CN104254336A - 多成分的口腔保健组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多成分的口腔健康保健组合物,包括氟离子来源、钙离子来源、磷酸根离子来源,和稳定的二氧化氯,其可被用作牙膏、口腔喷雾剂或者漱口剂/口腔冲洗剂制剂。在组合物中不同成分一起协同作用从而清洁受试者口腔的牙齿和粘膜,使它们具有香气或者保护它们以使它们保持良好的状态,改变它们的外观或者纠正使人不快的气味。它们通过抑制龋齿,促进牙齿再矿化,并且帮助减轻牙本质超敏性、牙龈炎和牙周病来实现这些。
Description
技术领域
本发明涉及多成分的口腔健康保健组合物,所述口腔健康保健组合物可被用作牙膏、口腔喷雾剂、漱口剂或者口腔冲洗剂制剂。在所述组合物中不同成分一起协同作用以清洁受试者口腔的牙齿和粘膜,使它们具有香气或保护它们以使它们保持良好状态,改变它们的外观或纠正使人不快的气味。它们通过抑制龋齿,促进牙齿再矿化,并且帮助减轻牙本质超敏性、牙龈炎和牙周病来实现这些。
背景技术
人和动物的牙齿矿物质是基于钙磷灰石,Ca5(PO4)3OH。自然的牙齿磷灰石是重固体取代的,并且在晶格中Ca2+可以被例如,Sr2+、Mg2+或Zn2+,或者两个Na+阳离子取代。磷酸盐阴离子(PO4)3-可以被碳酸盐离子(CO3 2-)所取代,同时相关的Na+阳离子替换Ca2+阳离子,或者相关的羟基离子(OH-)丢失。所述羟基离子也可以被氟离子(F-)所取代。这种后者的取代在牙釉质中很容易发生并且具有许多有利的效果。在钙磷灰石晶体结构中,当更小的氟离子位于Ca(II)三角的中心时,羟基离子被稍微地转移至Ca(II)离子三角的平面上方(正如在图3中所描绘的)。这导致羟基磷灰石(HA)具有稍微扭曲的单斜晶体结构,同时氟磷灰石具有更对称的六边形晶体结构。这个差异导致氟磷灰石:
i)对于酸溶解更稳定并且对于通过形成龋齿细菌产生的酸更具抵抗力;并且
ii)更容易形成,因为氟磷灰石是比羟基磷灰石具有更低溶解度的产品。
由于这二个因素,可溶的氟化物盐已经被添加到牙膏、口腔冲洗剂和饮用水中超过50年了,并且氟化物在防龋齿的治疗中具有证据充分的和公认的作用。已经很好地建立使用氟化物作为预防措施。
一般来说,我们都认为由于细菌活动在牙齿上形成的蚀斑通过刷牙行为无法被完全去除。蚀斑可以充当口腔中氟化物的储存器,其中它被认为形成萤石样物质,如氟化钙(CaF2)。牙斑生物膜的积累,同时它可以希望成为氟化物储存器,也是引发龋齿和牙龈炎的产酸细菌的来源,所述龋齿和牙龈炎可以发展变成为牙周病。因此他们的出现是不受欢迎的。然而,氟化物结合在羟基磷灰石晶体内,产生变大的并且溶解度较低的晶体。因为这些晶体是较少溶解的和较少反应的,所以它们对于酸溶解更稳定并且对于通过龋齿形成细菌产生的酸更具抵抗力,通过微生物代谢的酸性副产物来溶解牙齿结构不能容易地发生。因此,氟化物作用在羟基磷灰石晶体上使它有助于龋齿和牙周病的预防或最小化。
相比之下,通过唾液的流动和交换可以快速地稀释唾液中的游离氟化物。人与人之间的唾液流速很大地不同,并且在白天的过程中发生变化,在睡眠期间几乎减少到零。在白天,唾液流速通常约为0.25ml/min到1.2ml/min,而所述唾液的量典型地约为1-10ml。另外,观察到唾液流速随着年龄和吸烟而减少。
