JP7341749B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本開示は口腔用組成物等に関し、より詳細にはヒドロキシアパタイト粒子を含有する口腔用組成物等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献（特に特開第２０１７－０３６１７６号広報）の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

歯牙における知覚過敏は、ブラッシング等の物理的磨耗、酸による化学的磨耗等により歯牙の象牙質が露出することによって発症する。象牙質が露出すると、外部刺激が象牙質中の象牙細管内の神経を刺激し、疼痛が生じ易くなる。

知覚過敏に対しては、例えば、フッ化物、アルミニウム塩（一例として、特許文献１）等の粒子により象牙細管を封鎖することにより、外部刺激の神経への到達を抑制することが行われている。しかし、従来法の多くは、封鎖後の固着性が不十分であり、効果の持続性に問題があった。

特開第２０１０－２２２３２５号公報 特開第２０１７－０３６１７６号広報

象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れた粒子を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題に鑑みて鋭意研究を進めた結果、特定のヒドロキシアパタイト粒子（Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であるヒドロキシアパタイト粒子）が、上記課題を解決し得ることを見出した。そして、この知見に基づいてさらに検討を進めた。

本開示は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
ヒドロキシアパタイト粒子、アルギン酸若しくはその塩、及び乳酸アルミニウムを含有する口腔用組成物であって、
前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５である、
口腔用組成物。
項２．
前記ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比が１．６７未満（好ましくは１．６０以下）である、項１に記載の口腔用組成物。
項３．
前記ヒドロキシアパタイト粒子のメジアン径が５μｍ以下である、項１又は２に記載の口腔用組成物。
項４．
前記ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積が５５～２００ｍ^２／ｇである、項１～３のいずれかに記載の口腔用組成物。
項５．
前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比が１以下である、項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
項６．
前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ヒドロキシアパタイト板状結晶の凝集体である、
項１～５のいずれかに記載の口腔用組成物。
項７．
さらに、硝酸カリウムを含有する、項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。
項８．
知覚過敏予防又は改善用である、項１～７のいずれかに記載の口腔用組成物。
項９．
前記前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト粒子製造方法により製造されたものである、項１～８のいずれかに記載の口腔用組成物。
項１０．
前記水酸化カルシウムスラリーが磨砕処理水酸化カルシウムスラリーである、項９に記載の口腔用組成物。
項１１．
前記水酸化カルシウムスラリーのシュウ酸反応性（５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分））が４０分以下である、項９又は１０に記載の口腔用組成物。
項１２．
前記水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積が５ｍ^２／ｇ以上である、項９～１１のいずれかに記載の口腔用組成物。

象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れた口腔用組成物が提供される。

実施例１のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 市販される試薬品ヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 実施例１のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 実施例２のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 実施例２のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 実施例３のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 実施例３のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 実施例４のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 実施例４のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 実施例５のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。 実施例５のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。 比較例１のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 比較例１のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 比較例２の試料のＸ線回折ピークを示す。黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピーク 比較例２の試料のＳＥＭ写真を示す。 比較例３の試料のＸ線回折ピークを示す。 比較例３の試料のＳＥＭ写真を示す。 比較例４のヒドロキシアパタイト粒子のＸ線回折ピークを示す。 比較例４のヒドロキシアパタイト粒子のＳＥＭ写真を示す。 比較例５の試料のＸ線回折ピークを示す。黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピーク 比較例５の試料のＳＥＭ写真を示す。 ヒドロキシアパタイト粒子の人口唾液浸漬前後のＸ線回折ピーク（試験例１）を示す。 ブラッシング前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例２）を示す。 水圧処理前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例３）を示す。 ヒドロキシアパタイト粒子を含有する歯磨剤溶液を用いてブラッシングした前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例４）を示す。 ヒドロキシアパタイト粒子を含有するゲル製剤をソフトピックにより象牙質に適用した前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例５）を示す。 ヒドロキシアパタイト粒子を含有するゲル製剤を用いた臨床試験のフローを示す。 ヒドロキシアパタイト粒子を含有するゲル製剤を用いた臨床試験において、擦過痛の度合いをＶＡＳスケールで評価した結果を示す。 左から順に、比較例１ａ、実施例１ａ、比較例２ａ、比較例１ｂ、実施例１ｂ、比較例２ｂの各口腔用組成物のｂ＊値を示す。

以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。なお、本開示は、口腔用組成物、特に特定のヒドロキシアパタイト粒子を含む口腔用組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

本開示に包含される口腔用組成物は、特定のヒドロキシアパタイト粒子を含有する。なお、本明細書において当該口腔用組成物を「本開示の口腔用組成物」と呼ぶことがある。

当該特定のヒドロキシアパタイト粒子は、Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５である、ヒドロキシアパタイト粒子である。なお、本明細書において、当該ヒドロキシアパタイト粒子を「本開示の粒子」と呼ぶことがある。

２θ＝２６°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝２５．５～２６．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝２５．８～２６．２°の回折ピークである。２θ＝２６°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。

２θ＝３２°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝３１．５～３２．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝３１．８～３２．２°の回折ピークである。２θ＝３２°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。

本明細書において、Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンである。測定条件の一例として、次の条件を挙げることができる。ターゲット：Ｃｕ、管電圧４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。

本開示の粒子は、２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比（３２°／２６°）が０．８～１．５である。該ピーク強度比は、好ましくは０．９～１．３、より好ましくは１．０～１．２５、さらに好ましくは１．０５～１．２、よりさらに好ましくは１．０５～１．１５である。

