JP2015506971A - 多成分系口腔ケア組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、練り歯磨き、口腔スプレー又は洗口剤／含嗽剤配合物として使用することができる、フッ化物イオンの供給源、カルシウムイオンの供給源、リン酸イオンの供給源及び安定化二酸化塩素を含む多成分系口腔ヘルスケア組成物に関する。組成物中の様々な成分が、一緒になって相乗的に作用して対象の歯及び口腔粘膜を清浄にするものであり、歯及び口腔粘膜を良好な状態に維持する、それらの外観を変える又は不快な臭いを改めるために、歯及び口腔粘膜を芳香で満たす又はそれらを保護する。これは、様々な成分が、う蝕を防止すること、歯の再石灰化を促進すること、並びに象牙質知覚過敏症、歯肉炎及び歯周病の緩和を助長することによって達成される。

Description

本発明は、練り歯磨き、口腔スプレー又は洗口剤／含嗽剤配合物として使用することができる、多成分系口腔ヘルスケア組成物に関する。組成物中の様々な成分が、一緒になって相乗的に作用して対象の歯及び口腔粘膜を清浄にするものであり、歯及び口腔粘膜を良好な状態に維持する、それらの外観を変える又は不快な臭いを改めるために、歯及び口腔粘膜を芳香で満たす又はそれらを保護する。これは、様々な成分が、う蝕を防止すること、歯の再石灰化を促進すること、並びに象牙質知覚過敏症、歯肉炎及び歯周病の緩和を助長することによって達成される。

ヒト及び動物の歯のミネラルは、カルシウムアパタイト、Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨを基材としている。天然の歯のアパタイトは置換された重質の個体であり、結晶格子中のＣａ^２＋カチオンは、例えば、Ｓｒ^２＋、Ｍｇ^２＋若しくはＺｎ^２＋で、又は２個のＮａ^＋カチオンで置き換えられていてもよい。Ｃａ^２＋カチオンを置き換える付随するＮａ^＋カチオン、又はヒドロキシルイオン（ＯＨ⁻）の付随する消失を伴って、リン酸（ＰＯ_４）^３−アニオンが、炭酸イオン（ＣＯ_３ ^２−）で置き換えられていてもよい。また、ヒドロキシルイオンがフッ化物イオン（Ｆ⁻）で置き換えられていてもよい。この後者の置換は、歯のエナメル中で容易に起こり、いくつかの有益な効果を有する。カルシウムアパタイトの結晶構造において、ヒドロキシルイオンは、Ｃａ（ＩＩ）イオンの三角形の面のわずかに上に移動し（図３に示されるように）、一方、より小さなフッ化物イオンは、Ｃａ（ＩＩ）の三角形の中央に位置している。これは、わずかにゆがんだ単斜晶系の結晶構造を有するヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を生じさせ、一方、フッ素アパタイトは、より対照的な六法晶系の結晶構造を有する。この差異は、フッ素アパタイトが、
ｉ）酸溶解に対してより安定であり、う蝕形成性細菌によって生成された酸に対して耐性があり、
ｉｉ）ヒドロキシアパタイトより低い溶解度積を有するので、より容易に形成される
という結果となる。

これらの２つの要因の結果として、溶解性フッ化物塩が５０年超の間、練り歯磨き、洗口剤及び飲料水に添加されており、フッ化物は、文献で十分に立証され認められている、う蝕の予防処置における役割を有する。フッ化物の使用は、予防措置として十分確立している。

細菌の活動の結果として歯牙上に形成される歯垢は、歯磨きの行為によって完全には除去されないことが一般に認められている。歯垢は、口腔中におけるフッ化物に対する貯蔵所としての役割を果たすことができ、この場合、フッ化カルシウム（ＣａＦ_２）等の蛍石様の種を形成すると考えられる。歯垢バイオフィルムの蓄積は、フッ化物貯蔵所として望ましいこともあり得るが、う蝕及び歯肉炎を引き起こす酸産生性細菌の供給源でもあり、これは、進行して歯周病になり得る。したがって、これらの存在は望ましくない。しかし、フッ化物はヒドロキシアパタイト結晶中に取り込まれるようになり、増大し、より不溶性の結晶を生成する。これらの結晶は、酸溶解に対してより安定であり、う蝕形成性細菌によって産生される酸に対してより耐性があるので、これらの結晶は、より溶解性が低く、より反応性が低い。そのため、微生物の代謝の酸副生成物による歯牙構造の溶解は、容易に起こり得ない。したがって、ヒドロキシアパタイト結晶上のフッ化物の作用は、う蝕及び歯周病の防止又は最小化を促進させる。

一方、唾液中の遊離のフッ化物は、唾液の流れ及び入れ替えによって容易に希釈される。唾液の流速は、個人によって非常に異なり、睡眠中はほとんどゼロに減少して、１日の経過の間によって異なる。唾液の流速は、昼間は通常約０．２５から１．２ｍｌ／分であり、一方、唾液の容積は、通常約１〜１０ｍｌである。さらに、唾液の流速は、加齢と共に、及び喫煙により減少することが観察される。

フッ化物のエナメル中への、及び初期のう蝕病変中への取込み、並びにその結果生じるフッ素アパタイトの形成は、歯垢の存在によって遅延される。歯垢は、フッ化物の取り込みの障壁として作用する。歯垢が存在しないと、フッ化物のエナメル中への取込みは極めて迅速である。再石灰化は、フッ素アパタイトを形成するためには、フッ化物に加えてＣａ^２＋及びＰＯ_４ ^３−イオンの両方の供給源を必要とすることに留意することが重要である。フッ化物は、カルシウム及びリン酸塩を含有する溶液中でフッ素アパタイト結晶の沈澱を増大させ、したがって、歯の脱灰を阻止する傾向があると提唱されている。蛍石が鉄の吸収の増大につながるという証拠がある。カルシウム及びリン酸塩は、唾液それ自体から由来し得る。しかし、特に、高齢者及び喫煙者、又は唾液の流速が減少する夜間等の、低い唾液の流速を有する個人において、練り歯磨きそれ自体中にＦ⁻、Ｃａ^２＋、及びＰＯ_４ ^３−の追加の供給源を有することが好ましい。これは、Ｆ⁻、Ｃａ^２＋及びＰＯ_４ ^３−の可溶性の形態、又はより好ましくは、歯及び歯肉に付着して緩徐に溶解する粒子の結果カルシウム及びリン酸塩の徐放を生じさせる、粒子状の可溶性が乏しい形態で供給され得る。例には、生体活性ガラス、特にヒドロキシアパタイトが含まれる。

