比小于1.67。

项目3.

根据项目1或2所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒的中值粒径为5μm以下。

项目4.

根据项目1～3中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒的比表面积为30～200m²/g。

项目5.

根据项目1～4中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒的、由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中的2θ＝34°附近的衍射峰强度相对于2θ＝32°附近的衍射峰强度的比为1以下。

项目6.

根据项目1～5中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒为羟基磷灰石板状晶体的聚集体。

项目7.

根据项目1～6中任一项所述的口腔用组合物，其还含有氟化合物。

项目8.

根据项1～6中任一项所述的口腔用组合物，其还含有锡的氟化物。

项目9.

根据项目1～8中任一项所述的口腔用组合物，其还含有硝酸钾。

项目10.

根据项目1～9中任一项所述的口腔用组合物，其还含有二氧化硅。

项目11.

根据项目1～10中任一项所述的口腔用组合物，其还含有乳酸铝。

项目12.

根据项目1～11中任一项所述的口腔用组合物，其用于预防或改善知觉敏感。

项目13.

根据项目1～12中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述羟基磷灰石颗粒通过包含下述工序的羟基磷灰石颗粒制造方法而制造，所述工序为：将pH为4以上且小于7的磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料混合，在35～85℃下进行反应。

项目14.

根据项目13所述的口腔用组合物，其中，上述氢氧化钙浆料为磨碎处理氢氧化钙浆料。

项目15.

根据项目13或14所述的口腔用组合物，其中，上述氢氧化钙浆料的草酸反应性(向制备成5质量％的浓度且保持25±1℃的氢氧化钙浆料50g中一次性加入保持25±1℃的0.5摩尔/升的浓度的草酸水溶液40g，添加后至达到pH7.0的时间(分钟))为40分钟以下。

项目16.

根据项目13～15中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述氢氧化钙浆料的BET比表面积为5m²/g以上。

项目17.

根据项目1～16中任一项所述的口腔用组合物，其中，上述二氧化硅是平均粒径为2～20μm的二氧化硅。

发明的效果

提供一种含有新型羟基磷灰石颗粒的口腔用组合物。该口腔用组合物具有牙本质小管的封闭性且在牙本质小管内的固着性优异。

另外，通过进一步将该新型羟基磷灰石颗粒与各种成分组合并用于口腔用组合物，能够得到发挥各种有利效果的口腔用组合物。

附图说明

图1示出实施例1的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图2示出市售的羟基磷灰石颗粒试剂的X射线衍射峰。

图3示出实施例1的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图4示出实施例2的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图5示出实施例2的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图6示出实施例3的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图7示出实施例3的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图8示出实施例4的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图9示出实施例4的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图10a示出实施例5的羟基磷灰石微粒的X射线衍射峰。

图10b示出实施例5的羟基磷灰石微粒的SEM照片。

图11a示出实施例6的羟基磷灰石微粒的X射线衍射峰。

图11b示出实施例6的羟基磷灰石微粒的SEM照片。

图11c示出实施例7的羟基磷灰石微粒的X射线衍射峰。

图12示出比较例1的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图13示出比较例1的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图14示出比较例2的试样的X射线衍射峰。黑色圆点所示的峰为三斜磷钙石的衍射峰。

图15示出比较例2的试样的SEM照片。

图16示出比较例3的试样的X射线衍射峰。

图17示出比较例3的试样的SEM照片。

图18示出实施例8的羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。

图19示出实施例8的羟基磷灰石颗粒的SEM照片。

图20示出比较例4的试样的X射线衍射峰。黑色圆点所示的峰为三斜磷钙石的衍射峰。

图21示出比较例4的试样的SEM照片。

图22示出羟基磷灰石颗粒的浸渍于人工唾液前后的X射线衍射峰(试验例1)。

图23示出刷牙前后的牙本质小管的SEM照片(试验例2)。

图24示出水压处理前后的牙本质小管的SEM照片(试验例3)。

图25示出使用含有羟基磷灰石颗粒的牙膏剂溶液刷牙前后的牙本质小管的SEM照片(试验例4)。

图26示出将含有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂通过牙缝刷(soft picks)应用于牙本质前后的牙本质小管的SEM照片(试验例5)。

图27示出使用含有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂的临床试验的流程。

图28示出在使用含有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂的临床试验中通过视觉模拟评分法(VAS scale)评价刮擦痛的程度的结果。

图29中从左侧起依次示出比较例1c、实施例1c、比较例2c、比较例1d、实施例1d、比较例2d的各口腔用组合物的b*值。

图30中从左侧起依次示出比较例1e、实施例1e、比较例2e、比较例1f、实施例1f、比较例2f、比较例1g、实施例1g、比较例2g的各口腔用组合物的b*值。

具体实施方式

以下对本公开所包括的各实施方式进一步详细地进行说明。需要说明的是，本公开优选包括口腔用组合物、特别是包含特定的羟基磷灰石颗粒的口腔用组合物等，但是并不限定于这些，本公开包括本说明书所公开且本领域技术人员能够意识到的全部方案。

本公开所包括的口腔用组合物包含特定的羟基磷灰石颗粒。需要说明的是，本说明书中有时将该口腔用组合物称为“本公开的口腔用组合物”。

该特定的羟基磷灰石颗粒是X射线衍射图案中的2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比为0.8～1.6的羟基磷灰石颗粒。需要说明的是，本说明书中有时将该羟基磷灰石颗粒称为“本公开的颗粒”。

2θ＝26°附近的衍射峰为羟基磷灰石的峰，具体而言为2θ＝25.5～26.5°的衍射峰，优选2θ＝25.8～26.2°的衍射峰。当2θ＝26°附近存在多个衍射峰时，是指强度最高的衍射峰。

2θ＝32°附近的衍射峰为羟基磷灰石的峰，具体而言为2θ＝31.5～32.5°的衍射峰，优选2θ＝31.8～32.2°的衍射峰。当2θ＝32°附近存在多个衍射峰时，是指强度最高的衍射峰。

本说明书中，X射线衍射图案为由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案。测定条件为以下的任一条件。

测定条件1

靶：Cu、管电压40kV、管电流：30mA、取样宽度：0.02°、扫描速度：2.00°/分钟、发散狭缝：1.0°、散射狭缝：1.0°、受光狭缝：0.3mm。

测定条件2

靶：Cu、管电压40kV、管电流：15mA、取样宽度：0.02°、扫描速度：2.00°/分钟、发散狭缝：1.25°、散射狭缝：1.25°、受光狭缝：0.3mm。

需要说明的是，作为测定装置，可以使用例如X射线衍射装置MultiFlex2kW(株式会社RIGAKU制)或X射线衍射装置Miniflex500(株式会社RIGAKU制)。使用前者时，优选按照测定条件1的条件进行测定，使用后者时，优选按照测定条件2的条件进行测定。

本公开的颗粒的、2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比(32°/26°)为0.8～1.6。该峰强度比的上限或下限可以为例如0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、或1.55。例如优选为0.8～1.5、更优选为0.9～1.3、进一步优选为1.0～1.25、更进一步优选为1.05～1.2、特别优选为1.05～1.15。需要说明的是，该峰强度比的上限可以为1.59或1.58。

本公开的颗粒优选每个颗粒本身为羟基磷灰石板状晶体的聚集体。构成本公开的颗粒的板状晶体的形状没有特别限制，可列举圆形、多边形(特别是六边形)、接近棒状的形状、或这些组合而成的形状等。另外，板状晶体可以为面发生弯折的状态、面未发生弯折而保持平面结构的状态中的任意状态。需要说明的是，通常板状羟基磷灰石晶体具有以板的顶面为c面、以侧面为a面的被称为六方晶的结构。另外，在颗粒由多个晶体形成时，将该晶体称为微晶。