本開示の粒子は、一つ一つの粒子それ自体が、ヒドロキシアパタイト板状結晶の凝集体であることが好ましい。本開示の粒子を構成する板状結晶の形状は特に制限されず、円形、多角形（特に六角形）、棒状に近い形状、或いはこれらを組み合わせた形状等が挙げられる。また、板状結晶は、面が折り曲げられてなる状態、面が折り曲げられずに平面構造を保った状態のいずれの状態でもよい。なお、通常、板状ヒドロキシアパタイト結晶は、板の頂面をｃ面、側面をａ面とした六方晶と呼ばれる構造をしている。また、粒子が複数の結晶により形成されている場合、その結晶を結晶子という。

本開示の粒子は、ヒドロキシアパタイトを主成分として含む粒子であり、好ましくは本質的にヒドロキシアパタイトからなる粒子である。本開示の粒子のＸ線回折パターンにおいては、他の物質（例えばモネタイト等）が含まれている場合であっても、そのピークは分離して観察されないか、或いはそのピーク強度は比較的低い。このため、本開示の粒子は、これらのピークのピーク強度が高い粒子とは区別されるものである。

限定的な解釈を望むものではないが、本開示の粒子は、特定のＸ線回折パターンで表される形状・構造を有すること及び板状粒子が凝集して構成されていることを一因として、これらが相まって、象牙細管の優れた封鎖性と象牙細管内での優れた固着性を発揮すると考えられる。

本開示の粒子は、好ましくは、Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比（３４°／３２°）が１以下である。２θ＝３４°付近の回折ピークは、具体的には、２θ＝３３．５～３４．５°の回折ピークであり、好ましくは２θ＝３３．８～３４．２°の回折ピークである。２θ＝３４°付近に回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。該ピーク強度比は、好ましくは０．１～１、より好ましくは０．２～０．９、さらに好ましくは０．３～０．８、よりさらに好ましくは０．４～０．７、特に好ましくは０．４～０．６である。

本開示の粒子は、好ましくは、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和が３０～４５％である。該値は、好ましくは３３～４２％、より好ましくは３５～４０％である。また、本開示の粒子は、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは、好ましくは４～１２ｎｍ、より好ましくは５～１０ｎｍである。限定的な解釈を望むものではないが、結晶性が比較的低いことにより、象牙細管封鎖後に細管内での結晶成長性がより高まると考えられ、これにより細管内での固着性がより向上すると考えられる。

本開示の粒子のＣａ／Ｐモル比は、ヒドロキシアパタイトがとり得る値である限り特に制限されない。限定的な解釈を望むものではないが、本開示の粒子においては、カルシウムの一部が他の元素（ナトリウム等）に置換しているとも考えられ、このため、Ｃａ／Ｐモル比は比較的低い値であり得る。この観点から、本開示の粒子のＣａ／Ｐモル比は、好ましくは１．６７未満、より好ましくは１．６５以下又は１．６０以下、さらに好ましくは１．５５以下又は１．５０以下、よりさらに好ましくは１．４５以下又は１．４０以下である。本開示の粒子のＣａ／Ｐモル比の下限は、特に制限されず、例えば１．０、１．１、又は１．２でありえる。なお、当該Ｃａ／Ｐモル比は、誘導結合プラズマ発光分光分析によって本開示の粒子のＣａ及びＰ含有量を測定し、その測定値から算出した値である。

本開示の粒子のメジアン径（ｄ５０）は、特に制限されるものではないが、象牙細管封鎖性、固着性等の観点から、好ましくは５μｍ以下、より好ましくは４．５μｍ以下である。該メジアン径の下限は、特に制限されないが、例えば１μｍ以上、２μｍ以上、又は３μｍ以上が挙げられる。より具体的には、例えば１～５μｍが挙げられる。なお、該メジアン径は、レーザー回折・散乱法により測定される値である。より具体的には、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して乾式粒度分布測定により測定される値である。

本開示の粒子の比表面積は、特に制限されるものではないが、象牙細管封鎖性、固着性等の観点から、例えば３０ｍ^２／ｇ以上、好ましくは４０ｍ^２／ｇ以上、より好ましくは５０ｍ^２／ｇ以上、さらに好ましくは５５ｍ^２／ｇ以上である。該比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば１５０ｍ^２／ｇ、１２０ｍ^２／ｇ、１００ｍ^２／ｇ、９０ｍ^２／ｇである。なお、当該比表面積は窒素ガス吸着法によって測定される値である。

本開示の粒子は、好ましくは、唾液と反応して、結晶性が向上する。ここでの結晶性が向上するとは、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、唾液反応前より後の方が、少なくとも１つ（好ましくは１、２、３、４、又はそれ以上）のピークのシャープさが向上（より具体的には、回折強度が向上する）することをいう。唾液としては、人工唾液（ＣａＣｌ_２：１．５ｍＭ，ＫＨ_２ＰＯ_４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））を用いる。また反応は、唾液に粒子を７日間浸漬させることで行う。

本開示の粒子は、例えば、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト粒子を製造する方法により調製することができる。

リン酸アルカリ塩としては、特に制限されず、水和物及び無水物を包含する。リン酸アルカリ塩としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩が挙げられ、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。

リン酸アルカリ塩水溶液中のリン酸アルカリ塩の濃度は、特に制限されず、例えば３～５０質量％である。該濃度は、好ましくは３～３０質量％、より好ましくは５～２０質量％、さらに好ましくは７～１５質量％である。

リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨは、好ましくは４以上７未満である。該ｐＨは、より好ましくは５～６．５である。なお、後述のように、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、リン酸アルカリ塩として無水物を使用し、且つ反応温度を比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃に設定することが望ましい。

水酸化カルシウムスラリーはシュウ酸反応性を有するところ、前記水酸化カルシウムスラリーは、シュウ酸に対して特定の反応性を有する水酸化カルシウムのスラリーであることが好ましい。

シュウ酸に対する反応性は、例えば、以下の定義で表すことができる：
シュウ酸反応性：５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分）。

前記シュウ酸に対する特定の反応性としては、上記定義で表す場合、好ましくは１～４０分、より好ましくは５～３０分、さらに好ましくは１０～２０分である。

水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積は、好ましくは５ｍ^２／ｇ以上、より好ましくは６ｍ^２／ｇ以上である。該ＢＥＴ比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば２０ｍ^２／ｇ、１５ｍ^２／ｇ、１０ｍ^２／ｇである。

シュウ酸反応性が高い（例えば上述した特定のシュウ酸に対する反応性を有する）水酸化カルシウムスラリーは、典型的には、水酸化カルシウムスラリーを磨砕処理することにより得ることができる。磨砕処理により、シュウ酸反応性をより高める（上記定義の時間をより短くする）ことができる。磨砕処理は、例えばビーズミルを用いて行われる。磨砕処理の条件としては特に制限されず、例えば特開２０１７－０３６１７６号公報に記載の方法に従った条件を採用することができる。

水酸化カルシウムスラリーは、例えば、石灰石を焼成して得られる生石灰（酸化カルシウム）に水を反応させることにより、調製することができる。例えば、石灰石をキルン内において約１０００℃で焼成して、生石灰を生成し、この生石灰に約１０倍量の熱水を投入し、３０分間攪拌させることにより、水酸化カルシウムスラリーを調製することができる。

水酸化カルシウムスラリーの固形分濃度は、特に制限されないが、例えば１～３０質量％、好ましくは３～２０質量％、より好ましくは５～１５質量％、さらに好ましくは６～１２質量％である。

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとの量比は、ヒドロキシアパタイト粒子を製造できる比である限り特に制限されない。該量比は、Ｃａ／Ｐモル比が、好ましくは０．３～０．７、より好ましくは０．４～０．６、さらに好ましくは０．４５～０．５５になるように調整されることが望ましい。

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合する態様は特に制限されない。例えば、リン酸アルカリ塩水溶液を含む反応容器に水酸化カルシウムスラリーを添加する態様（態様１）、水酸化カルシウムスラリーを含む反応容器にリン酸アルカリ塩水溶液を添加する態様（態様２）、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーを同時に反応容器に添加する態様（態様３）等が挙げられる。これらの中でも、態様１が好ましい。反応容器への上記添加の際には、通常、反応容器中の液は攪拌されている。

反応容器への上記添加は、一定程度の時間をかけて行うことが望ましい。添加開始から添加終了までの時間は、例えば１０～９０分間、好ましくは２０～６０分間、より好ましくは２０～４０分間である。

反応は、通常、攪拌下で行う。反応温度は、３５～８５℃である。該反応温度は、好ましくは４０～７５℃、より好ましくは４５～７０℃、さらに好ましくは５０～７０℃、よりさらに好ましくは５５～６５℃である。反応温度は、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃である。反応時間（リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーが全て混合されてから開始する時間、上記態様１～３において、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーの添加が終了した時点から開始する時間）は、例えば１０～１８０分間、好ましくは２０～１２０分間、より好ましくは４０～９０分間、さらに好ましくは５０～７０分間である。

上記工程により生成した本開示の粒子は、必要に応じて、精製処理に供される。精製処理としては、例えばろ過処理、水洗処理等が挙げられる。また、必要に応じて、乾燥処理に供することもできる。

本開示の粒子は、象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れる。したがって、本開示の粒子を含有する口腔用組成物（すなわち、本開示の口腔用組成物）は、特に知覚過敏の予防又は改善用として好ましく用いることができる。

本開示の粒子は、口腔用組成物に、例えば１～１０質量％程度含有させることができる。当該含有割合範囲の上限または下限は、例えば１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、２～８質量％又は３～７質量％であることがより好ましい。

本開示の口腔用組成物は、常法により製造することができ、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品としても用いることができる。また、本開示の口腔用組成物の形態は、特に限定するものではないが、常法に従って例えば軟膏剤、ペースト剤、パスタ剤、ジェル剤、液剤、スプレー剤、洗口液剤、液体歯磨剤、練歯磨剤、塗布剤等の形態（剤形）にすることができる。なかでも、洗口液剤、液体歯磨剤、練歯磨剤、ペースト剤、液剤、スプレー剤、ジェル剤、塗布剤であることが好ましく、練歯磨剤、ペースト剤、ジェル剤がより好ましい。また、口腔用組成物を歯ブラシにのせて、あるいは口腔用組成物を口腔内に適用した後に、ブラッシングを行うことが好ましく、このため、ブラッシングに適した形態であることが好ましい。ブラッシングにより、本開示の粒子を歯牙象牙質の空洞に押し込むことができ、より好適に効果を得ることができる。