蚀斑的存在妨碍氟化物吸收进入釉质,和进入初始的龋齿伤口并且最终形成的氟磷灰石。蚀斑充当了氟化物吸收的障碍。在缺乏蚀斑时,氟化物吸收进入釉质是极其快速的。重点指出的是,除了氟化物之外,再矿化需要Ca2+和PO4 3-离子来源以便形成氟磷灰石。有人提出氟化物增强了在包括钙和磷酸盐的溶液中氟磷灰石晶体的沉淀,并且因此易于防止牙齿的去矿化。证据已经把氟化物与增强铁吸收联系起来。所述钙和磷酸盐可以来自于唾液自身。然而,尤其是在具有低唾液流速的个人中,如老人和吸烟者,或在唾液流速减少的夜间,优选地,在牙膏本身内含有F-、Ca2+、和PO4 3-的另外来源。这可以通过F-、Ca2+、和PO4 3-的可溶形式,或者更优选颗粒、稍微溶解形式来提供,由于所述颗粒粘附于牙齿和齿龈并且缓慢地溶解这些形式受控地释放钙和磷酸盐。实施例包括生物活性玻璃,并且特别地,羟基磷灰石。
研究已经证明口腔革兰氏阴性厌氧细菌和多种其他口腔细菌能产生挥发性的硫化合物(VSC),如硫化氢甲基硫醇和二甲基硫化物。主要通过口腔微生物在人或动物受试者的口腔里发现的含硫氨基酸、胨或蛋白质上的腐败行为产生有恶臭的VSC。这些底物在唾液和牙斑中是很容易得到的,或者可以源于蛋白质类食物颗粒以及剥脱的口腔上皮食物碎片。
稳定的二氧化氯(ClO2)是包括亚氯酸盐离子和稳定剂的水溶液。稳定剂可以包括,例如,碳酸盐或碳酸氢盐缓冲系统。当稳定的二氧化氯的pH值降到低于中性pH值时,所述分子的二氧化氯基团被释放。所述二氧化氯对于人或动物受试者的口腔中的细菌具有杀菌和抑菌作用。稳定的二氧化氯与微生物的细胞壁反应(改变细胞壁膜中的蛋白质和脂肪),充当强大的氧化剂(氧化使生物膜保持在一起的多糖基质)以及有效地杀死致病微生物如真菌、细菌和病毒。
二氧化氯在摧毁涉及蚀斑形成、龋齿、牙龈炎和牙周病的细菌以及消除口臭中具有已被良好证实的作用。由于二氧化氯摧毁蚀斑形成细菌,这在与物理刷牙相结合的蚀斑去除中是特别有效的。去除这种蚀斑将去除能够到达脱矿的牙齿表面的氟化物、钙和磷酸根离子的物理障碍,并且因此促进和增强牙齿表面的再矿化。
然而,在本技术领域中,对于提供能更有效将口腔中蚀斑数量降至最低并且促进牙齿再矿化的口腔保健组合物,总是存在需求和期望。
发明内容
因此,根据本发明,提供了一种口腔保健组合物,包括:
i)氟离子来源;
ii)钙离子来源;
iii)磷酸根离子来源;和
iv)稳定的二氧化氯。
迄今为止,这些组分在单个口腔保健组合物中还未被一起使用。这些组分的组合能令人吃惊地展出协同效果超过或者高于在个体基础上使用每种组分时或者在使用不包含所有这些成分的组合物时所观察到的效果。
根据本发明的一个实施方式,氟离子来源典型地是可溶的氟化物盐。本发明考虑的氟离子的示例性来源包括,但不局限于,氟化钠、氟化钾、单氟磷酸二钠、氟化锡(II)(氟化锡)、氟磷酸二钾、氟磷酸钙、氟化钙、氟化铵、氟化铝、十六烷基氟化铵、3-(N-十六烷基-N-2-羟基-乙铵)二氟化铵、N,N’,N’-三(聚氧乙烯)-N-十六烷基-二氢氟化丙二胺、六氟硅酸二钠、六氟硅酸二钾、六氟硅酸铵、六氟硅酸镁或者氟磷酸铵,或者它们的两种以上的任何组合。
根据一个实施方式,氟离子来源具有氟化物浓度在20ppm至1500ppm之间的氟。