本公开的颗粒是包含羟基磷灰石作为主要成分的颗粒，优选实质上由羟基磷灰石构成的颗粒。即使在包含其它物质(例如三斜磷钙石等)的情况下，本公开的颗粒的X射线衍射图案中也观察不到其峰的分离或其峰强度较低。因此，本公开的颗粒可以与这些峰的峰强度高的颗粒区別开。

虽然不希望进行限定性解释，但是可认为，本公开的颗粒由于具有由特定的X射线衍射图案表示的形状·结构及由板状颗粒聚集而构成，并且这些因素协同作用，由此发挥牙本质小管的优异的封闭性和在牙本质小管内的优异的固着性。

本公开的颗粒优选X射线衍射图案中的2θ＝34°附近的衍射峰强度相对于2θ＝32°附近的衍射峰强度的比(34°/32°)为1以下。2θ＝34°附近的衍射峰具体而言为2θ＝33.5～34.5°的衍射峰，优选2θ＝33.8～34.2°的衍射峰。当2θ＝34°附近存在多个衍射峰时，是指强度最高的衍射峰。该峰强度比优选为0.1～1、更优选为0.2～0.9、进一步优选为0.3～0.8、更进一步优选为0.4～0.7、特别优选为0.4～0.6。

本公开的颗粒优选25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％为30～45％。该值优选为33～42％、更优选为35～40％。另外，本公开的颗粒的、由基于2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸优选为4～12nm、更优选为5～10nm。虽然不希望进行限定性解释，但是可认为，通过使结晶性较低，可进一步提高牙本质小管封闭后晶体在小管内的生长性，由此小管内的固着性进一步提高。

本公开的颗粒的Ca/P摩尔比只要为羟基磷灰石可以取的值就没有特别限制。虽然不希望进行限定性解释，但是，认为本公开的颗粒中钙的一部分被置换成了其它元素(钠等)，因此，Ca/P摩尔比可以为较低的值。从该观点出发，本公开的颗粒的Ca/P摩尔比优选小于1.67、更优选为1.65以下或1.60以下、进一步优选为1.55以下或1.50以下、更进一步优选为1.45以下或1.40以下。本公开的颗粒的Ca/P摩尔比的下限没有特别限制，可以为例如1.0、1.1或1.2。需要说明的是，该Ca/P摩尔比为通过电感耦合等离子体发射光谱分析测定本公开的颗粒的Ca及P含量、并由该测定值计算出的值。

本公开的颗粒的中值粒径(d50)没有特别限制，从牙本质小管封闭性、固着性等观点出发，优选为5μm以下、更优选为4.5μm以下。该中值粒径的下限没有特别限制，可列举例如1μm以上、2μm以上、或3μm以上。更具体而言，可列举例如1～5μm。需要说明的是，该中值粒径为通过激光衍射·散射法测定的值。更具体而言，为使用激光衍射式粒度分布测定装置通过干式粒度分布测定而测得的值。

本公开的颗粒的比表面积没有特别限制，从牙本质小管封闭性、固着性等观点出发，为例如30m²/g以上、优选为40m²/g以上、更优选为50m²/g以上、进一步优选为55m²/g以上。该比表面积的上限没有特别限制，为例如200m²/g、170m²/g、150m²/g、120m²/g、100m²/g、或90m²/g。需要说明的是，该比表面积为通过氮气吸附法测定的值。

本公开的颗粒优选与唾液反应而结晶性提高。这里的结晶性提高是指：在由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中，与和唾液反应前相比，在反应后至少1个(优选为1、2、3、4、或更多个)峰的锐度提高(更具体而言，衍射强度提高)。作为唾液，使用人工唾液(CaCl₂：1.5mM,KH₂PO₄：0.9mM,KCl：130mM,HEPES：20mM,pH7.0(KOH))。另外，反应通过将颗粒在唾液中浸渍7天来进行。

本公开的颗粒例如可通过包括下述工序的制造羟基磷灰石颗粒的方法来制备，所述工序为：将pH为4以上且小于7的磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料混合，在35～85℃下进行反应。

作为磷酸碱金属盐，没有特别限制，包括水合物及无水物。作为磷酸碱金属盐，可列举例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、焦磷酸四钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾等，优选列举磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠等磷酸钠盐，更优选列举磷酸二氢钠。

磷酸碱金属盐水溶液中的磷酸碱金属盐的浓度没有特别限制，为例如3～50质量％。该浓度优选为3～30质量％、更优选为5～20质量％、进一步优选为7～15质量％。

磷酸碱金属盐水溶液的pH优选为4以上且小于7。该pH更优选为5～6.5。需要说明的是，在如后所述的磷酸碱金属盐水溶液的pH较低的情况下(例如pH4以上且小于5的情况下)，使用无水物作为磷酸碱金属盐且将反应温度设为较高温度、例如65～85℃、优选70～85℃、更优选75～85℃的方式较为理想。

氢氧化钙浆料具有草酸反应性时，上述氢氧化钙浆料优选为对草酸具有特定的反应性的氢氧化钙的浆料。

对草酸的反应性例如可以通过以下的定义来表示：

草酸反应性：向制备成5质量％的浓度且保持25±1℃的氢氧化钙浆料50g中一次性添加保持25±1℃的浓度为0.5摩尔/升的草酸水溶液40g，添加后至达到pH7.0的时间(分钟)。

作为上述对草酸的特定的反应性，在通过上述定义来表示时，优选为1～40分钟、更优选为5～30分钟、进一步优选为10～20分钟。

氢氧化钙浆料的BET比表面积优选为5m²/g以上、更优选为6m²/g以上。该BET比表面积的上限没有特别限制，为例如20m²/g、15m²/g、10m²/g。

草酸反应性高的(例如具有上述特定的对草酸的反应性的)氢氧化钙浆料典型地可以通过对氢氧化钙浆料进行磨碎处理而得到。通过磨碎处理，可以进一步提高草酸反应性(进一步缩短上述定义的时间)。磨碎处理例如可以使用珠磨机来进行。作为磨碎处理的条件，没有特别限制，例如可以采用依照日本特开2017-036176号公报记载的方法的条件。

氢氧化钙浆料例如可以通过使水与煅烧石灰石而得到的生石灰(氧化钙)反应来制备。例如，可以在窑内以约1000℃煅烧石灰石而生成生石灰，向该生石灰中加入约10倍量的热水并搅拌30分钟，从而制备氢氧化钙浆料。

氢氧化钙浆料的固体成分浓度没有特别限制，为例如1～30质量％、优选为3～20质量％、更优选为5～15质量％、进一步优选为6～12质量％。

磷酸碱金属盐水溶液与氢氧化钙浆料的量比只要是能够制造羟基磷灰石颗粒的比就没有特别限制。期望以Ca/P摩尔比达到优选0.3～0.7、更优选0.4～0.6、进一步优选0.45～0.55的方式来调整该量比。

混合磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料的方式没有特别限制。可列举例如：向包含磷酸碱金属盐水溶液的反应容器中添加氢氧化钙浆料的方式(方式1)；向包含氢氧化钙浆料的反应容器中添加磷酸碱金属盐水溶液的方式(方式2)；将磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料同时添加到反应容器中的方式(方式3)等。这些中，优选方式1。在进行向反应容器中的上述添加时，通常对反应容器中的液体进行搅拌。

理想的是用一定程度的时间来进行向反应容器中的上述添加。从添加开始至添加结束的时间为例如10～90分钟、优选为20～60分钟、更优选为20～40分钟。

反应通常在搅拌下进行。反应温度为35～85℃。该反应温度优选为40～75℃、更优选为45～70℃、进一步优选为50～70℃、更进一步优选为55～65℃。在磷酸碱金属盐水溶液的pH较低时(例如pH4以上且小于5时)，反应温度为较高温度，例如65～85℃、优选为70～85℃、更优选为75～85℃。反应时间(从磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料完全混合起开始的时间，上述方式1～3中为从结束磷酸碱金属盐水溶液和氢氧化钙浆料的添加的时刻起开始的时间)为例如10～180分钟、优选为20～120分钟、更优选为40～90分钟、进一步优选为50～70分钟。