本開示の口腔用組成物には、本開示の粒子の他に、効果を損なわない範囲で、口腔用組成物に配合し得る任意成分を、単独で又は２種以上組み合わせて、さらに配合してもよい。

特に、本開示の口腔用組成物には、本開示の粒子に加え、アルギン酸若しくはその塩、及び乳酸アルミニウムを配合することが好ましい。言い換えれば、本開示の口腔用組成物は、本開示の粒子、アルギン酸若しくはその塩、及び乳酸アルミニウムを含有することが好ましい。

乳酸アルミニウムは、知覚過敏予防のための薬効成分であることから、口腔用組成物に配合することは好ましい。しかし、乳酸アルミニウムは口腔用組成物の黄ばみの原因になることがしばしばあり、特に乳酸アルミニウム及び増粘剤（粘結剤）を含む口腔用組成物は色が黄色くなる（黄ばむ）ことが多い。増粘剤（粘結剤）の中でも、特にアルギン酸若しくはその塩が乳酸アルミニウムと併せて配合された場合にはよりひどい黄ばみが生じ得る。口腔用組成物分野においては、増粘剤（粘結剤）は、組成物に適度な粘性を付与したり、あるいは保形性を向上させたりする等のために頻用される成分であり、必要度が高い。黄ばみは、口腔用組成物の見た目が悪くなり、需要者（消費者）から使用を敬遠される原因となることから、できる限り抑制することが望ましい。

乳酸アルミニウムに加えて本開示の粒子を含有することで、アルギン酸若しくはその塩が併せて含有されていても、口腔用組成物の黄ばみが効率よく抑制されるので好ましい。このことから、本開示の口腔用組成物には、乳酸アルミニウム（特に乳酸アルミニウムとアルギン酸若しくはその塩との併用）による黄ばみが本開示の粒子により抑制された口腔用組成物が好ましく包含されるといえる。また、本開示の粒子は、乳酸アルミニウム（特に乳酸アルミニウムとアルギン酸若しくはその塩との併用）による口腔用組成物の黄ばみを抑制するために好適に用いることができるともいえる。

アルギン酸の塩としては、アルギン酸のアルカリ金属塩が好ましく、より具体的にカリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。特にアルギン酸ナトリウムが好ましい。

アルギン酸若しくはその塩は、例えば、口腔用組成物に０．５～５質量％程度含有することができ、当該範囲の上限又は下限は例えば１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、又は４．５質量％とすることができる。例えば、当該範囲は１～３質量％又は１～２．５質量％とすることができる。

また、乳酸アルミニウムは、例えば、口腔用組成物に１～３質量％程度配合することができ、１～２．５質量％程度配合することがより好ましい。

また、特に制限はされないが、口腔用組成物に含有される本開示の粒子及び乳酸アルミニウムの質量比は、本開示の粒子１に対して乳酸アルミニウム０．２～０．６程度が好ましい。当該範囲の上限または下限は０．２５、０．３、０．３５、４、０．４５、０．５、又は０．５５であってもよく、例えば０．２５～０．５５又は０．３～０．５程度がより好ましい。

その他の任意成分としては、例えば、界面活性剤として、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤または両性界面活性剤を配合することができる。具体的には、ノニオン界面活性剤としてはショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル；脂肪酸アルカノールアミド類；ソルビタン脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセライド；ポリオキシエチレン付加係数が８～１０、アルキル基の炭素数が１３～１５であるポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン付加係数が１０～１８、アルキル基の炭素数が９であるポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；セバシン酸ジエチル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン等が例示される。アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム等の硫酸エステル塩；ラウリルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩；ココイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のアシルアミノ酸塩；ココイルメチルタウリンナトリウム等が例示される。両性イオン界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型活性剤；Ｎ－ココイル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のイミダゾリン型活性剤；Ｎ－ラウリルジアミノエチルグリシン等のアミノ酸型活性剤等が例示される。これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．１～５質量％である。

また、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒド等の甘味剤を配合し得る。これらは、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。またこれらは、組成物全量に対して０.０１～１質量％配合することができる。

また、粘結剤は、上述の通り、乳酸アルミニウムとともに用いる場合は、口腔用組成物の黄ばみを生じさせることがあるため、注意が必要ではあるが、黄ばみがそれほどひどくはならない範囲であれば、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、キサンタンガム、ジェランガムなどの微生物産生高分子、トラガントガム、カラヤガム、アラビヤガム、カラギーナン、デキストリンなどの天然高分子または天然ゴム類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子、増粘性シリカ、ビーガムなどの無機粘結剤、塩化Ｏ－［２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロピル］ヒドロキシエチルセルロースなどのカチオン性粘結剤を１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。

さらに、湿潤剤として、ソルビット、グリセリン、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、ポリオキシエチレングリコール等を単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

防腐剤として、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を単独又は２種以上組み合わせて配合することができる。

着色剤として、青色１号、黄色４号、赤色２０２号、緑３号等の法定色素、群青、強化群青、紺青等の鉱物系色素、酸化チタン等を単独又は２種以上組み合わせて配合してもよい。

ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム等を配合してもよい。これらは、組成物のｐＨが４～８、好ましくは５～７の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。ｐＨ調整剤の配合量は例えば０．０１～２重量％が例示される。