研究により、口腔グラム陰性嫌気性菌及びいくつかの種の他の口腔細菌は、硫化水素メチルメルカプタン及びジメチルスルフィド等の、揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）を生成することができることが実証されている。悪臭のあるＶＳＣは、主に、ヒト又は動物の対象の口腔中に見いだされる硫黄含有アミノ酸、ペプトン又はタンパク質上の口腔微生物の腐敗作用を介して発生される。これらの物質は、唾液及び歯垢中で容易に利用可能であり、又はタンパク質性の食べかす、及び剥離された口腔上皮食物残渣から生じ得る。

安定化二酸化塩素（ＣｌＯ_２）は、亜塩素酸イオン及び安定剤を含有する水性溶液である。安定剤は、例えば、炭酸塩又は重炭酸塩の緩衝剤系を含んでいてもよい。安定化二酸化塩素のｐＨが中性ｐＨ未満に低下した場合、分子の二酸化塩素基が放出される。二酸化塩素は、ヒト及び動物の対象の口腔中の細菌に対して殺菌性及び静菌性作用を有する。安定化二酸化塩素は、微生物の細胞壁と反応し（細胞壁膜中のタンパク質及び脂肪を変質させる）、強い酸化剤として作用して（バイオフィルムを一緒になって保持する多糖類のマトリックスを酸化する）、真菌、細菌及びウイルス等の病原性微生物を効果的に死滅させる。

二酸化塩素は、歯垢形成、う蝕、歯肉炎及び歯周病に関与する細菌を破壊し、口臭を除くことにおける役割が十分に証明されている。二酸化塩素は、歯垢形成性細菌を破壊するので、物理的な歯磨きと組み合わせて、歯垢除去に特に有効である。この歯垢の除去は、フッ化物、カルシウム及びリン酸イオンが脱灰された歯の表面に到達することを可能にするための物理的障壁を取り除き、それによって、歯の表面の再石灰化を促進し、増大させる。

しかし、当技術分野には、口腔内の歯垢の量の最小化を果たし、歯の再石灰化を促進するのにさらに有効な口腔ケア組成物を提供する必要性及び要望が常に存在する。

したがって、本発明によれば、
ｉ）フッ化物イオンの供給源、
ｉｉ）カルシウムイオンの供給源、
ｉｉｉ）リン酸イオンの供給源、及び
ｉｖ）安定化二酸化塩素
を含む口腔ケア組成物が提供される。

現在のところ、これらの成分は、単一の口腔ケア組成物中に一緒に使用されたことはなかった。成分の組合せは、各成分を個々に使用した場合、又は成分のすべてを含んでいない組成物を使用した場合に観察される効果に加えて、驚くべきことには相乗効果を示すことができる。

本発明の一実施形態によれば、フッ化物イオンの供給源は、通常、可溶性フッ化物塩である。本発明によって考えることができるフッ化物イオンの例示的な供給源には、限定するものではないが、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸二ナトリウム、フッ化スズ（ＩＩ）（フッ化第一スズ）、フルオロリン酸二カリウム、フルオロリン酸カルシウム、フッ化カルシウム、フッ化アンモニウム、フッ化アルミニウム、ヘキサデシルアンモニウムフルオリド、３−（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−２−ヒドロキシ−エチルアンモニオ）アンモニウムジフルオリド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（ポリオキシエチレン）−Ｎ−ヘキサデシル−プロピレンジアミンジヒドロフルオリドジナトリウムヘキサフルオロケイ酸塩、ジカリウムヘキサフルオロケイ酸塩、アンモニウムヘキサフルオロケイ酸塩、マグネシウムヘキサフルオロケイ酸塩、又はフルオロリン酸アンモニウム、或はこれらの２種以上の任意の組合せが含まれる。

一実施形態によれば、フッ化物イオンの供給源は、フッ素として約２０から約１５００ｐｐｍの間のフッ化物の濃度を有する。

フッ化物イオンの供給源は、口腔ケア組成物中で約０．１％から約３．０％（ｗ／ｖ）の間、典型的には約０．２５％から約２．０％）（ｗ／ｖ）の間、より典型的には約０．５０％から約１．５％（ｗ／ｖ）の間、さらに典型的には約１．００％から約１．２％（ｗ／ｖ）の間の範囲の濃度を有してもよい。

本発明の別の実施形態によれば、カルシウムイオン及びリン酸イオンの両方は、通常ナノ結晶性アパタイト等のアパタイト種によって供給される。ナノ結晶性とは、本明細書ではクリスタリットが約１００ｎｍ未満のサイズを有する場合として定義される。

本発明において、アパタイトのクリスタリットサイズは、シェラーの回析線の拡がり法を用いて、Ｘ線回折の線幅データから決定される。この方法において、００２回析の半値幅β_００２は、ｃ軸方向におけるクリスタリット長さに反比例し（Ｃｕｌｌｉｔｙ １９５６）、式
Ｄ＝０．９λ／（β_００２ｃｏｓθ）
によって与えられる。

式中、Ｄは、ｎｍ単位のクリスタリットサイズであり、λは入射Ｘ線の波長、０．１５４ｎｍであり、β_００２は、００２回析の半値幅であり、ｃｏｓθは、Ｘ線入射角度（２５．８５°）の余弦である。００２回析は、当業者にはよく知られた用語であり、例えば、教科書「Ｘ線回折の原理（Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）」，（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）；Ｂ．Ｄ．Ｃｕｌｌｉｔｙ（２００１）；Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｃｈａｐｔｅｒ２；ＩＳＢＮ−１０：０２０１６１０９１４に説明されている。