虽然并不是进行特别限制，但是在制造本公开的颗粒时，优选留意与氢氧化钙浆料进行混合前的磷酸碱金属盐水溶液的pH、及该磷酸碱金属盐是水合物还是无水合物。例如，在使用的磷酸碱金属盐为无水物时，使用的磷酸碱金属盐水溶液的pH优选设为较低(例如pH4以上且小于5、优选4以上且4.5以下)。另外，例如在使用的磷酸碱金属盐为水合物时，使用的磷酸碱金属盐水溶液的pH优选设为较高(例如pH5以上且6.5以下)。另外，进一步优选向磷酸碱金属盐水溶液中添加氢氧化钙浆料并进行混合、而不是向氢氧化钙浆料中添加磷酸碱金属盐水溶液而进行混合。另外，进一步优选所使用的氢氧化钙浆料的草酸反应性为5～30分钟左右。通过在留意这些条件的情况下进行制造，能够优选得到具有上述特性的本公开的颗粒。

通过上述工序而生成的本公开的颗粒根据需要可供于纯化处理。作为纯化处理，可列举例如过滤处理、水洗处理等。另外，还可根据需要供于干燥处理。

本公开的颗粒具有牙本质小管的封闭性且在牙本质小管内的固着性优异。因此，含有本公开的颗粒的口腔用组合物(即，本公开的口腔用组合物)可以特别优选用于预防或改善知觉敏感。

本公开的颗粒在口腔用组合物中可以包含例如0.1～10质量％左右。该含有比例范围的上限或下限可以为例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、或9.5质量％。例如，该范围可以为0.2～9.5质量％、0.5～9质量％、或1～8质量％。

本公开的口腔用组合物可以通过常规方法来制造，可作为例如药品、准药品、化妆品来使用。另外，本公开的口腔用组合物的形态没有特别限定，可按照常规方法制成例如软膏剂、糊剂、泥膏剂、凝胶剂、液体剂、喷雾剂、漱口液剂、液体牙膏剂、糊状牙膏剂、涂布剂等形态(剂形)。其中，优选漱口液剂、液体牙膏剂、糊状牙膏剂、糊剂、液体剂、喷雾剂、凝胶剂、涂布剂，更优选糊状牙膏剂、糊剂、凝胶剂。另外，优选将口腔用组合物置于牙刷上或将口腔用组合物应用于口腔内后进行刷牙，因此，优选为适合于刷牙的形态。通过刷牙，可以将本公开的颗粒挤压到牙齿牙本质的空洞内，可以更好地得到效果。

本公开的口腔用组合物中，除了本公开的颗粒以外还可以在不损害效果的范围内单独或以两种以上的组合的方式进一步配合可配合于口腔用组合物的任意成分。

作为这样的成分，可优选列举例如二氧化硅。换言之，本公开的口腔用组合物优选含有本公开的颗粒及二氧化硅。二氧化硅优选为二氧化硅颗粒。

本公开的颗粒与以往的羟基磷灰石颗粒不同，通过与二氧化硅组合包含于口腔用组合物，能够发挥显著抑制该口腔用组合物从牙刷掉落的效果。另外，该口腔用组合物的使用感也因此而大幅提高，是优选的。

作为该二氧化硅，只要使本公开的口腔用组合物发挥上述效果就没有特别限制，可以使用该技术领域中使用的公知的二氧化硅。例如，可以使用沉降二氧化硅。另外，可以使用研磨用二氧化硅和/或增稠用二氧化硅。另外，还可以使用热解法二氧化硅、熔融二氧化硅等。虽然没有特别限制，但是该二氧化硅优选平均粒径为2～20μm的二氧化硅。需要说明的是，该平均粒径为通过激光衍射·散射法测定的值。另外，该二氧化硅优选pH(5aq.Sol.)为例如5.5～7.5左右或6～7左右。需要说明的是，pH(5aq.Sol.)是指将5g二氧化硅分散于95mL的纯化水时的pH。该二氧化硅在口腔用组合物中可以包含例如1～30质量％左右。该含有比例范围的上限或下限可以为例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或29质量％。例如，该范围更优选为2～25质量％或3～20质量％。

含有本公开的颗粒和二氧化硅的口腔用组合物可成为除了减少牙齿知觉敏感以外还抑制从牙刷掉落、使用感得到提高的口腔用组合物，因此是优选的。另外，进一步地，该口腔用组合物在高温(例如55℃)下长期间(例如4个月)保存时不易发生水分离且组合物的颜色(白色)也能很好地保持，因此在这一点上也是有利的。

另外，作为配合于口腔用组合物的成分，可优选例示乳酸铝。

乳酸铝为用于预防知觉敏感的药效成分，因此从该效果的角度出发优选配混在本公开的口腔用组合物中。但是，包含乳酸铝的口腔用组合物颜色常常会变黄(发黄)。因此，口腔用组合物的外观变差，成为需要者(消费者)放弃使用的原因，因此期望抑制该发黄。通过除了乳酸铝以外还含有本公开的颗粒，可有效地抑制口腔用组合物的发黄，因此是优选的。从这一角度来说，可以说本公开的口腔用组合物优选包括通过本公开的颗粒抑制了乳酸铝所致的发黄的口腔用组合物。另外，还可以说本公开的颗粒可以优选用于抑制由乳酸铝导致的口腔用组合物发黄。

例如，乳酸铝在口腔用组合物中可以配合1～3质量％左右，更优选配合1～2.5质量％左右。

另外，虽然没有特别限制，但是口腔用组合物中所含的本公开的颗粒与乳酸铝的质量比优选为：相对于本公开的颗粒1，乳酸铝为0.05～5左右。该范围的上限或下限可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、或4.5。例如可以为0.2～4或0.5～3左右。

另外，硝酸钾也与乳酸铝同样地为用于预防知觉敏感的药效成分，从该效果的角度出发，优选配混于本公开的口腔用组合物。

另外，作为配混于口腔用组合物的成分，可优选例示氟化合物。

本公开的颗粒与以往的羟基磷灰石颗粒不同，通过与氟化合物组合包含在口腔用组合物中，可以发挥显著抑制该口腔用组合物的颜色变为黄色(即，产生发黄)的效果。发黄可能是消费者选择口腔用组合物时敬而远之的原因之一，因此优选抑制发黄。

作为氟化合物，可以优选使用例如口腔用组合物领域中公知的氟化合物。更具体而言，可列举例如单氟磷酸钠、氟化钠、锡的氟化物等，其中更优选单氟磷酸钠及氟化钠。

另外，例如以氟化物离子浓度换算计，氟化合物在口腔用组合物中优选含有2000ppm以下，更优选含有50～2000ppm。该范围的上限或下限可以为例如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、或1950ppm。例如，该范围更优选为100～1800ppm或200～1600ppm。

需要说明的是，本公开的颗粒与以往的羟基磷灰石颗粒不同，通过与锡的氟化物组合包含于口腔用组合物，可以发挥显著提高形状保持性(特别是经时稳定性)、抑制该口腔用组合物从牙刷掉落的效果。另外，该口腔用组合物的使用感因此而大幅提高，是优选的。因此，在氟化合物中，通过向口腔用组合物中配混锡的氟化物，不仅具有发黄抑制效果，还可有助于使用感的提高。作为锡的氟化物，优选例如氟化亚锡(SnF₂)。