薬効成分として、殺菌剤を配合してもよい。例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性殺菌剤、ドデシルジアミノエチルグリシン等の両性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤、ヒノキチオール等が挙げられる。またさらに、殺菌剤以外の薬効成分を配合することもできる。例えば、硝酸カリウム、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸トコフェロール、またはニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類、フッ化ナトリウム等を配合してもよい。薬効成分は単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。なお、硝酸カリウムは、知覚過敏予防のための薬効成分であるため、本開示の口腔用組成物にさらに配合するのに特に好ましい。特に硝酸カリウムを配合する場合は、口腔用組成物に例えば１～１０質量％程度含有させることができる。当該含有割合範囲の上限または下限は、例えば１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、２～８質量％又は３～７質量％であることがより好ましい。

また、基剤として、例えば、アルコール類、シリコン、アパタイト、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、プラスチベース等を単独または２種以上を組み合わせて添加することも可能である。

なお、以上の任意成分の記載は例示であり、用い得る任意成分を限定するものではない。

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。

また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。

以下に、例に基づいて本開示の主題をより詳細に説明するが、本開示の主題はこれらの例に限定されるものではない。

実施例１
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉末）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子についてＸ線結晶回折、比表面積測定、粒度分布測定、Ｃａ／Ｐモル比測定、及び形状観察を行った。

Ｘ線回折装置ＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（株式会社リガク製）によって２θ＝２５～４５°の範囲で測定を行った。測定条件は以下の通りである。ターゲット：Ｃｕ、管電圧４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。結果を図１に示す。また、市販される試薬品であるヒドロキシアパタイト（試薬ＨＡｐ）のＸ線回折パターンを図２に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、試薬ＨＡｐの同ピーク強度比２．７に比べ明確に低い結果となった。これより、得られたヒドロキシアパタイト粒子は、ｃ面が比較的多く露出している板状結晶の凝集体であることが分かった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．２％であった。これは試薬ＨＡｐが示した５２．１％よりも明確に低い値を示しており、またＸ線回折パターンが比較的ブロードであることからも結晶性が低いことが示される。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであり、試薬ＨＡｐが示す５２ｎｍに比べて明確に小さく、この点からも結晶性が低いことが示される。

ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積は、全自動比表面積測定装置Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭｍｏｄｅｌ－１２０８ （株式会社マウンテック製）を使用し、窒素ガス吸着法によって測定した。その結果、比表面積は６１．９ ｍ^２／ｇであった。

ヒドロキシアパタイト粒子の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＡＳＴＥＲ ＳＩＺＥＲ ３０００を使用して乾式粒度分布測定により測定した。その結果、メジアン径（ｄ５０）は３．７６μｍであった。

ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比は、ｉＣＡＰ ６０００ ＩＣＰ－ＯＥＳ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社製） を使用して誘導結合プラズマ発光分光分析によってＣａ及びＰ含有量を測定し、その測定値から算出した。その結果、Ｃａ／Ｐモル比は１．３３であった。

ヒドロキシアパタイト粒子の形状観察は、走査型電子顕微鏡（日本電子株式会社製：以下ＳＥＭ）を用いて行った。結果を図３に示す。この結果より得られたヒドロキシアパタイト粒子は板状結晶の凝集体であることが示された。

実施例２
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図４に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３８．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。

比表面積は７５．４ ｍ^２／ｇであった。

形状観察結果を図５に示す。実施例１と同様に板状結晶の凝集体であることが確認された。

実施例３
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図６に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．２であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３６．０％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは６ｎｍであった。

比表面積は８１．５ ｍ^２／ｇであった。

形状観察結果を図７に示す。実施例１と同様に得られたヒドロキシアパタイト粒子は板状結晶の凝集体であることが確認された。

実施例４
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図８に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．４であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．８％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは９ｎｍであった。

比表面積は１６３．４ ｍ^２／ｇであった。

形状観察結果を図９に示す。実施例１と同様に得られたヒドロキシアパタイト粒子は板状結晶の凝集体であることが確認された。

実施例５
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図１０に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３１．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。

比表面積は９４．７ｍ^２／ｇであった。

形状観察結果を図１１に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。

比較例１
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。水酸化カルシウムスラリーをステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温した。そこにリン酸二水素ナトリウム無水物水溶液（ｐＨ：４．２）を３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト得られたヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図１２に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．７であり、実施例１と比較して明確に高い値を示した。また、２θ＝３３°付近の（３００）面による回折ピークが分離して現れた。

比表面積は５０．９ ｍ^２／ｇであった。

形状観察結果を図１３に示す。得られたヒドロキシアパタイト粒子は紡錘状の結晶が凝集して形成されていることが確認された。

比較例２
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを４５分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。

得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図１４に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、他の物質の回折ピークが確認された。図中に黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピークであり、酸性状態で生成しやすいリン酸カルシウムである。

形状観察結果を図１５に示す。モネタイトの板状の大きな粒子が確認された。

比較例３
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％高純度水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：２．４ｍ^２／ｇ、シュウ酸反応性：２５秒 特開第２０１１－１２６７７２号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、試料を得た。

得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図１６に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、２θ＝２８°付近及び３４°付近に水酸化カルシウムの回折ピークが確認された。

また、形状観察結果を図１７に示す。水酸化カルシウムの板状の大きな粒子が確認された。実施例１との違いが出たことについて、原料水酸化カルシウムの物性が影響していると考えられた。

比較例４
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ^２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに撹拌を停止し、９日間常温で静置後、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト粒子（粉体）を得た。

得られたヒドロキシアパタイト粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図１８に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．３であった。

形状観察結果を図１９に示す。粒子の形状は微小な紡錘状粒子の凝集体であることが確認された。

比較例５
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。

得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。

Ｘ線結晶回折結果を図２０に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、他の物質の回折ピークが確認された。図中に黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピークであり、酸性状態で生成しやすいリン酸カルシウムである。