在口腔保健组合物中,氟离子来源可以具有在约0.1%至约3.0%(w/v)之间的浓度范围,典型地,在约0.25%至约2.0%(w/v)之间,更典型地,在约0.50%至约1.5%(w/v)之间,还更典型地,在约1.00%至约1.2%(w/v)之间。
根据本发明的另一个实施方式,通过磷灰石物质,如纳米晶体磷灰石典型地提供钙离子和磷酸根离子。在本文中定义的纳米晶体,其微晶具有小于约100nm的尺寸。
在本发明中,使用Scherrer谱线增宽方法,由X射线衍射线宽度数据确定磷灰石的微晶尺寸。在这种方法中,002反射β002的半高宽度与c轴方向(Cullity 1956)上的微晶长度成反比并且给出下列等式:
D=0.9λ/(β002cosθ)
其中,D是以nm表示的微晶尺寸;λ是入射的X射线的波长,0.154nm;β002是所述002反射的半高宽,并且cosθ是X射线入射角度(25.85)的余弦。所述002反射是本领域技术人员众所周知的术语,并且在,例如,教科书“X射线衍射的元素”,(第3版本);B.D.Cullity(2001);Addison-Wesley Chapter 2;ISBN-10:0201610914中进行解释。
需要指出的是,这种方法忽略了对于小nm尺寸晶体可忽略的仪器的谱线增宽,并且也忽略了在晶格中的张力效应(strain effect)和固体替代作用(solid substitution effect)。
在一种单一口腔保健组合物中,正是氟化物、钙、磷酸盐和稳定的二氧化氯的独特结合能够一起协同作用从而抑制龋齿,促进牙齿的再矿化,并且有助于牙本质超敏性,牙龈炎和牙周病。
根据一种实施方式,所述组合物包括合适的缓冲系统。通过本发明设想的示例性的缓冲系统包括,但是不局限于,包括一种或多种乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐的那些。
所述口腔保健组合物可以包含在,例如,牙膏、口腔喷雾器或者漱口剂/口腔冲洗制剂,或者可以用于改进口腔卫生的其他制剂中。对于本领域技术人员来说这类制剂当然是很容易清楚的。
相比于在本文中的组分单独或分开使用时的情况,本发明的口腔保健组合物能更有效地实现初始龋齿损害的再矿化。氟化物来源提供氟离子用于形成氟磷灰石,同时羟基磷灰石可以提供钙离子和磷酸根离子,以及能杀死形成蚀斑的细菌的二氧化氯。使用这种组合物显著地消除蚀斑和促进Ca2+、PO4 3-和F-离子吸收进入牙齿结构并且使再矿化能够发生。当与物理刷牙结合使用时,该组合物的作用被进一步增强。
根据另外的实施方式,所述磷灰石是基于式M5(PO4)3X,其中,M可以是钙、锶、锌或镁,X可以是氟、氯或羟基。因此,根据本发明使用的具体的磷灰石化合物可以包括,但是不局限于,取代的或未取代的羟基磷灰石,取代的或未取代的氟磷灰石,或取代的或未取代的羟基碳酸盐化磷灰石,如钙羟基磷灰石、锶羟基磷灰石、钙羟基碳酸盐化磷灰石、锶羟基碳酸盐化磷灰石、钙氟磷灰石、锶氟磷灰石、混合的锶/钙磷灰石或混合的羟氟磷灰石、锌取代的羟基磷灰石、锌碳酸盐化的羟基磷灰石、锌氟磷灰石,或磷酸八钙。