锡的氟化物在口腔用组合物中优选含有例如1质量％以下，更优选含有0.01～1质量％。该上限或下限可以为例如0.95、0.9、0.85、0.8、0.75、0.7、0.65、0.6、0.55、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、或0.05质量％。例如，该范围可以为0.01～0.75质量％或0.05～0.5质量％。

在单独使用锡的氟化物以及组合使用锡的氟化物和其它氟化合物(例如单氟磷酸钠和/或氟化钠)作为氟化合物时，均可优选以氟化物离子浓度换算计以上述范围包含于口腔用组合物。

需要说明的是，本发明人们发现，除了公知的羟基磷灰石颗粒及氟化合物以外还含有硝酸钾的口腔用组合物会导致所含有的氟的稳定性降低。另外还发现，若使用本公开的颗粒作为羟基磷灰石颗粒，则即使是还含有氟化合物及硝酸钾的口腔用组合物也能够抑制该氟的稳定性下降。因此，本公开还优选包括一种口腔用组合物，其含有本公开的颗粒、硝酸钾及氟化合物。

需要说明的是，硝酸钾在口腔用组合物中的配混量优选为可发挥该效果的范围，没有特别限制，可例示例如1～10质量％、2～8质量％、或3～7质量％左右。

作为其它任意成分，例如，作为表面活性剂，可配混非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。具体而言，作为非离子表面活性剂，可例示蔗糖脂肪酸酯、麦芽糖脂肪酸酯、乳糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯；脂肪酸烷醇酰胺类；失水山梨醇脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；聚氧乙烯加成系数为8～10、烷基的碳数为13～15的聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯加成系数为10～18、烷基的碳数为9的聚氧乙烯烷基苯基醚；癸二酸二乙酯；聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等。作为阴离子表面活性剂，可例示月桂基硫酸钠、聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠等硫酸酯盐；月桂基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯月桂基醚磺基琥珀酸钠等磺基琥珀酸盐；椰油酰基肌氨酸钠、月桂酰基甲基丙氨酸钠等酰基氨基酸盐；椰油酰基甲基牛磺酸钠等。作为两性离子表面活性剂，可例示月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、椰油脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱等乙酸甜菜碱型活性剂；N-椰油酰基-N-羧甲基-N-羟乙基乙二胺钠等咪唑啉型活性剂；N-月桂基二氨基乙基甘氨酸等氨基酸型活性剂等。这些表面活性剂可以单独或将两种以上组合而配混。其配混量通常相对于组合物总量为0.1～5质量％。

另外，可配混糖精钠、安赛蜜、甜菊糖、新橙皮苷二氢查耳酮、紫苏葶、奇异果甜蛋白、阿斯巴甜、对甲氧基肉桂醛等甜味剂。这些可以单独或将两种以上组合使用。另外，相对于组合物总量可以以0.01～1质量％来配混这些成分。

另外，作为粘结剂，可将例如下述中的一种或两种以上组合使用：羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物；黄原胶、结冷胶等微生物产生的高分子；黄芪胶、刺梧桐树胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、糊精等天然高分子或天然橡胶类；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等合成高分子；硅酸镁铝(veegum)等无机粘结剂、氯化O-[2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基]羟乙基纤维素等阳离子性粘结剂。

进一步地，作为润湿剂，可将山梨醇、甘油、聚丙二醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、聚氧亚乙基二醇等单独或组合两种以上而配混。

作为防腐剂，可将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸钠、苯氧基乙醇、烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐等单独或组合两种以上而配混。

作为着色剂，可将蓝色1号、黄色4号、红色202号、绿色3号等法定色素、群青、强化群青、普鲁士蓝等矿物系色素、钛氧化物等单独或组合两种以上而配混。

作为pH调节剂，可配混柠檬酸、磷酸、苹果酸、焦磷酸、乳酸、酒石酸、甘油磷酸、乙酸、硝酸、或这些的化学上可能的盐、氢氧化钠等。这些可以以使组合物的pH达到4～8、优选5～7的范围的方式单独或组合两种以上而配混。pH调节剂的配混量可例示例如0.01～2重量％。

作为药效成分，可配混杀菌剂。可列举例如西吡氯铵、苯扎氯铵、苄索氯胺、盐酸氯己定、葡糖酸氯己定等阳离子性杀菌剂；十二烷基二氨基乙基甘氨酸等两性杀菌剂；三氯生、异丙基甲基苯酚等非离子性杀菌剂；扁柏酚(hinokitol)等。另外，还可以配混杀菌剂以外的药效成分。例如，除了可以配混上述的氟化钠、单氟磷酸钠、锡的氟化物等氟化物、乳酸铝、硝酸钾等以外，还可以配混乙酸dl-α-生育酚、琥珀酸生育酚、或生育酚烟酸酯等维生素E类。药效成分可以单独或组合两种以上而配混。

另外，作为基剂，也可以将例如醇类、硅、磷灰石、白凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、角鲨烷、Plastibase等单独或组合两种以上而添加。

需要说明的是，以上的任意成分的记载为例示，并非对可使用的任意成分进行限定。

需要说明的是，本说明书中“包含”还包括“实质上包含”以及“由……构成”(Theterm"comprising"includes"consisting essentially of”and"consisting of.")。另外，本公开包括所有本说明书中所说明的构成要件的任意的组合。

另外，上述的针对本公开的各实施方式而说明的各种特性(性质、结构、功能等)在对本公开所包括的主题进行规定时可以任意地进行组合。即，本公开包括所有的由本说明书中记载的可组合的各特性的所有组合构成的主题。

实施例

以下基于例子更详细地说明本公开的主题，但是本公开的主题不受这些例子限定。

实施例1

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积：6.7m²/g草酸反应性：15分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃，维持至停止搅拌。添加10％NaOH水溶液而将pH调节到5.5。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉末)。

对于得到的羟基磷灰石颗粒，进行X射线晶体衍射、比表面积测定、粒度分布测定、Ca/P摩尔比测定、及形状观察。

利用X射线衍射装置MultiFlex 2kW(株式会社RIGAKU制)在2θ＝25～45°范围内进行测定。测定条件如下所述。靶：Cu、管电压40kV、管电流：30mA、取样宽度：0.02°、扫描速度：2.00°/分钟、发散狭缝：1.0°、散射狭缝：1.0°、受光狭缝：0.3mm。将结果示于图1。另外，将作为市售试剂的羟基磷灰石(试剂HAp)的X射线衍射图案示于图2。结果，2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.1，明显低于试剂HAp的该峰强度比2.7。由此可知，得到的羟基磷灰石颗粒是c面露出得较多的板状晶体的聚集体。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为37.2％。该值明显低于试剂HAp所显示的52.1％，另外X射线衍射图案相对宽也表明了结晶性低。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为7nm，明显小于试剂HAp所示的52nm，这一点也表明结晶性低。

使用全自动比表面积测定装置Macsorb HMmodel-1208(MOUNTECH Co.Ltd.,制)通过氮气吸附法来测定羟基磷灰石颗粒的比表面积。其结果是，比表面积为61.9m²/g。

使用激光衍射式粒度分布测定装置MASTER SIZER 3000通过干式粒度分布测定来测定羟基磷灰石颗粒的粒度分布。其结果是，中值粒径(d50)为3.76μm。

关于羟基磷灰石颗粒的Ca/P摩尔比，使用iCAP 6000ICP-OES(ThermoFisher公司制)通过电感耦合等离子体发射光谱分析测定Ca及P含量，由其测定值来计算。其结果是，Ca/P摩尔比为1.33。

羟基磷灰石颗粒的形状观察使用扫描型电子显微镜(日本电子株式会社制：以下称为SEM)来进行。将结果示于图3。其结果表明，得到的羟基磷灰石颗粒为板状晶体的聚集体。

实施例2

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积：7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃，维持至停止搅拌。添加10％NaOH水溶液而将pH调节到6.0。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉体)。