形状観察結果を図２１に示す。モネタイトの板状の大きな粒子が確認された。

試験例１．結晶性変化確認試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト粒子の口腔内での反応性を評価するべく、人工唾液浸漬前後の結晶性の変化を粉末Ｘ線回折装置により測定した。

［試験方法］
実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子０．５ｇを人工唾液（ＣａＣｌ_２：１．５ｍＭ，ＫＨ_２ＰＯ_４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））２００ｍＬに７日間浸漬させた。吸引ろ過によりろ別した粉体を粉末Ｘ線回折装置により測定し、人工唾液浸漬前後での結晶性の変化を観測した。

［測定条件］
・使用機種：Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ （株式会社リガク）
・開始角度：２０°
・終了角度：４０°
・サンプリング幅：０．０２°
・スキャンスピード：４．０°／ｍｉｎ
・ターゲット：Ｃｕ、
・管電圧：３０ｋＶ
・管電流：１５ｍＡ
・発散スリット：１．２５°
・散乱スリット：８．０ｍｍ
・受光スリット：０．３ｍｍ。

結果を図２２に示す。人工唾液浸漬により、結晶性の向上（ピークのシャープさが上昇、ブロードで隠れていたピークの出現）が確認された。これより当該ヒドロキシアパタイト粒子は口腔内で変化する（反応性を有した）粒子であることが確認できた。

なお、実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子にかえて、公知のヒドロキシアパタイト粒子を用いて同様の検討を行ったところ、人工唾液浸漬の前後においてピークは全く変化せず、結晶性は変化しなかった。

試験例２．ヒドロキシアパタイト粒子の象牙細管封鎖性試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト粒子の象牙細管を封鎖する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト粒子液でブラッシングし、象牙細管の封鎖度合いを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。

［試験方法］
象牙質ブロック（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片をレジン樹脂（ポリメチルメタクリレート）に埋没、ブロックを作成し、耐水研磨紙を用いて研磨し、表面出しを行った。
３． 当該象牙質ブロックを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。

ヒドロキシアパタイト粒子液の調製
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子０．３ｇを粘性希釈液３９．７ｇに懸濁させ、ヒドロキシアパタイト粒子を液得た。なお、当該粘性希釈液は、０．５ｗ／ｗ％ カルボキシメチルセルロースナトリウム、１０ｗ／ｗ％ グリセリンを含む水溶液である。

ブラッシング処理
６． ヒドロキシアパタイト粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ブロックを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． 象牙質ブロックを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ_２：１．５ｍＭ，ＫＨ_２ＰＯ_４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。

ＳＥＭ観察
９． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。

［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。

結果を図２３に示す。ヒドロキシアパタイト粒子液中でのブラッシングにより、象牙細管が封鎖されていることが確認できた。これより当該ヒドロキシアパタイト粒子は、象牙質表面に存在する象牙細管を封鎖する粒子であることが確認できた。

試験例３．固着性試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト粒子の象牙細管内で固着する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト粒子溶液でブラッシングした後、象牙質裏面から水圧をかけ、その水圧にヒドロキシアパタイト粒子の封鎖が耐えたかどうかを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。

［試験方法］
象牙質ディスク（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片を耐水研磨紙で研磨した。
３． 得られた象牙質ディスクを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。

ヒドロキシアパタイト粒子液の調製
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子１ｇを粘性希釈液３９ｇに懸濁させ、ヒドロキシアパタイト粒子液を得た。なお、当該粘性希釈液は、０．５ｗ／ｗ％ カルボキシメチルセルロースナトリウム、１０ｗ／ｗ％ グリセリンを含む水溶液である。

ブラッシング処理
６． ヒドロキシアパタイト粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ディスクを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． ディスクを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ_２：１．５ｍＭ，ＫＨ_２ＰＯ_４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。
９． 人工唾液に７日間浸漬させた。

水圧処理
１０． ブラッシング処理後の象牙質ディスクを、ｐａｓｈｌｅｙらの報告（Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ， Ｇａｌｌｏｗａｙ ＳＥ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｘａｌａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓｍｅａｒ ｌａｙｅｒ ｏｆ ｇｒｏｕｎｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎ． Ａｒｃｈ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ １９８３； ３０： ７３１－７３７．）を参考にした装置を用いて０．１ＭＰａで３０分加圧した。

ＳＥＭ観察
１１． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。

［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。

結果を図２４に示す。水圧処理後も象牙細管が封鎖されていることが確認できた。これよりヒドロキシアパタイト粒子は、象牙細管内で固着し、封鎖状態を維持する粒子であることが確認できた。

試験例４．歯磨剤の象牙細管封鎖性試験
［試験目的］
素材配合のハミガキ製剤の象牙細管を封鎖する能力を確認するべく、ウシ象牙質表面を素材溶液でブラッシングし、象牙細管の封鎖度合いを電子顕微鏡（ＳＥＭ）で調べた。

［試験方法］
象牙質ブロック（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片をレジン樹脂（ポリメチルメタクリレート）に埋没、ブロックを作成し、耐水研磨紙を用いて研磨し、表面出しを行った。
３． 当該象牙質ブロックを５ｗ／ｗ％ ＥＤＴＡ 水溶液（ｐＨ ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。

歯磨剤溶液の調製
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子を３ｗ／ｗ％配合した歯磨剤１０ ｇを常法により調製した。当該歯磨剤の組成を以下の表１に示す。なお、以下、表中の配合量の単位「％」は質量％を示す。