在口腔保健组合物中,稳定的二氧化氯溶液可以具有在约0.05%至约2.0%(w/v)之间范围的浓度,典型地,在约0.075%至约1.0%(w/v)之间,更典型地,在约0.10%至约0.5%(w/v)之间,还更典型地,在约0.12%至约0.2%(w/v)之间,和/或可以具有pH或者缓冲至在约6.0至约8.0之间的pH,典型地在约7.0至约8.0之间。
当组合物用作牙膏制剂时,氟离子来源可以具有氟离子浓度在约300ppm至约1500ppm之间。
当组合物用作漱口剂或者口腔冲洗制剂时,氟离子来源可以具有活性的氟离子浓度,在约5ppm和约500ppm之间。‘活性的’氟离子浓度是指对于反应和参与再矿化过程而言自由的和可用的氟离子的数量。取决于使用的氟离子来源,这可以小于在全部口腔组合物中总的氟离子浓度。
根据本发明,也提供稳定的二氧化氯溶液结合钙离子来源,磷酸根离子来源和氟离子来源的使用,使在不使用额外口腔酸化来源下,在口腔内产生气体的二氧化氯。通过在上文详述的磷灰石物质,可以一起提供所述钙离子和磷酸根离子。
根据另一个实施方式,,所述磷灰石以所述口腔保健组合物的约0.5至约30重量百分数的量存在。可替换地,或者另外地,所述磷灰石可以具有粒度分布以使至少约3%质量的颗粒具有小于约5微米的尺寸,以及其中所述磷灰石的微晶尺寸小于约200nm。
根据本发明的另一个实施方式,所述磷灰石以所述组合物的约0.5至约25重量百分数的量存在。可替换地,或者另外地,所述磷灰石粒度分布可以具有至少约15%质量的颗粒在约5微米以下,以及其中所述磷灰石的微晶尺寸为约30nm至约50nm。
根据另一个实施方式,所述磷灰石能够以所述组合物的约0.5至约15重量百分比的量存在。可替换地,或者另外地,至少约50%重量的颗粒可以具有小于约5微米的粒径。
本发明组合物也可以包括其他组分,选自以下一种或多种:溶剂、增稠剂或黏度改进剂、摩擦剂、风味剂、芳香组分、保湿剂、增甜剂、载体、再矿化剂、薄膜形成剂、缓冲剂、冷却剂、pH值调整剂、氧化剂,和着色剂。
可以添加到本发明组合物中的示例性的这些化合物可以包括,但是不局限于,甘油、水、水合氧化硅、纤维素胶、磷酸三钠、糖精钠、薄荷提取物、柠檬酸、柠檬烯、沉香醇,和二氧化钛。
根据本发明的漱口剂或者口腔冲洗制剂的一个实施方式,这种制剂也可以包括显示假塑性流动以稳定悬浮液中HA的具有高屈服值的线型多糖聚合物。典型地,使用线型的多糖胶,其中单糖上的一个或多个羟基基团由以下官能团所取代,其包括羧基基团(R-COOH)、酰基基团(RCO-)或硫酸根基团(R-OSO3 -)。取代多糖的这样类型的实例包括,但是不局限于,褐藻胶、黄原胶、胶凝糖胶和角叉菜聚糖。
根据本发明也提供了口腔保健组分在清洁受试者口腔的牙齿和粘膜,使它们具有香气或保护它们以使它们保持良好状态,改变它们的外观或纠正使人不快的气味中的使用。
本发明的第二个方面是处理牙本质超敏性。在暴露牙本质内部的神经时,能感觉牙本质超敏性,并且导致与机械刺激相关的痛,如通过摄取热的或冷的食物到嘴里而引起的那些。这通常影响超过40%的群体。这是暴露的开口的牙本质小管中的流体流动导致的,它导致压力变化,触发在牙齿的牙冠腔中的神经传输。牙本质小管由于以下三个原因暴露:
i)齿龈衰退,其中齿龈消退暴露牙本质;
ii)由于龋齿或者酸腐蚀所致的釉质损失;或者
iii)由于与刷牙相关的摩擦损耗所致的釉质损失。