この方法は、小さなｎｍサイズの結晶に対して無視し得る、機器の回析線の拡がりを無視し、また、格子中のひずみ効果及び個体置換効果を無視していることに留意されたい。

これは、単一口腔ケア組成物中の、フッ化物、カルシウム、リン酸塩及び安定化二酸化塩素の独特の組合せであり、この組合せは、う蝕を防止し、歯の再石灰化を促進し、象牙質知覚過敏症、歯肉炎及び歯周病を助けるために、一緒に相乗的に作用する。

一実施形態によれば、組成物は、適切な緩衝剤系を含む。本発明により考えることができる例示的緩衝剤系には、限定するものではないが、１種又は複数種のアセタート、カルボナート、シトラート又はホスファート塩を含むものが含まれる。

口腔ケア組成物は、例えば、練り歯磨き、口腔スプレー若しくは洗口剤／含嗽剤配合物中、又は口腔衛生の改良のために使用され得る任意のその他の配合物中に含有されてもよい。このような配合物は、もちろん当業者には容易に明らかである。

本発明の口腔ケア組成物は、その中の成分が個々に又は独立に使用された場合より、さらに有効に初期のう蝕病変の再石灰化を達成することが可能である。フッ化物供給源がフッ素アパタイトを形成するためのフッ化物イオンを供給し、一方、ヒドロキシアパタイトはカルシウムイオン及びリン酸イオンの両方を供給することができ、二酸化塩素は歯垢を形成する細菌を死滅させる。この組成物の使用は、歯垢を実質的に除去し、歯牙構造中へのＣａ^２＋、ＰＯ_４ ^３−及びＦ⁻イオンの取り込みを促進し、再石灰化が起きるのを可能にする。組成物の効果は、歯の物理的なブラッシングと組み合わせて使用された場合さらに増強される。

別の実施形態によれば、アパタイトは、式Ｍ_５（ＰＯ_４）_３Ｘ［式中、Ｍは、Ｃａ、Ｓｒ、Ｚｎ又はＭｇであってもよく、ＸはＦ、Ｃｌ又はＯＨであってもよい］に基づく。したがって、本発明により使用される特定のアパタイト化合物には、限定するものではないが、置換若しくは非置換ヒドロキシアパタイト、置換若しくは非置換フッ素アパタイト、又は置換若しくは非置換炭酸水素化アパタイト、例えば、カルシウムヒドロキシアパタイト、ストロンチウムヒドロキシアパタイト、カルシウム炭酸水素化アパタイト、ストロンチウム炭酸水素化アパタイト、カルシウムフッ素アパタイト、ストロンチウムフッ素アパタイト、ストロンチウム／カルシウム混合アパタイト若しくはヒドロキシフッ素混合アパタイト、亜鉛置換ヒドロキシアパタイト、亜鉛炭酸化ヒドロキシアパタイト、亜鉛フッ素アパタイト、又はリン酸オクタカルシウムが含まれていてもよい。

安定化二酸化塩素溶液は、口腔ケア組成物中で、約０．０５％から約２．０％（ｗ／ｖ）の間、典型的には約０．０７５％から約１．０％（ｗ／ｖ）の間、より典型的には約０．１０％から約０．５％（ｗ／ｖ）の間、さらに典型的には約０．１２％から約０．２％（ｗ／ｖ）の間の範囲の濃度を有してもよく、及び／又は約６．０から約８．０の間、典型的には約７．０から約８．０の間のｐＨを有してもよい。

組成物が練り歯磨き配合物として使用される場合、フッ化物イオンの供給源は、約３００ｐｐｍから約１５００ｐｐｍの間のフッ化物イオン濃度を有していてもよい。

組成物が洗口剤又は含嗽剤配合物に使用される場合、フッ化物イオンの供給源は、約５から約５００ｐｐｍの間の活性フッ化物イオン濃度を有していてもよい。「活性」フッ化物イオン濃度とは、遊離であり、反応及び再石灰化プロセスにおける関与のために利用可能であるフッ化物イオンの量を意味する。使用されるフッ化物イオン供給源に応じて、これは、全体的な口腔組成物中の総フッ化物イオン濃度未満であってもよい。

また、本発明によって提供されるものは、口腔の酸性化の余分な供給源を使用せずに、口腔内にガス状二酸化塩素を発生させるために、カルシウムイオンの供給源、リン酸イオンの供給源及びフッ化物イオンの供給源と組合せた、安定化二酸化塩素溶液の使用である。カルシウムイオン及びリン酸イオンは、上記に詳述したように、アパタイト種によって一緒に供給されてもよい。

別の実施形態によれば、アパタイトは、口腔ケア組成物の約０．５から約３０重量％の量で存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、アパタイトは、粒子の質量の少なくとも約３％は約５ミクロン未満のサイズを有するような粒子サイズ分布を有してもよく、この場合、アパタイトは約２００ｎｍ未満のクリスタリットサイズを有する。

本発明の別の実施形態によれば、アパタイトは、組成物の約０．５から約２５重量％の量で存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、アパタイトの粒子サイズ分布は、約５ミクロン未満の粒子を質量の少なくとも約１５％有してもよく、この場合、アパタイトのクリスタリットサイズは、約３０から約５０ｎｍである。

別の実施形態によれば、アパタイトは、組成物の約０．５から約１５重量％存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、粒子の質量の少なくとも約５０％は、約５ミクロン未満の粒子サイズを有してもよい。

本発明の組成物はまた、溶媒、増粘剤又は粘度調整剤、研磨剤、香味料、芳香成分、保湿剤、甘味料、担体、再石灰化剤、被膜形成剤、緩衝剤、清涼剤、ｐＨ調整剤、酸化剤、及び着色剤の１種又は複数種から選択される他の成分を含んでいてもよい。

本発明の組成物に添加してもよい例示的なかかる化合物には限定するものではないが、グリセロール、水、水和シリカ、セルロースガム、リン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、ハッカエキス、クエン酸、リモネン、リナロール及び二酸化チタンが含まれ得る。