ブラッシング処理
６． 当該歯磨剤１０ｇを蒸留水で４倍希釈し、歯磨剤溶液を得た。当該歯磨剤溶液（４０ ｇ）中で、象牙質ブロックを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした （ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． 象牙質ブロックを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ_２： １．５ｍＭ， ＫＨ_２ＰＯ_４：０．９ｍＭ， ＫＣｌ： １３０ｍＭ， ＨＥＰＥＳ： ２０ｍＭ， ｐＨ ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。

ＳＥＭ観察
９． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。

［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種： ＭＣＩ１０００ （株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流： ２０ｍＡ
・処理時間： １２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種： Ｓ－３４００Ｎ （株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ （二次電子像）
・印加電圧：５ ｋＶ
・プローブ電流 ５０ｍＡ
・倍率： ２５０００倍

結果を図２５に示す。ヒドロキシアパタイト粒子を含有する歯磨剤溶液中でのブラッシングにより、象牙細管が封鎖されていることが確認できた。これより当該ヒドロキシアパタイト粒子を配合した歯磨剤は、象牙細管を封鎖する効果が高いことが確認できた。

試験例５．ゲル製剤をソフトピックで塗布した際の象牙細管封鎖性試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト粒子配合のゲル製剤の象牙細管を封鎖する能力を確認するべく、ウシ象牙質表面にソフトピック（ゴム製の歯間ブラシ）を用いてゲル製剤を塗布し、象牙細管の封鎖度合いを電子顕微鏡（ＳＥＭ）で調べた。

［試験方法］
象牙質ブロック（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片をレジン樹脂（ポリメチルメタクリレート）に埋没、ブロックを作成し、耐水研磨紙を用いて研磨し、表面出しを行った。
３． 当該象牙質ブロックを５ｗ／ｗ％ ＥＤＴＡ 水溶液（ｐＨ ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。
５． 当該象牙質ブロック２つを、象牙質表面が間隔１．１ ｍｍで向かい合うようにテープで固定し、疑似的歯間空隙とした。

塗布処理
６． ソフトピック（ガム・ソフトピック カーブ型：サンスター株式会社）のブラシ部分に、実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子を含有する（あるいは含有しない）ゲル製剤を載せ、空隙に挿入して５往復させた。なお、当該ゲル製剤の組成を以下の表２に示す。
７． 象牙質ブロックを水洗した。

ＳＥＭ観察
８． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。

［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種： ＭＣＩ１０００ （株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流： ２０ｍＡ
・処理時間： １２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種： Ｓ－３４００Ｎ （株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ （二次電子像）
・印加電圧：５ ｋＶ
・プローブ電流 ５０ｍＡ
・倍率： ２５０００倍

結果を図２６に示す。ソフトピックによるヒドロキシアパタイト粒子を配合したゲル製剤を塗布することにより、象牙細管が封鎖されていることが確認できた。

試験例６．ゲル製剤臨床試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト粒子配合のゲル製剤の抗知覚過敏に関する臨床効果を検討した。なお、当該検討において、ヒドロキシアパタイト粒子として実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子を用いた。

［試験デザイン］
（ｉ）ヒドロキシアパタイト粒子、乳酸アルミニウム、及び硝酸カリウムを含有するゲル製剤（ＨＡｐ＋Ａｌ＋Ｋ）、（ｉｉ）乳酸アルミニウム及び硝酸カリウムを含有するゲル製剤（Ａｌ＋Ｋ）、並びに（ｉｉｉ）硝酸カリウムを含有するゲル製剤（Ｋ）、の３製剤での比較を行った。これらのゲル製剤の組成を以下の表３に示す。

各ゲル製剤を、それぞれ２０人に使用してもらい、使用後１、２、又は４週時点での擦過痛（露出根面部位に探針を当て、水平方向に擦過する）の度合いをＶＡＳスケールで記載してもらった。なお、ＶＡＳスケールは、長さ１０ｃｍの黒い線（左端が「全く痛みを感じない」、右端が「最もしみる／強い痛み」）を患者さんに見せて、現在の痛みがどの程度かを指し示す視覚的なスケールである。また、当該試験のフローを図２７に示す。図２７において、「知覚過敏ケアセット（ジェル製剤（試験品））」は上記（ｉ）～（ｉｉｉ）のゲル製剤を示し、「知覚過敏ケアセット（ジェル製剤（プラセボ品））」は、上記（ｉｉｉ）のゲル製剤から硝酸カリウムを抜いたゲル製剤を示す。

［試験品使用方法］
被験者にジェル製剤（試験品）を１日２回（朝・晩）（起床後や食事後、就寝前等の規定はせず、各自の口腔清掃習慣に合わせることとする。）使用させた。具体的には、まず、指定のハブラシ（ガム・プロズデンタルブラシ＃３Ｃ：サンスター株式会社）と歯磨剤（コープ ノンフォームハミガキ Ｎ）でブラッシング後、約１０ ｍｌの水で２０秒間洗口させ（ブラッシング時間の規定はしない。）、その後にジェル製剤を使用させた。ジェル製剤の使用は、具体的には、被験歯１歯に対し、ジェル製剤（試験品）約０．０４ ｇ（米粒大くらい）をタフトブラシ（バトラーシングルタフトブラシ＃０１Ｆ：サンスター株式会社）で被験部位に塗布し、被験部位とその両隣接歯を１歯につき５秒以上ブラッシングさせた。被験部位と両隣接歯との歯間に指定の歯間清掃具（ガム・ソフトピック カーブ型：サンスター株式会社）を挿入可能な場合は、当該歯間清掃具を被験部位と両隣接歯との歯間部に頬側から挿入し、５回往復させた。ジェル製剤（試験品）の使用後、約１０ ｍｌの水で２０秒間洗口させた。