一般来说,治疗涉及密封或封闭所述牙本质小管。这常常通过使用设计用于封闭牙本质小管的专门牙膏来实现。通常,牙本质小管开口的直径约为2-5微米。
可以封闭这些小管的一种方法是将材料沉淀在小管顶部上的表面上。另一种方法,即本发明使用的方法,是具有与牙本质小管的开口尺寸可比较的颗粒,使得颗粒能进入小管并且封闭它们。重要的是,存在需要尺寸的足够颗粒以提供穿过牙小管的有效数量。
根据本发明也提供在上文所定义的用于牙齿的再矿化或者牙本质超敏性治疗的口腔保健组合物。
根据本发明的进一步实施方式,提供了清洁受试者口腔中牙齿和粘膜,或者使它们具有香气或保护它们以使它们保持良好状态的方法,包括应用如上文所定义的口腔保健组合物。
根据另一种实施方式,所述磷灰石能够以所述口腔保健组合物的约0.5至约30重量百分数的量存在。可替换地,或者另外地,所述磷灰石可以具有粒度分布使得至少约3%质量的颗粒具有小于约5微米尺寸,以及其中所述磷灰石的微晶尺寸小于约200nm。
根据本发明的另一个实施方式,所述磷灰石能够以所述组合物的约0.5至约25重量百分比的量存在。可替换地,或者另外地,所述磷灰石粒度分布可以具有至少约15%质量颗粒在约5微米以下,以及其中所述磷灰石的微晶尺寸为约30nm至约50nm。
根据另一个实施方式,所述磷灰石能够以所述组合物的约0.5至约15重量百分比的量存在。可替换地,或者另外地,至少约50%质量颗粒的粒径小于约5微米。
本发明也提供了包括如上文定义的本发明的口腔保健组合物的牙膏。在牙膏中的磷灰石物质,如纳米结晶的羟基磷灰石,包括小的微晶,所述小的微晶具有小于100nm的尺寸和较大的表面积以有助于溶解。然而,更大的能封闭牙本质小管的颗粒包括聚集在一起以形成尺寸范围在0.1到5微米的近似球形颗粒的数百个微晶,并且因此与牙本质小管的开口具有类似的尺寸。
表1概括了以代表低于给定值的体积分数的D10,D50和D90值的方式来自一系列纳米结晶羟基磷灰石的粒度数据。
表1
所有的碳酸盐含量是<1%的,并且含量如此低以致它们是无法定量的。在合成期间,探测到的碳酸盐纯粹地来源于大气污染。
本发明现在将通过举例参考下图进一步描述,所述附图仅旨在说明并且决不限制本发明的范围。
附图说明
图1示出了开口牙本质小管的扫描电子显微照片。
图2示出了通过在小管顶部上沉淀材料封锁牙本质小管的扫描电子显微照片。
图3示出了酸浸蚀的牙本质的扫描电子显微照片。
图4示出了用根据本发明的组合物封堵之后的牙本质小管的扫描电子显微照片。
图5示出了羟基磷灰石的晶体结构。
图6示出了纳米结晶的羟基磷灰石(nHA)和微结晶的羟基磷灰石的X-射线粉末衍射谱图。
图7a示出了人类磨牙的中间冠状截面的被蚀刻的牙本质表面。
图7b示出了模仿生物膜的涂有粘蛋白的牙本质表面。
图7c示出了在用根据本发明的包括硅石粉剂而不是羟基磷灰石的二氧化氯牙膏处理后的牙齿表面。
图8示出了在应用根据本发明的牙膏之后,磨牙的牙齿表面的硬度值。
图9示出了未处理的,脱矿化和使用根据本发明的牙膏处理的釉质样本的NMR谱图。
图10示出了未处理的,脱矿化的和使用根据本发明的漱口剂处理的釉质样本的NMR谱图。
图11示出了说明在根据本发明的漱口剂中总氟化物的量与可用于再矿化的活性的,或者自由的氟化物的量的相关的曲线图。
图12示出了说明在去矿化和使用根据本发明的牙膏处理的过程中釉质重量损失的曲线图。