本発明の洗口剤又は含嗽剤配合物の一実施形態によれば、この配合物はまた、擬塑性フローを示し懸濁液中でＨＡを安定化する高降伏値を有する直鎖状多糖類ポリマーを含んでいてもよい。典型的には、単糖上の１つ又は複数のヒドロキシル基が、カルボキシル基（Ｒ−ＣＯＯＨ）、アシル基（ＲＣＯ−）又はスルファート基（Ｒ−ＯＳＯ_３ ⁻）を含む官能基で置換されている直鎖状多糖類ガムが使用される。このようなタイプの置換多糖類の例には、限定するものではないが、アルギン、キサンタンガム、ジェランガム及びカラギーナンが含まれる。

また、本発明により提供されるものは、対象の歯及び口腔粘膜を良好な状態に維持する、それらの外観を変える又は不快な臭いを改めるために、対象の歯及び口腔粘膜を清浄にすること、それらを芳香で満たすこと又はそれらを保護することにおける、口腔ケア組成物の使用である。

本発明の第二の態様は、象牙質知覚過敏症を取り扱う。象牙質知覚過敏症は、歯の象牙質内部の神経が露出された場合に感知され、口中に熱い又は冷たい食物を摂取することによる等の機械的刺激に付随する痛覚を生じさせる。これは、通常人口の４０％超に発症する。これは、歯髄腔内で神経伝達を誘発する圧力の変化を生じさせる、露出された開口のある象牙質細管中の流体フローの結果である。象牙質細管は、３つの原因：
ｉ）ガムが後退して象牙質を露出させる、歯肉の後退、
ｉｉ）う蝕又は酸食の結果としてのエナメルの消失、又は
ｉｉｉ）歯磨きに付随して起きるアブレシブ摩耗の結果としてのエナメルの消失。
の結果として露出されるようになる。

治療に、通常、象牙質細管を密封する又は封鎖することが含まれる。これは、象牙質細管を閉鎖するように設計された、専用の練り歯磨きを用いて達成されることが多い。象牙質細管の開口は、典型的には直径約２〜５ミクロンである。

これらの細管を封鎖することができる１つの方法は、細管の頂部を覆う表面上に材料を沈積させることである。別のアプローチ（即ち、本発明によって使用されるもの）は、象牙質細管の開口と同程度のサイズである粒子を有することであり、それゆえ、粒子は細管中に侵入し、細管を閉鎖することが可能である。歯の細管に侵入する実効のある数を得るために、所望のサイズの十分な粒子が存在することが重要である。

また、本発明により提供されるものは、歯の再石灰化において、又は象牙質知覚過敏症の治療において上記に本明細書で定義された口腔ケア組成物である。

本発明の別の実施形態によれば、上記に本明細書で定義された口腔ケア組成物を適用するステップを含む、対象の歯及び口腔粘膜を清浄にし、歯及び粘膜を良好な状態に維持するために、それらを芳香で満たし、又はそれらを保護する方法を提供する。

別の実施形態によれば、アパタイトは、口腔ケア組成物の約０．５から約３０重量％の量で存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、アパタイトは粒子の質量の少なくとも約３％は、約５ミクロン未満のサイズを有するような粒子サイズ分布を有してもよく、この場合、アパタイトは約２００ｎｍ未満のクリスタリットサイズを有する。

本発明の別の実施形態によれば、アパタイトは、組成物の約０．５から約２５重量％の量で存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、アパタイトの粒子サイズ分布は、約５ミクロン未満の粒子を質量の少なくとも約１５％有してもよく、この場合、アパタイトのクリスタリットサイズは約３０から約５０ｎｍである。

別の実施形態によれば、アパタイトは、組成物の約０．５から約１５重量％存在してもよい。これに代えて又はこれに加えて、粒子の質量の少なくとも約５０％は、約５ミクロン未満の粒子サイズを有してもよい。

また、本発明によって提供されるものは、明細書で上記に定義された本発明の口腔ケア組成物を含む練り歯磨きである。練り歯磨き中の、ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト等のアパタイト種は、溶解を促進させるために、約１００ｎｍ未満のサイズ及び大きな表面積を有する小さなクリスタリットを含む。しかし、象牙質細管を閉鎖することができるより大きな粒子は、一緒に凝集した何百ものクリスタリットを含んで、０．１から５ミクロンの範囲の寸法を有するおよそ球形の粒子を形成し、それによって、象牙質細管の開口とサイズが類似している。

表１は、ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト範囲からの、規定された値未満の容積画分を示す、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０値に関する粒子サイズデータを要約する。表中の粒子サイズから、これらは象牙質細管と類似したサイズであり、したがって象牙質細管を閉鎖することができることが分る。

すべての炭酸塩含量は、＜１％であり、これらは定量が不可能なほど低かった。検出された炭酸塩は、純粋に、合成中の雰囲気からの混入に由来している。

次に、本発明を、専ら例示的であり、決して本発明の範囲を限定するものではない以下の図を参照しながら、実施例によりさらに説明する。

図１は、開口のある象牙質細管の走査電子顕微鏡写真である。 図２は、細管の頂部を覆って材料の沈積によって封鎖された、象牙質細管の走査電子顕微鏡写真である。 図３は、酸食された象牙質の走査電子顕微鏡写真である。 図４は、本発明による組成物で封鎖した後の象牙質細管走査電子顕微鏡写真である。 図５は、ヒドロキシアパタイトの結晶構造の図である。 図６は、ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト（ｎＨＡ）及びマイクロ結晶性ヒドロキシアパタイトのＸ線粉末回析パターンである。 図７ａは、ヒト大臼歯の中央冠状断面のエッチングされた象牙質の画像である。 図７ｂは、バイオフィルムを模倣するための、ムチンをコートした象牙質表面の画像である。 図７ｃは、本発明による二酸化塩素練り歯磨き（しかし、ヒドロキシアパタイトの代わりにシリカを含有する）で処置した後の歯の表面の画像である。 図８は、本発明による練り歯磨きを適用した後の、大臼歯の歯表面の硬度値のグラフである。 図９は、未処理の、脱灰された及び本発明による練り歯磨きで処理された、エナメル試料のＮＭＲスペクトルである。 図１０は、未処理の、脱灰された及び本発明による洗口剤で処理された、エナメル試料のＮＭＲスペクトルである。 図１１は、石灰化に利用可能な、活性な又は遊離のフッ化物の量に関する、本発明による洗口剤中の総フッ化物量のグラフである。 図１２は、脱灰及び本発明による練り歯磨きによる処理の間の、エナメル重量損失のグラフである。 図１３は、本発明による洗口剤で１日間処理された検体の象牙質表面の走査電子顕微鏡写真である（４×２分の処理、続いて再石灰化が行われる）。 図１４は、本発明による練り歯磨きで歯磨きをした後の象牙質細管を通る流体フロー減少のグラフである。