对于得到的羟基磷灰石颗粒，与实施例1同样地进行X射线晶体衍射、比表面积测定及形状观察。

将X射线晶体衍射结果示于图4。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.1，为与实施例1同等的值。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为38.6％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为7nm。

比表面积为75.4m²/g。

将形状观察结果示于图5。确认与实施例1同样地为板状晶体的聚集体。

实施例3

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到40℃，维持至停止搅拌。添加10％NaOH水溶液而将pH调节到5.5。用50分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉体)。

将X射线晶体衍射结果示于图6。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.2，为与实施例1同等的值。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为36.0％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为6nm。

比表面积为81.5m²/g。

将形状观察结果示于图7。与实施例1同样地，确认所得到的羟基磷灰石颗粒为板状晶体的聚集体。

实施例4

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠无水物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠无水物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到80℃。pH为4.2而未进行调整。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉体)。

将X射线晶体衍射结果示于图8。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.4，为与实施例1同等的值。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为37.8％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为9nm。

比表面积为163.4m²/g。

将形状观察结果示于图9。与实施例1同样地，确认所得到的羟基磷灰石颗粒为板状晶体的聚集体。

实施例5

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠无水物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠无水物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃。pH为4.2而未进行调整。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石微粒(粉末)。

对于得到的羟基磷灰石微粒，与实施例1同样地进行X射线晶体衍射、比表面积测定及形状观察。

将X射线晶体衍射结果示于图10a。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.1，为与实施例1同等的值。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为31.6％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为7nm。

比表面积为94.7m²/g。

将形状观察结果示于图10b。与实施例1同样地，确认为板状微粒的聚集体。

实施例6

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠无水物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠无水物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到80℃。pH为4.2而未进行调整。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石微粒(粉末)。

将X射线晶体衍射结果示于图11a。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.58。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为40.9％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为7nm。

比表面积为105.0m²/g。

将形状观察结果示于图11b。与实施例1同样地，确认为板状微粒的聚集体。

实施例7

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积：6.7m²/g草酸反应性：15分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃，维持至停止搅拌。添加10％NaOH水溶液而将pH调节到5.5。用30分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，之后在40℃、75％RH的条件下静置6个月，得到羟基磷灰石微粒(粉末)。

将X射线晶体衍射结果示于图11c。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.21。另外，相对于25°≤2θ≤35°范围内的全部衍射峰的面积的总和100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的全部衍射峰的面积与31.5°≤2θ≤32.5°范围内的全部衍射峰的面积的总和为39.4％。另外，由2θ＝40°附近的基于(130)面的衍射峰计算出的微晶尺寸为8nm。

比表面积为34.8m²/g。

比较例1

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠无水物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将氢氧化钙浆料添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到40℃。用30分钟向其中添加磷酸二氢钠无水物水溶液(pH：4.2)。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉体)。

将X射线晶体衍射结果示于图12。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.7，显示出明显高于实施例1的值。另外，2θ＝33°附近的基于(300)面的衍射峰出现分离。

比表面积为50.9m²/g。

将形状观察结果示于图13。确认得到的羟基磷灰石颗粒是纺锤状的晶体聚集的方式形成的。

比较例2

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃，维持至停止搅拌。pH为4.2而未进行调整。用45分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到试样。

对于得到的试样，与实施例1同样地进行X射线晶体衍射及形状观察。

将X射线晶体衍射结果示于图14。确认到了其它物质的衍射峰。图中，黑色圆点所示的峰为三斜磷钙石的衍射峰，是在酸性状态容易生成的磷酸钙。

将形状观察结果示于图15。确认到三斜磷钙石的板状的大颗粒。

比较例3

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的高纯度氢氧化钙浆料(BET比表面积：2.4m²/g、草酸反应性：25秒日本特开第2011-126772号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到60℃，维持至停止搅拌。添加10％NaOH水溶液而将pH调节到5.5。用30分钟分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下干燥，得到试样。

对于得到的试样，与实施例1同样地进行X射线晶体衍射。

将X射线晶体衍射结果示于图16。除了羟基磷灰石的衍射峰以外，还在2θ＝28°附近及34°附近确认到氢氧化钙的衍射峰。

另外，将形状观察结果示于图17。确认到氢氧化钙的板状的大颗粒。可认为，与实施例1的差异的产生是受到了原料氢氧化钙的物性的影响。

实施例8

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(BET比表面积7.9m²/g草酸反应性：12分30秒日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，添加10％NaOH水溶液而将pH调节到5.5。用50分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后进一步搅拌1小时，之后停止搅拌，在常温下静置9天后进行过滤、水洗并在80℃下干燥，得到羟基磷灰石颗粒(粉体)。

对于得到的羟基磷灰石颗粒，与实施例1同样地进行X射线晶体衍射及形状观察。

将X射线晶体衍射结果示于图18。2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比为1.3。

将形状观察结果示于图19。确认颗粒的形状为微小的纺锤状颗粒的聚集体。

比较例4

以Ca/P摩尔比达到0.5的方式制备10.7质量％磷酸二氢钠二水合物水溶液及固体成分浓度为8.6质量％的磨碎处理氢氧化钙浆料(日本特开第2017-036176号公报)。将磷酸二氢钠二水合物水溶液添加到不锈钢烧杯中，在搅拌下加热到80℃，维持至停止搅拌。pH为4.2而未进行调整。用50分钟向其中添加氢氧化钙浆料。添加结束后再搅拌1小时，然后过滤、水洗并在80℃下进行干燥，得到试样。

将X射线晶体衍射结果示于图20。确认到其它物质的衍射峰。图中，黑色圆点所示的峰为三斜磷钙石的衍射峰，为在酸性状态下容易生成的磷酸钙。

将形状观察结果示于图21。确认到三斜磷钙石的板状的大颗粒。

试验例1.结晶性变化确认试验

[试验目的]

为了评价羟基磷灰石颗粒在口腔内的反应性，通过粉末X射线衍射装置测定了人工唾液浸渍前后的结晶性的变化。

[试验方法]

将与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒0.5g在人工唾液(CaCl₂：1.5mM,KH₂PO₄：0.9mM,KCl：130mM,HEPES：20mM,pH7.0(KOH))200mL中浸渍7天。利用粉末X射线衍射装置对通过抽滤而滤出的粉体进行测定，观察人工唾液浸渍前后的结晶性变化。

[测定条件]

·使用设备种类：Miniflex II(株式会社RIGAKU)

·开始角度：20°

·结束角度：40°

·取样宽度：0.02°

·扫描速度：4.0°/分钟

·靶：Cu、

·管电压：30kV

·管电流：15mA

·发散狭缝：1.25°

·散射狭缝：8.0mm

·受光狭缝：0.3mm。

将结果示于图22。确认结晶性因人工唾液浸渍而提高(峰的锐度改善，隐藏在宽峰中的峰显现出来)。由此可确认，该羟基磷灰石颗粒为在口腔内发生变化的(具有反应性的)颗粒。

需要说明的是，代替与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒，使用公知的羟基磷灰石颗粒进行了同样的研究，结果峰在人工唾液浸渍前后完全没有变化，结晶性没有变化。

试验例2.羟基磷灰石颗粒的牙本质小管封闭性试验

[试验目的]

为了评价羟基磷灰石颗粒封闭牙本质小管的能力，用羟基磷灰石颗粒液对牛牙本质表面进行刷牙，通过电子显微镜(SEM)观察来调查牙本质小管的封闭程度。

[试验方法]