擦過痛の度合いをＶＡＳスケールで評価した結果を図２８に示す。当該ヒドロキシアパタイト配合製剤使用群は、未配合使用群よりも、使用後１週目に有意に擦過痛が改善した。これから、当該ヒドロキシアパタイト配合製剤は、公知の知覚過敏予防のための薬効成分である乳酸アルミニウム及び硝酸カリウムと組み合わせて用いることにより、早期に知覚過敏症状を抑える効果があることが分かった。

試験例７．乳酸アルミニウムによる口腔用組成物の黄ばみの検討
＜参考例＞
表４に示す各成分を混合して各口腔用組成物を調製した。なお、表４に示す各成分の数値は質量％を示す。得られた各口腔用組成物を無色透明なガラス容器（柏洋硝子製）に６０ｍＬ以上充填し、５５℃、暗所にて６ヶ月間保存した。その後、各口腔用組成物の色差を次のようにして測定した。保存後の口腔用組成物をポリスチレン製の容器に高さ２ｃｍとなるよう充填し、白板の上でＦＤ－５（コニカミノルタ社製蛍光分光濃度計）にて撮影を行った。撮影条件は一定の照明、シャッター速度、しぼり、焦点距離とした。６か所の被測定部位のＬ＊ａ＊ｂ＊表色系におけるｂ＊を測定し、平均値を算出して黄変色（黄ばみ）の評価の指標とした。当該結果も表４にあわせて示す。

当該結果から、乳酸アルミニウム及び増粘剤を含有する口腔用組成物は黄ばみが生じること、及び特に増粘剤の中でもアルギン酸ナトリウムを用いた際に、著しくひどい黄ばみが生じること、が分かった。

＜実施例及び比較例＞
実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト粒子（実施例１手順製造ＨＡｐ）又は市販ヒドロキシアパタイト粒子（市販ＨＡｐ（富田製薬（株）製）；上記試薬ＨＡｐとは別の市販ヒドロキシアパタイト）、並びに乳酸アルミニウムを用いて、口腔用組成物を調製した。具体的には、表５に示す各成分を混合して各口腔用組成物を調製した。なお、表５に示す各成分の数値は質量％を示す。また、実施例１手順製造ＨＡｐ及び市販ＨＡｐについて、上記実施例１と同様にしてＸ線結晶回折を行ったところ、２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が、実施例１手順製造ＨＡｐは１．４４、市販ＨＡｐでは２．７２であった。また、乳酸アルミニウムを配合した組成物には、ｐＨを７付近に調整するために苛性ソーダも配合した。なお、比較例１ｂの組成は、参考例１の組成と同じである。

得られた各口腔用組成物を無色透明なガラス容器（柏洋硝子製）に６０ｍＬ以上充填し、５５℃、暗所にて３ヶ月間保存した。その後、各口腔用組成物の色差を次のようにして測定した。保存後の口腔用組成物をポリスチレン製の容器に高さ２ｃｍとなるよう充填し、白板の上でＦＤ－５（コニカミノルタ社製蛍光分光濃度計）にて撮影を行った。撮影条件は一定の照明、シャッター速度、しぼり、焦点距離とした。６か所の被測定部位のＬ＊ａ＊ｂ＊表色系におけるｂ＊を測定し、平均値を算出して黄変色（黄ばみ）の評価の指標とした。当該結果（各口腔用組成物のｂ＊値）を図２９に示す。なお、図２９の６本棒グラフは、それぞれ、左から順に、比較例１ａ、実施例１ａ、比較例２ａ、比較例１ｂ、実施例１ｂ、比較例２ｂのｂ＊値を示す。

当該結果から、ヒドロキシアパタイト粒子及び乳酸アルミニウムを含有する口腔用組成物では、アルギン酸若しくはその塩が併せて含有されていたとしても、黄ばみが抑制されていることが確認できた。

Claims (8)

1. ヒドロキシアパタイト粒子、アルギン酸若しくはその塩、及び乳酸アルミニウムを含有する口腔用組成物であって、
   前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．５であり、
   前記ヒドロキシアパタイト粒子を１～１０質量％
   アルギン酸若しくはその塩を０．５～５質量％
   乳酸アルミニウムを１～３質量％
   含有する、
   口腔用組成物。
2. 前記ヒドロキシアパタイト粒子のＣａ／Ｐモル比が１．６７未満である、請求項１に記載の口腔用組成物。
3. 前記ヒドロキシアパタイト粒子のメジアン径が５μｍ以下である、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
4. 前記ヒドロキシアパタイト粒子の比表面積が５５～２００ｍ^２／ｇである、請求項１～３のいずれかに記載の口腔用組成物。
5. 前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比が１以下である、請求項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
6. 前記ヒドロキシアパタイト粒子が、ヒドロキシアパタイト板状結晶の凝集体である、
   請求項１～５のいずれかに記載の口腔用組成物。
7. さらに、硝酸カリウムを含有する、請求項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。
8. 知覚過敏予防又は改善用である、請求項１～７のいずれかに記載の口腔用組成物。

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