図１は、開口のある象牙質細管の走査電子顕微鏡写真を示す。これらの細管を封鎖することができる１つの方法は、細管の頂部を覆う表面上に材料を沈積することである。これは図２に示されており、これは、細管の頂部を覆う材料を示す（この場合は、Ｃｏｌｇａｔｅ ＰｒｏＲｅｌｉｅｆ）。図に示すように、細管の開口の多くは封鎖されていない。

図３は、酸エッチングされた象牙質、中央冠状断面を通して切断された大臼歯の走査電子顕微鏡写真を示し、これは、６％クエン酸を用いて２分間酸エッチングされている。細管は明確に見える。図４の走査電子顕微鏡写真は、７．５重量％のヒドロキシアパタイトを含む本発明による組成物を歯に適用した後の同じ細管を示す。象牙質細管は、組成物中の粒子によって実質的に封鎖されていることが分り、それによって、象牙質細管を通る流体フローを阻止し、対象の痛覚が最小化される。

図５、ヒドロキシアパタイトの結晶構造において、より小さなフッ化物イオンは、Ｃａ（ＩＩ）三角形の中央に位置し、一方、ヒドロキシルイオンは、Ｃａ（ＩＩ）イオンの三角形の面のわずかに上に移動されることが分る。

図６において、ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト（ｎＨＡ）とより大きなマイクロ結晶性ヒドロキシアパタイトのＸ線粉末回析パターンの間の比較がある。ｎＨＡの回析パターンは、マイクロ結晶性ヒドロキシアパタイトに比較して、明白な回析線の拡がり示すことが分る。シェラーの回析線の拡がりの解析を用いると、ｎＨＣＡは３０から５０ｎｍのクリスタリットサイズを有する。

（例１）
本発明による典型的な練り歯磨き配合物の製造方法は、以下の手順に従って実施してもよい。

容器に純水ＢＰを加え、撹拌を開始する。サッカリンナトリウム、リン酸三ナトリウム及びモノフルオロリン酸ナトリウムを添加し、溶解させておく。グリセリン及びセルロースガムを十分に予混合させ、高剪断混合を用いて主容器に添加する。水和シリカ、ヒドロキシアパタイト及び二酸化チタンを添加し、なめらかな均一なペーストが生じるまで高剪断下で混合する。容器は、内容物が４０℃未満にとどまるのを確実にするために、冷却水で冷却されるジャケットを備えている。

メントール、ペパーミントオイルＢＰ及びスペアミントオイルＢＰを別の容器で予混合して、香味料ブレンドを作り出す。次に、これを主容器中のペーストに混合しながら添加する。

二酸化塩素５％溶液（専売のブレンド）をペーストに撹拌しながら添加し、ペーストのｐＨを仕様に適合するように、クエン酸／純水ＢＰ予混合物及び十分な撹拌を用いて調整する。

最終の練り歯磨き配合物は、１２５０ｐｐｍの二酸化塩素、１０９００ｐｐｍのモノフルオロリン酸ナトリウム（これは、フッ素及びモノフルオロリン酸ナトリウムそれぞれの原子量及び分子量、それぞれ１９及び１４５を用いて計算した、モノフルオロリン酸塩中の１４２８ｐｐｍのフッ化物と同じとみなされる）並びに７５０００ｐｐｍのヒドロキシアパタイトを含有する。

（例２）
本発明による典型的な含嗽剤又は洗口剤配合物の製造方法は、以下の手順に従って実施してもよい。

容器に、純水ＢＰ／ＥＰを加え、８０℃（±５℃）に加熱する。次いで、水を撹拌し、直列の高剪断ホモジナイザーを介して再循環させる。

Ｋｅｌｃｏｇｅｌ ＨＡ（高アシル含量ジェランガム（グルコース、ラムノース、及びグルクロン酸繰り返し単位からなり、置換基グリセラート部分がすべてのグルコース単位上にあり、アセタート部分がすべての第２のグルコース部分上にある多糖類）と、Ｃｅｋｏｌ ４０００（カルボキシメチルセルロースポリマー、フロキュレーションを最小化し、生体接着を促進するのに使用される）をウエットアウトさせるためにグリセロール中で予混合する。次いで、予混合物を含有するグリセロールを熱水に加える。得られた混合物を撹拌し、１５分間ホモジナイズした後冷却する。

水の温度が≦６５℃に達した場合、次いでモノフルオロリン酸ナトリウムを容器に添加し、クエン酸ナトリウム、クエン酸三トリウム及びサッカリンナトリウムを添加する。混合物にＮａ^＋イオンを導入すると、高アシル含量ジェランガムが増粘し、流体の高易動性ゲルをもたらす。混合及びホモジナイズを継続する。

容器中の混合物の温度が≦５５℃に達した場合、ヒドロキシアパタイトを添加する。混合物が十分に分散され、塊がなくなるまで撹拌及びホモジナイジングを継続する。次いで、ホモジナイザーを切り、混合物をさらに冷却しながら撹拌する。

別な容器で、ポリソルベート２０、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ ＭＧＡ及びＣｏｏｌｍｉｎｔ ＦＬ７２６２７を添加することによって香味料予混合物を調製する。これらの成分を、透明な溶液が得られるまで十分に混合する。

容器中の混合物の温度が≦４０℃に達した場合、安息香酸ナトリウムを添加し、混合しながら十分溶解させる。次いで、香味料予混合物を主容器に添加し、混合を継続する。

容器中の混合物の温度が≦３５℃に達した場合、二酸化塩素溶液を添加する。ホモジナイザーを元に戻し、混合しておいて、少なくとも１５分間ホモジナイズする。

次いで、クエン酸を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌しておき、生成物のｐＨが８．０〜８．５であることを確認する。次いで、ホモジナイジング及び撹拌を停止し、得られた生成物を日光への暴露から保護する。