牙本质块(样品)的制作

1.将拔出的牛牙的牙根面部的牙本质切成5×5mm的尺寸。

2.将切出的牙齿片埋入树脂(聚甲基丙烯酸甲酯)而制作块，用耐水研磨纸研磨而使表面露出。

3.将该牙本质块在5％w/w EDTA水溶液(pH7.0)中浸渍2分钟。

4.在蒸馏水中进行5分钟超声波处理。

羟基磷灰石颗粒液的制备

5.将与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒0.3g悬浮于粘性稀释液39.7g，得到羟基磷灰石颗粒液。需要说明的是，该粘性稀释液为包含0.5w/w％羧甲基纤维素钠、10w/w％甘油的水溶液。

刷牙处理

6.在羟基磷灰石颗粒液(40g)中，用牙刷(GUM#211)对牙本质块进行30秒的刷牙(冲程(stroke)：150rpm、载荷：160g)。

7.对牙本质块进行水洗，之后在人工唾液(CaCl₂：1.5mM,KH₂PO₄：0.9mM,KCl：130mM,HEPES：20mM,pH7.0(KOH))中浸渍5分钟。

8.将上述操作1和2重复6次。

SEM观察

9.对表面进行蒸镀处理后，用电子显微镜观察。

[观察测定条件]

{蒸镀处理}

·使用设备种类：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)

·电流：20mA

·处理时间：120秒

{SEM观察}

·使用设备种类：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)

·检测器：SE(二次电子像)

·施加电压：5kV

·探头电流：50mA

·倍率：25000倍。

将结果示于图23。可以确认：通过羟基磷灰石颗粒液中的刷牙，牙本质小管已被封闭。由此可以确认，该羟基磷灰石颗粒为将存在于牙本质表面的牙本质小管封闭的颗粒。

试验例3.固着性试验

[试验目的]

为了评价羟基磷灰石颗粒在牙本质小管内固着的能力，用羟基磷灰石颗粒溶液对牛牙本质表面进行刷牙后，从牙本质背面施加水压，通过电子显微镜(SEM)观察来调查羟基磷灰石颗粒的封闭是否能够耐受该水压。

[试验方法]

牙本质盘状体(样品)的制作

1.将拔出的牛牙的牙根面部的牙本质切成5×5mm的尺寸。

2.将切出的牙齿片用耐水研磨纸研磨。

3.将得到的牙本质盘状体在5％w/w EDTA水溶液(pH7.0)中浸渍2分钟。

4.在蒸馏水中进行5分钟超声波处理。

羟基磷灰石颗粒液的制备

5.将与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒1g悬浮于粘性稀释液39g，得到羟基磷灰石颗粒液。需要说明的是，该粘性稀释液为包含0.5w/w％羧甲基纤维素钠、10w/w％甘油的水溶液。

刷牙处理

6.在羟基磷灰石颗粒液(40g)中，用牙刷(GUM#211)对牙本质盘状体进行30秒的刷牙(冲程：150rpm、载荷：160g)。

7.对盘状体进行水洗，之后在人工唾液(CaCl₂：1.5mM,KH₂PO₄：0.9mM,KCl：130mM,HEPES：20mM,pH7.0(KOH))中浸渍5分钟。

8.将上述操作1和2重复6次。

9.在人工唾液中浸渍7天。

水压处理

10.对于刷牙处理后的牙本质盘状体，使用参考了pashley等的报道(Pashley DH,Galloway SE.The effects of oxalate treatment on the smear layer of groundsurfaces of human dentin.Arch Oral Biol 1983；30：731-737.)的装置以0.1MPa加压30分钟。

SEM观察

11.对表面进行蒸镀处理后，用电子显微镜观察。

[观察测定条件]

{蒸镀处理}

·使用设备种类：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)

·电流：20mA

·处理时间：120秒

{SEM观察}

·使用设备种类：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)

·检测器：SE(二次电子像)

·施加电压：5kV

·探头电流：50mA

·倍率：25000倍。

将结果示于图24。确认水压处理后牙本质小管也处于封闭状态。由此可以确认，羟基磷灰石颗粒为固着在牙本质小管内维持封闭状态的颗粒。

试验例4.牙膏剂的牙本质小管封闭性试验

[试验目的]

为了确认配混有材料的牙膏制剂封闭牙本质小管的能力，用材料溶液对牛牙本质表面进行刷牙，通过电子显微镜(SEM)调查牙本质小管的封闭程度。

[试验方法]

牙本质块(样品)的制作

1.将拔出的牛牙的牙根面部的牙本质切成5×5mm的尺寸。

3.将该牙本质块在5w/w％EDTA水溶液(pH 7.0)中浸渍2分钟。

4.在蒸馏水中进行5分钟超声波处理。

牙膏剂溶液的制备

5.通过常规方法制备配混有3w/w％的与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒的牙膏剂10g。将该牙膏剂的组成示于以下的表1。需要说明的是，下文中，表中的配混量的单位“％”表示质量％。

[表1]

成分名	配混量(％)	成分名	配混量(％)
				羟基磷灰石	3	月桂基硫酸钠	1.1
硝酸钾	5	聚氧乙烯氢化蓖麻油	0.5
				乳酸铝	2.2	单氟磷酸钠	1.1
浓甘油	17	糖精钠	0.1
				山梨醇液	23	对羟基苯甲酸酯	0.2
硅酸酐	14	氢氧化钠	0.5
				羧甲基纤维素钠	1	钛氧化物	0.3
黄原胶	0.5	香料	1.0
				甘草酸二钾	0.02	纯化水	余量

刷牙处理

6.将该牙膏剂10g用蒸馏水稀释4倍而得到牙膏剂溶液。在该牙膏剂溶液(40g)中，用牙刷(GUM#211)对牙本质块进行30秒的刷牙(冲程：150rpm、载荷：160g)。

7.对牙本质块进行水洗，之后在人工唾液(CaCl₂：1.5mM，KH₂PO₄：0.9mM,KCl：130mM,HEPES：20mM,pH 7.0(KOH))中浸渍5分钟。

8.将上述操作1和2重复6次。

SEM观察

9.对表面进行蒸镀处理后，用电子显微镜观察。

[观察测定条件]

{蒸镀处理}

·使用设备种类：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)

·电流：20mA

·处理时间：120秒

{SEM观察}

·使用设备种类：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)

·检测器：SE(二次电子像)

·施加电压：5kV

·探头电流50mA

·倍率：25000倍

将结果示于图25。可以确认：通过含有羟基磷灰石颗粒的牙膏剂溶液中的刷牙，牙本质小管已被封闭。由此可以确认，配混了该羟基磷灰石颗粒的牙膏剂封闭牙本质小管的效果高。

试验例5.用牙缝刷涂布凝胶制剂时的牙本质小管封闭性试验

[试验目的]

为了确认配混有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂封闭牙本质小管的能力，使用牙缝刷(橡胶制的齿间刷)将凝胶制剂涂布于牛牙本质表面，通过电子显微镜(SEM)调查牙本质小管的封闭程度。

[试验方法]

牙本质块(样品)的制作

1.将拔出的牛牙的牙根面部的牙本质切成5×5mm的尺寸。

2.将切出的牙齿片埋入树脂(聚甲基丙烯酸甲酯)而制作块，使用耐水研磨纸研磨而使表面露出。

3.将该牙本质块在5w/w％EDTA水溶液(pH 7.0)中浸渍2分钟。

4.在蒸馏水中进行5分钟超声波处理。

5.将2块该牙本质块用胶带固定，使得牙本质表面以1.1mm的间隔相面对，从而形成模拟牙间空隙。

涂布处理

6.将含有(或不含)与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂置于牙缝刷(G.U.M牙缝刷弧形：盛势达株式会社)的刷头部分，插入空隙中并往复5次。需要说明的是，将该凝胶制剂的组成示于以下的表2。

7.对牙本质块进行水洗。

[表2]