最終洗口剤又は含嗽剤配合物は、１２５０ｐｐｍの二酸化塩素、５０００ｐｐｍのモノフルオロリン酸ナトリウム（これは、再度、フッ素及びモノフルオロリン酸ナトリウムのそれぞれ原子量及び分子量を用いて計算した、モノフルオロリン酸塩中の６５５ｐｐｍのフッ化物と同じとみなされる）、並びに５００００ｐｐｍｏのヒドロキシアパタイトを含む。

本発明の主要な態様の１つは、アパタイト及びフッ化物の使用と組み合わせて二酸化塩素の使用である。配合物中の二酸化塩素の役割は、歯の表面から、特に露出された象牙質表面からの歯垢及びバイオフィルムを除去することである。これは、象牙質細管を開き、後続のアパタイト粒子による象牙質細管の閉鎖を促進する役割を果たす。通常、ヒト大臼歯の中央冠状断面の象牙質細管の閉鎖の実験室の研究では、これは６％クエン酸又は３５％オルトリン酸を用いて達成される。二酸化塩素は、練り歯磨き又は含嗽剤内では同じ目的を満たす。

図７ａは、象牙質細管を開くために６％クエン酸で２分間処理し、次いで、ムチンの２．５％溶液、一般的な唾液のタンパク質を塗布し、空気乾燥し、続いて１０％ホルマリン溶液で安定化処理をしたヒト大臼歯の中央冠状断面のＳＥＭを示す。このプロセスを繰り返して、水に安定なタンパク質バイオフィルムを作製する。処理に続いて細管がバイオフィルムで閉鎖されることが分る（図７ｂ）。表２を基材とする練り歯磨き（しかしこの場合、配合物中の閉鎖剤、ヒドロキシアパタイトはシリカ粉末に置き換えられている）を歯の表面に２分間適用し、続いて蒸留水ですすいだ。練り歯磨き中の二酸化塩素が、タンパク質層を破壊し、象牙質細管を開くことが分る（図７ｃ）。しかし、練り歯磨き中でヒドロキシアパタイトを置き換えるために添加されたシリカは、象牙質細管の一部を部分的に閉鎖し否定的に作用することにも留意しなければならない。二酸化塩素を含まない配合物を適用すると、象牙質細管の開口を生じさせるのに失敗する。

本発明の主要な態様の１つは、フッ化物の供給源と共に再石灰化を促進するように作用するアパタイトの能力である。これは、特に、酸食、初期のう蝕により消失された歯のミネラルの置き換えに関して、又は象牙質細管を閉鎖するアパタイトのより耐久性のあるフッ素化アパタイトへの変換を促進することに関して重要である。これは、２つの技術によって例証される：
ｉ）表面マイクロ硬度測定（ミネラル含量の増加は、硬度の増加を生じさせるためである）、又は
ｉｉ）エナメルのスライスを用いた^１９Ｆ個体核磁気共鳴分光法を用いて、フッ素化アパタイトの形成、並びにそれに伴う重量変化及びフッ化物測定の直接的証拠。

マイクロ硬度試験によるエナメル再石灰化の定量
試験は、以下の実験のプロトコールに従って実施された。１５個のヒト大臼歯を収集し、
消毒し、樹脂中に埋め込み、長軸方向の断面が現れるまで下方に磨き、１ミクロンのダイヤモンドペーストで仕上げた。エナメル硬度を、ビッカース圧子（四角錐ダイアモンド型圧子）を備えたマイクロ硬度テスター（Ｄｕｒａｍｉｎ−ｌ／−２；Ｓｔｒｕｅｒｓ、コペンハーゲン、デンマーク）を用いて、５０ｇの荷重下、１５秒間評価した。試料当たり１０回の圧入を行った。２つの対角線の圧入長さを測定し、次いで、以下の式

［式中、Ｆはキログラム単位の荷重（ｋｇｆ）であり、Ａは圧子点の面積であり、ｄは、圧子によって残された対角線のミリメートル単位の平均長さである］を用いてマイクロ硬度の計算のために使用する。

歯検体を脱灰溶液（う蝕侵襲の間の酸の攻撃を模倣する、ｐＨ＝４．５の５０ｍＭ酢酸）中で脱灰し、次いで硬度を再度測定した。

次いで、本発明の練り歯磨きを歯の表面に適用し、硬度を再度測定した。図８は、硬度値を示す。酸の攻撃の後、硬度はかなり減少したが、練り歯磨に暴露した後、有意に増加して、再石灰化の明らかな証拠を提供している。

フッ素アパタイト形成の^１９ＦＭＡＳ−ＮＭＲ試験
う蝕のない第一大臼歯及び小臼歯を取集し、３％次亜塩素酸ナトリウム溶液に２４時間保管した。歯をアクリル樹脂中に取り込み、環状のダイアモンドのブレード（Ｍｉｃｒｏｓｌｉｃｅ ２、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、英国）を用いてスライスし、エナメル断面（約６×５×１ｍｍ^３）を得た。過剰な象牙質領域を、Ｐ６００炭化ケイ素ペーパーで磨くことによって除去した。