SEM观察

8.对表面进行蒸镀处理后，用电子显微镜观察。

[观察测定条件]

{蒸镀处理}

·使用设备种类：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)

·电流：20mA

·处理时间：120秒

{SEM观察}

·使用设备种类：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)

·检测器：SE(二次电子像)

·施加电压：5kV

·探头电流50mA

·倍率：25000倍

将结果示于图26。可以确认：通过用牙缝刷涂布配混有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂，牙本质小管已被封闭。

试验例6.凝胶制剂临床试验

[试验目的]

研究了配混有羟基磷灰石颗粒的凝胶制剂在抗知觉敏感方面的临床效果。需要说明的是，该研究中，使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒作为羟基磷灰石颗粒。

[试验设计]

对于(i)含有羟基磷灰石颗粒、乳酸铝及硝酸钾的凝胶制剂(HAp+Al+K)、(ii)含有乳酸铝及硝酸钾的凝胶制剂(Al+K)、以及(iii)含有硝酸钾的凝胶制剂(K)这3种制剂进行了比较。将这些凝胶制剂的组成示于以下的表3。

[表3]

将各凝胶制剂分别用于20人，通过视觉模拟评分法记录使用后1、2或4周时的刮擦痛(将探针抵接于露出根面部位并沿着水平方向刮擦)的程度。需要说明的是，视觉模拟评分法为一种视觉上的尺度，是向患者显示一条长10cm的黑线(左端为“完全感觉不到疼痛”、右端为“最刺痛/强烈痛感”)并让其指出现在疼痛为何种程度。另外，将该试验的流程示于图27。图27中，“知觉敏感护理套装(凝胶制剂(试验品))”表示上述(i)～(iii)的凝胶制剂，“知觉敏感护理套装(凝胶制剂(空白对照品))”表示从上述(iii)的凝胶制剂中省去了硝酸钾的凝胶制剂。

[试验品使用方法]

请受试者使用凝胶制剂(试验品)，1天2次(早、晩)(对起床后、餐后、睡前等没有限定，根据各人的口腔清洁习惯。)。具体而言，首先用指定的牙刷(Gum pro’s Dental Brush#3C：盛势达株式会社)和牙膏剂(COOP Non-Foaming Toothpaste N)刷牙后，用约10ml的水漱口20秒(对刷牙时间没有限定。)，之后使用凝胶制剂。凝胶制剂的使用方式具体如下：对于一个受试牙齿，将凝胶制剂(试验品)约0.04g(米粒大小)通过TUFT刷头(BUTLER SINGLETUFT BRUSH#01F：盛势达株式会社)涂布于受试部位，对于受试部位和与其相邻的两颗牙齿中的每一颗刷牙5秒以上。在受试部位和与其相邻的两颗牙齿之间可插入指定的齿间清洁用具(G.U.M牙缝刷弧形：盛势达株式会社)的情况下，将该齿间清洁用具从脸颊侧插入受试部位和与其相邻的两颗牙齿的齿间部并往复5次。使用凝胶制剂(试验品)后，用约10ml的水漱口20秒。

将通过视觉模拟评分法评价刮擦痛的程度的结果示于图28。该羟基磷灰石配混制剂使用组与未配混使用组相比，使用后第1周时刮擦痛得到显著改善。由此可知：通过与公知的作为用于预防知觉敏感的药效成分的乳酸铝和/或硝酸钾组合使用，该配混有羟基磷灰石的制剂具有在早期抑制知觉敏感症状的效果。

试验例7.含有羟基磷灰石颗粒及二氧化硅颗粒的口腔用组合物的研究

使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒(实施例1步骤制造HAp)或市售羟基磷灰石颗粒(市售HAp(富田制药株式会社制)；与上述试剂HAp不同的市售羟基磷灰石)、以及市售的二氧化硅(二氧化硅a或二氧化硅b：均为沉降二氧化硅)制备口腔用组合物。具体而言，将表4A或表4B所示的各成分混合而制备各口腔用组合物。需要说明的是，表4A或表4B所示的各成分的数值表示质量％。另外，二氧化硅a的平均粒径为2.4μm，二氧化硅b的平均粒径为17μm。另外，关于这些二氧化硅的pH(5aq.Sol.)(即，将5g二氧化硅分散于95mL纯化水时的pH)，二氧化硅a为6.7，二氧化硅b为5.5～7.5。另外，与上述实施例1同样地对实施例1步骤制造HAp及市售HAp进行X射线晶体衍射的结果是，关于2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比，实施例1步骤制造HAp为1.44，市售HAp为2.72。

对于基于表4A的组成得到的各口腔用组合物，研究置于牙刷上并翻转时的、至掉落为止的时间。更详细而言，向口径8mm的层压管中填充各口腔用组合物各25g，将其在室温(约25℃)或55℃下于暗处保存2个月，保存于55℃的情况下恢复至室温，之后将口腔用组合物挤出，用电子天平称量约0.5g，置于牙刷(GUM dental brush#211M：盛势达株式会社)上，测定使牙刷的刷毛前端以2.5cm的高度翻转而朝下时口腔用组合物从牙刷掉落所需的时间，作为至掉落为止的时间。该研究的结果也一并示于表4A。

[表4A]

由该结果可以确认，通过组合使用实施例中得到的特定的羟基磷灰石颗粒和二氧化硅，可得到抑制了从牙刷掉落、使用感提高的口腔用组合物。

另外，对于基于表4B的组成而得到的各口腔用组合物，在55℃、于暗处长期保存后按照下述求出其水分离率及白色度。

＜水分离率＞

向无色透明的玻璃容器(柏洋硝子制)填充60mL以上的所得到的各口腔用组合物，在55℃、于暗处放置4个月，目视确认放置后的被检体的状态，发生水分离的情况下通过下述计算式计算水分离率。

(水分离率)＝水层的高度/组合物的高度

＜白色度＞

向口径8mm的层压管中填充25g得到的各口腔用组合物，在55℃、于暗处保存4个月并恢复室温后，测定色差。具体而言，将保存后的口腔用组合物填充到聚苯乙烯制的容器中，使高度为2cm，在白板上用FD-5(柯尼卡美能达公司制荧光分光浓度计)进行拍摄。拍摄条件设为恒定照明、快门速度、光圈、焦点距离。测定6个被测定部位在L*a*b*表色系中的各数值，计算平均值，将该平均值带入以下式子中，求出各口腔用组合物的白色度。

其中，“(数值)^2”表示该数值的平方。

[表4B]

由该结果也可以确认：含有实施例中得到的特定的羟基磷灰石颗粒和二氧化硅的口腔用组合物即使高温保存时水分离率及白色度也优异。

试验例8.乳酸铝导致口腔用组合物发黄的研究

使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒(实施例1步骤制造HAp)或市售羟基磷灰石颗粒(市售HAp(富田制药株式会社制)；与上述试剂HAp不同的市售羟基磷灰石)、以及乳酸铝制备口腔用组合物。具体而言，将表5所示的各成分混合而制备各口腔用组合物。需要说明的是，表5所示的各成分的数值表示质量％。另外，与上述实施例1同样地对实施例1步骤制造HAp及市售HAp进行X射线晶体衍射的结果是，关于2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比，实施例1步骤制造HAp为1.44，市售HAp为2.72。另外，配混了乳酸铝的组合物中还配混了氢氧化钠，以将pH调节到7左右。

[表5]

向无色透明的玻璃容器(柏洋硝子制)中填充60mL以上所得到的各口腔用组合物，在55℃、于暗处保存3个月。之后如下测定各口腔用组合物的色差。将保存后的口腔用组合物填充到聚苯乙烯制的容器中，使高度为2cm，在白板上用FD-5(柯尼卡美能达公司制荧光分光浓度计)进行拍摄。拍摄条件设为恒定照明、快门速度、光圈、焦点距离。测定6个被测定部位在L*a*b*表色系中的b*，计算平均值，作为变黄(发黄)的评价指标。将该结果(各口腔用组合物的b*值)示于图29。需要说明的是，图29的6个柱状图从左侧起依次表示比较例1c、实施例1c、比较例2c、比较例1d、实施例1d、比较例2d的b*值。

由该结果可以确认：含有羟基磷灰石颗粒及乳酸铝的口腔用组合物可抑制发黄。

试验例9.含有羟基磷灰石颗粒及氟化合物的口腔用组合物的效果的研究使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒(实施例1步骤制造HAp)或市售羟基磷灰石颗粒(市售HAp(富田制药株式会社制)；与上述试剂HAp不同的市售羟基磷灰石)、以及单氟磷酸钠或氟化钠制备口腔用组合物。具体而言，将表6所示的各成分混合而制备各口腔用组合物。需要说明的是，表6所示的各成分的数值表示质量％。另外，与上述实施例1同样地对实施例1步骤制造HAp及市售HAp进行X射线晶体衍射的结果是，关于2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比，实施例1步骤制造HAp为1.44，市售HAp为2.72。

[表6]

向口径8mm的层压管填充25g得到的各口腔用组合物，在55℃、于暗处保存6个月并恢复室温后，如下测定色差。将保存后的口腔用组合物填充于聚苯乙烯制的容器，使高度为2cm，在白板上用FD-5(柯尼卡美能达公司制荧光分光浓度计)进行拍摄。拍摄条件设为恒定照明、快门速度、光圈、焦点距离。测定6个被测定部位在L*a*b*表色系中的b*，计算平均值，作为变黄(发黄)的评价指标。将该结果(各口腔用组合物的b*值)示于图30。需要说明的是，图30的9个柱状图从左侧起依次表示比较例1e、实施例1e、比较例2e、比较例1f、实施例1f、比较例2f、比较例1g、实施例1g、比较例2g的b*值。

由该结果可以确认，含有羟基磷灰石颗粒及氟化合物的口腔用组合物可以协同地抑制发黄。

试验例10.含有羟基磷灰石颗粒及锡的氟化物的口腔用组合物的效果的研究

使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒(实施例1步骤制造HAp)或市售羟基磷灰石颗粒(市售HAp(富田制药株式会社制)；与上述试剂HAp不同的市售羟基磷灰石)、以及锡的氟化物(氟化亚锡)制备口腔用组合物。具体而言，将表7所示的各成分混合而制备各口腔用组合物。需要说明的是，表7所示的各成分的数值表示质量％。另外，与上述实施例1同样地对实施例1步骤制造HAp及市售HAp进行X射线晶体衍射的结果是，关于2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比，实施例1步骤制造HAp为1.44，市售HAp为2.72。

向口径8mm的层压管中填充25g得到的各口腔用组合物，将其在室温(约25℃)或55℃下于暗处保存5个月，在55℃保存的情况下恢复至室温，之后将口腔用组合物挤出，用电子天平称量约0.5g，置于牙刷(GUM dental brush#211M：盛势达株式会社)上，测定使牙刷的刷毛前端以2.5cm的高度翻转而朝下时口腔用组合物从牙刷掉落所需的时间，作为至掉落为止的时间。将该研究结果也一并示于表7。

另外，在上述室温或55℃下保存后(55℃保存的情况下在恢复至室温后)，将口腔用组合物向粗糙日本纸上挤出2cm，测定在室温下静置5分钟后的口腔用组合物的长度，通过下述式计算扩展率(％)。该结果也一并示于表7。

扩展率(％)＝

(静置5分钟后的口腔用组合物的长度)/(挤出到粗糙日本纸上的口腔用组合物的长度)×100由该式可知，静置后的口腔用组合物的长度没有变化时，扩展率(％)为100％，长度变得越长则扩展率越大。

另外，将刚制备后的口腔用组合物在30℃的恒温槽中保温30分钟，之后用玻璃电极式pH计(堀场制作所公司制、LAQUA F-72)测定口腔用组合物的pH。该pH测定值也一并示于表7。

[表7]

由该结果可知，含有锡的氟化物的口腔用组合物的形状保持性不太好，另外即使向其中加入公知的羟基磷灰石(市售品)，形状保持性也不怎么改善，但是加入实施例中得到的特定的羟基磷灰石时，形状保持性得到显著改善。另外，加入公知的羟基磷灰石时，pH高时形状保持性变差，但是加入实施例中得到的特定的羟基磷灰石时，不论pH如何形状保持性均得到改善。

试验例11.

使用与实施例1同样得到的羟基磷灰石颗粒(实施例1步骤制造HAp)或市售羟基磷灰石颗粒(市售HAp(富田制药株式会社制)；与上述试剂HAp不同的市售羟基磷灰石)、以及单氟磷酸钠或氟化钠制备口腔用组合物。具体而言，将表8所示的各成分混合而制备各口腔用组合物。需要说明的是，表8所示的各成分的数值表示质量％。另外，实施例1步骤制造HAp及市售HAp与试验例7中使用的物质相同，与上述实施例1同样地进行X射线晶体衍射的结果是，关于2θ＝32°附近的基于(211)面的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的基于(002)面的衍射峰强度的比，实施例1步骤制造HAp为1.44，市售HAp为2.72。

[表8]

对于刚制造后以及向口径8mm的层压管填充25g并且在55℃、于暗处保存2个月的各口腔用组合物，通过下述方法求出组合物中的氟含量(ppm)。准确称量被检体约0.5g，加入2mol/L高氯酸试液5mL并充分振荡混合后加热5分钟。冷却后加入水，准确地使其为100mL。向该液体5mL中准确地加入pH5.3的乙酸盐缓冲液15mL，作为试样溶液。对于试样溶液及另行制备的氟标准溶液，通过准药品原料标准2006记载的氟试验法第2法(离子电极法)读取电位，求出氟含量。

进而，使用下式计算从刚制造后起的氟含量的变化率。

氟含量的变化率＝(55℃保存2个月后的氟含量)/(刚制造后的氟含量)

将氟含量的变化率为90％以上者评价为○，将低于90％者评价为×。

将这些的结果一并示于表8。

由该结果可以确认：除了公知的羟基磷灰石颗粒及氟化合物以外还含有硝酸钾的口腔用组合物会使所含的氟的稳定性降低，但是使用实施例1步骤制造HAp颗粒作为羟基磷灰石颗粒时，即使为还含有氟化合物及硝酸钾的口腔用组合物，也能够抑制该氟的稳定性降低。

Claims

1.一种口腔用组合物，其含有羟基磷灰石颗粒，

所述羟基磷灰石颗粒的、由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中的2θ＝32°附近的衍射峰强度相对于2θ＝26°附近的衍射峰强度的比为0.8～1.6。

2.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其中，所述羟基磷灰石颗粒的Ca/P摩尔比小于1.67。

3.根据权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，所述羟基磷灰石颗粒的中值粒径为5μm以下。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述羟基磷灰石颗粒的比表面积为30～200m²/g。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述羟基磷灰石颗粒的、由CuKα特征X射线测得的粉末X射线衍射图案中的2θ＝34°附近的衍射峰强度相对于2θ＝32°附近的衍射峰强度的比为1以下。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述羟基磷灰石颗粒为羟基磷灰石板状晶体的聚集体。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的口腔用组合物，其还含有氟化合物。

8.根据权利要求1～6中任一项所述的口腔用组合物，其还含有锡的氟化物。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的口腔用组合物，其还含有硝酸钾。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的口腔用组合物，其还含有二氧化硅。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的口腔用组合物，其还含有乳酸铝。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的口腔用组合物，其用于预防或改善知觉敏感。