次いで、エナメル片を脱イオン水で洗い流し、３０分間空気乾燥し、デジタルマイクロ秤を用いて秤量した。各エナメル断面を、３７℃のインキュベーター（ＫＳ ４０００ Ｉ ｃｏｎｔｒｏｌ、ＩＫＡ）中で、５０ｍｌ酢酸溶液（０．１Ｍ、ｐＨ＝４．０）に浸漬し、６０ｒｐｍの測度で２４時間撹拌した。次いで、エナメル検体を本発明による練り歯磨き、Ｕｌｔｒａｄｅｘ Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ（実質的な口腔の状況を模倣するために、酢酸溶液（ｐＨ＝４．０）で１：１０に希釈して、０．１Ｍ最終溶液を得る）中に、又は本発明による洗口剤、Ｕｌｔｒａｄｅｘ Ｒｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｒｉｎｓｅ処理溶液（実質的な口腔の状況を模倣するために、０．２Ｍ酢酸溶液（ｐＨ＝４．０）で１：２に希釈された）中に浸漬し、インキュベーターに戻し、６０ｒｐｍの測度で９６時間撹拌した。処理後、エナメル片を清浄にし、乾燥し、秤量した。エナメル重量損失を百分率で示した。エナメル試料（非処理、２４時間脱灰された及び脱灰に続いて処理）を、２５ｍｌジルコニア粉砕ジャーを備えた振動ミル（ＭＭ２００、Ｇｌｅｎ Ｃｒｅｓｔｏｎ Ｌｔｄ、英国）を用いて、２０Ｈｚの下で１５秒間粉末に粉砕した。次いで、粉末を６００ＭＨｚ（１４．ＩＴ）Ｂｒｕｋｅｒ分光器を用いて、個体ＮＭＲ試験に使用した。^１９Ｆ個体ＮＭＲ測定を、５６４．７ＭＨｚの共鳴周波数で、２．５ｍｍローターを１８及び２１ｋＨｚで回転させて実施した。スペクトルは、８回の予備のダミースキャン及び６０秒の待ち時間と共に、一晩のスキャンによって得られた。ＣＦ_３Ｃｌ一次標準に対して−１２０ｐｐｍに調整された１Ｍ ＮａＦ溶液からのシグナルを用いて、化学シフトを参照した。

未処理のエナメル試料及び脱灰されたエナメル試料（図９及び１０）の両方に対して、ＮＭＲスペクトルは、平坦な線を示した。したがって、両方の試料に対してフッ化物は検出されていなかった。これは、最初の歯の試料には、有意のフッ化物が存在しないことを示す。次いで、練り歯磨き及び含嗽剤試料に対して、スペクトルを実施した。ＨＡ及びモノフルオロリン酸塩（ＭＦＰ）の両方を有する練り歯磨きは、−１０３ｐｐｍの化学シフトを有するフッ素アパタイトの存在を示しており、この位置は、ＭＦＰのみを含む練り歯磨きで処理された試料で起こるように、フッ素アパタイト（−１０２ｐｐｍ）中のフッ素の化学シフトとほとんど同じである。ＨＡ練り歯磨きのみは、蛍石のシグナルと類似の非常に小さな信号を示し、これは多分最初の歯に存在していたものである。含嗽剤で処理されたエナメル試料は、約−１０３ｐｐｍを中心とする広いピークを示した。これは、脱灰処理の後、本発明のＵｌｔｒａｄｅｘ Ｒｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ及びＷｈｉｔｅｎｉｎｇ Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ及びＯｒａｌ Ｒｉｎｓｅ処理は、フッ素アパタイトの形成を引き起こすことを実証する。フッ素アパタイトに対する参照スペクトルは、合成の純粋なフッ素アパタイトに基づき、これは、−１０２ｐｐｍに化学シフトを有する明確な鋭いピークを実証している。歯のエナメルを構成するアパタイトは、化学量論で形成されるよりもむしろ固溶体である。固溶体は、Ｃａ^２＋と置き換えたマグネシウム（Ｍｇ^２＋）及びマンガン（Ｍｎ^２＋）、ヒドロキシル（ＯＨ⁻）と置き換えたフッ化物（Ｆ⁻）、並びにリン酸（ＰＯ_４ ^３−）と置き換えた炭酸（ＣＯ_３ ^２−）等の、様々イオンを含むことができる。したがって、結晶構造はゆがんでいる。脱灰及び後続の再石灰化により、形成されるフッ素アパタイト結晶は、したがってわずかに不規則であり得る。これは、本発明のＵｌｔｒａｄｅｘ Ｒｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ及びＯｒａｌ Ｒｉｎｓｅで処理されたエナメルが、フッ素アパタイトの参照と比較した場合より広いピークを示す理由を説明し得る。フッ化物は再石灰化を促進し、形成されたフッ素アパタイトは、ヒドロキシアパタイト及び炭酸化ヒドロキシアパタイトと比較してより耐酸性が高い。しかし、不十分なリン酸イオンを有する高濃度のフッ化物は、望ましくないフッ化カルシウム相の形成をもたらし得る。

本発明のＵｌｔｒａｄｅｘ Ｒｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｒｉｎｓｅ／ｍｏｕｔｈ ｗａｓｈは、モノフルオロリン酸塩の形態で６６０ｐｐｍのＦ⁻を含み、１：２希釈では、利用可能な総Ｆ⁻は３３０ｐｐｍであった。しかし、フッ化物選択的電極（ＯＲＲＩＯＮ ９６０９ＢＮ ＰＨ／ＩＳＥメーターモデル７１０Ａ、米国）（図１１）により検出された実際に利用可能なＦ⁻は、２４．５ｐｐｍに過ぎなかった。再石灰化後のＦ⁻は、１９．５であり、これは、５ｐｐｍのＦ⁻の損失を示す。これは、フッ化物がアパタイト中に取り込まれていることをさらに裏づける。

試料練り歯磨き検体の重量損失を図１２に示す。ＭＦＰ及びＨＡの両方は、重量損失及びエナメルの脱灰を減少させる役割を果たした。しかし、重量損失の最大の減少は、Ｕｌｔｒａｄｅｘ Ｒｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ（即ち、表２の組成物）処理に対して見いだされた。これは、フッ化物は、ＨＡと相乗的に作用して、脱灰を防止し、再石灰化を促進することを示す。

さらに、図１３の走査電子顕微鏡写真は、本発明の洗口剤を用いて一定期間にわたって処理された歯の検体（この場合は、１日にわたって、洗口剤による２分間分の処理とそれに続く再石灰化を４組行う）が、象牙質細管を成功裡に閉鎖する目的を達成し、したがって象牙質知覚過敏症を抑制することを明確に実証する。

図１４において、本発明による練り歯磨きで歯磨きをした後、象牙質細管を通る流体フローの減少があることがグラフから分り、それによって、細管が再石灰化プロセス中にフッ化物の作用によって成功裡に封鎖されていることを示す。これは、知覚過敏症用練り歯磨きの効果の測度として常套手順で使用される試験である。

したがって、要約すれば、本発明の組成物は、定義された成分のいずれか１つが不足している現存の配合物より技術的な利点を提供することが分る。二酸化塩素を含有していない配合物を歯の表面に適用すると、上記図７ｃに関して図示されるように、バイオフィルムを破壊すること及び充填される予定の象牙質細管を開くのに失敗を招く。ヒドロキシアパタイト（即ち、カルシウムイオン及びリン酸イオンの両方の供給源）を含有せずに、代わりに別の成分を用いた配合物を適用すると、開口のある細管が、望ましくなく、部分的に閉鎖されることを引き起こし、それによって、細管が、再石灰化プロセスの間に再充填されるのを妨げ、したがって、象牙質知覚過敏症の処理を妨げる。最後に、任意のフッ化物イオン供給源が不足している配合物は、歯の再石灰化を提供することがまったく不可能であることは明らかである。

本発明は、例としてのみ説明した前述の実施例に制限されるものではないことはもちろん理解される。

Claims (21)

1. ｉ）フッ化物イオンの供給源、
   ｉｉ）カルシウムイオンの供給源、
   ｉｉｉ）リン酸イオンの供給源、及び
   ｉｖ）安定化二酸化塩素
   を含む口腔ケア組成物。
2. カルシウムイオンの供給源及びリン酸イオンの供給源がアパタイト種である、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
3. 前記アパタイト種が、式Ｍ_５（ＰＯ_４）_３Ｘ［式中、Ｍは、Ｃａ、Ｓｒ、Ｚｎ又はＭｇであり、ＸはＦ、Ｃｌ又はＯＨである］に基づく、請求項２に記載の口腔ケア組成物。
4. 前記アパタイト種が、置換若しくは非置換ヒドロキシアパタイト又は置換若しくは非置換フッ素アパタイトである、請求項２又は３に記載の口腔ケア組成物。
5. 前記アパタイト種が、カルシウムヒドロキシアパタイト、ストロンチウムヒドロキシアパタイト、カルシウム炭酸水素化アパタイト、ストロンチウム炭酸水素化アパタイト、カルシウムフッ素アパタイト、ストロンチウムフッ素アパタイト、ストロンチウムカルシウム混合アパタイト若しくはヒドロキシフッ素混合アパタイト、亜鉛置換ヒドロキシアパタイト、亜鉛炭酸化ヒドロキシアパタイト、亜鉛フッ素アパタイト、リン酸オクタカルシウム、又はこれらの任意の２種以上の混合物から選択される、請求項２又は３に記載の口腔ケア組成物。
6. 前記アパタイトが、前記組成物の約０．５から約３０重量％の量で存在し、及び／又は前記アパタイトが、粒子の質量の少なくとも約３％は約５ミクロン未満のサイズを有する粒子サイズ分布を有し、前記アパタイトは、シェラー回析線の拡がりを用いて決定した約２００ｎｍ未満のクリスタリットサイズを有する、請求項２〜５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
7. フッ化物イオンの供給源が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸二ナトリウム、フッ化スズ（ＩＩ）、フルオロリン酸二カリウム、フルオロリン酸カルシウム、フッ化カルシウム、フッ化アンモニウム、フッ化アルミニウム、ヘキサデシルアンモニウムフルオリド、３−（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−２−ヒドロキシ−エチルアンモニオ）アンモニウムジフルオリド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（ポリオキシエチレン）−Ｎ−ヘキサデシル−プロピレンジアミンジヒドロフルオリドジナトリウムヘキサフルオロケイ酸塩、ジカリウムヘキサフルオロケイ酸塩、アンモニウムヘキサフルオロケイ酸塩、マグネシウムヘキサフルオロケイ酸塩若しくはフルオロリン酸アンモニウム、又はこれらの２種以上の任意の組合せから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
8. フッ化物イオンの供給源が、フッ素として２０から１５００ｐｐｍの間の濃度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
9. 前記組成物が練り歯磨きとして使用される場合、フッ化物濃度は３００から１５００ｐｐｍの間である、請求項８に記載の口腔ケア組成物。
10. 前記組成物が洗口剤として使用される場合、活性フッ化物濃度は５から５００ｐｐｍの間である、請求項８に記載の口腔ケア組成物。
11. 緩衝剤系をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
12. 緩衝剤系が、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩を含有する種から選択される１種又は複数種を含む、請求項１１に記載の口腔ケア組成物。
13. 前記組成物のｐＨが、約６．０から約８．０の間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
14. 前記組成物が洗口剤又は含嗽剤である場合、直鎖状多糖類ポリマーをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
15. 直鎖状多糖類ポリマーは、単糖上の１つ又は複数のヒドロキシル基が、カルボキシル基（Ｒ−ＣＯＯＨ）、アシル基（ＲＣＯ−）又はスルファート基（Ｒ−ＯＳＯ_３ ⁻）から選択される基を含む官能基で置換されている直鎖状多糖類ガムである、請求項１４に記載の口腔ケア組成物。
16. 歯の再石灰化における、又は象牙質知覚過敏症の処置における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物を含む、練り歯磨き、口腔スプレー、洗口剤又は含嗽剤配合物。
18. 口腔の酸性化の余分な供給源を使用せずに対象の口腔内にガス状二酸化塩素を発生させるための、アパタイト種及びフッ化物イオンの供給源と組合せた安定化二酸化塩素溶液の使用。
19. 安定化二酸化塩素溶液が、約０．０５％から約２．０％（ｗ／ｖ）の間の濃度範囲を有する、請求項１７に記載の使用。
20. 対象の歯及び口腔粘膜を良好な状態に維持する、それらの外観を変える又は不快な臭いを改めるために、対象の歯及び口腔粘膜を清浄にすること、それらを芳香で満たすこと又はそれらを保護することにおける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物の使用。
21. 対象の歯及び口腔粘膜を良好な状態に維持するために、対象の歯及び口腔粘膜を清浄にする、それらを芳香で満たす又はそれらを保護する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物を適用するステップを含む上記方法。