图13示出了使用根据本发明的漱口剂处理1天的样本的牙本质表面的扫描电子显微照片(4×2分钟的治疗,之后再矿化)。
图14示出了说明使用根据本发明的牙膏刷牙之后,通过牙本质小管的流体流动下降的曲线图。
图1示出了开口牙本质小管的扫描电子显微照片。可以封闭这些小管的一种方法是在小管顶部上的表面上沉淀材料。这在图2中显示,其描绘在小管顶部上的材料(在这种情况下,Colgate ProRelief)。正如所看到的一样,没有很多小管的开口被封闭。
图3示出了酸浸蚀的牙本质的扫描电子显微照片,即磨牙牙齿切开的中间冠状截面,使用6%柠檬酸对其酸侵蚀2分钟。小管是清楚可见的。图4的扫描电子显微照片示出了在已经将根据本发明的包括7.5wt%羟基磷灰石的组合物应用于牙齿后的这些相同的小管。可以看到通过组合物的颗粒显著地堵塞牙本质小管,从而防止流体流动通过牙本质小管并且使受试者的疼痛最小化。
在图5中,所述羟基磷灰石的晶体结构,可以看到当烃基离子稍微转移至钙(II)离子三角平面的上方时,更小的氟离子位于钙(II)三角的中心。
在图6中,在纳米结晶的羟基磷灰石(nHA)和更大的微晶羟基磷灰石的X-射线粉末衍射谱图之间存在比较。可以看到,nHA的衍射图示出了相对于微晶羟基磷灰石,其具有明显的谱线增宽。使用Sherrer谱线增宽分析,所述nHCA具有30nm到50nm的晶体尺寸。
实施例1
根据本发明的典型的牙膏制剂的制备方法可以根据以下的步骤进行实施:
净化水BP添加至容器中并且开始搅拌。添加糖精钠、磷酸三钠和单氟磷酸钠,并且允许溶解。将甘油和纤维素胶进行彻底地预先混合,并且添加至使用高剪切混合的主要容器中。添加水合氧化硅、羟基磷灰石和二氧化肽并且在在高剪切下混合直到产生平滑的均匀糊剂。所述容器具有一个罩,通过冷冻的水冷却该罩以确保内容物温度维持在40℃以下。
在独立的容器中预先混合薄荷脑、薄荷油BP及留兰香油BP以产生风味剂混和物。随后向主要容器的糊剂中添加上述混合物同时进行混合。
向所述糊剂中添加5%二氧化氯溶液(专有的混合物)同时进行混合,并且使用柠檬酸/净化水BP进行预混合和适当的搅拌从而调整所述糊剂的pH值以符合规定。
最后牙膏制剂包括1250ppm二氧化氯,10900ppm单氟磷酸钠(其等同于在单氟磷酸盐中1428ppm氟化物,通过使用氟和单磷酸钠各自的原子量和分子量进行计算,它们分别是19和145),和75000ppm羟基磷灰石。
实施例2
根据本发明的典型的口腔冲洗剂或漱口剂制剂的制备方法可以根据以下的步骤进行实施:
净化水BP/EP添加至容器中并且加热至80℃(±5℃)。随后通过直列的高速剪切均化器搅拌和再循环所述水。
在甘油中预先混合Kelcogel HA(高酰基含量的胶凝糖胶-由葡萄糖、鼠李糖,和葡糖醛酸重复单位构成的多糖,在每个葡萄糖单位上带有取代的甘油酸酯部分以及在每个第二葡萄糖部分上具有乙酸酯部分),和Cekol4000(羧甲基纤维素聚合物,用于使絮凝作用减至最小和帮助生物粘附)以浸透。然后包含所述预混合料的甘油被添加至热水中。在冷却之前,搅拌和均化所产生的混合物15分钟。
当水的温度到达≤65℃时,向容器中添加单氟磷酸钠,随后添加柠檬酸钠、柠檬酸三钠和糖精钠。引入Na+离子至混合物中引起高酰基含量胶凝糖胶稠化和形成流体的,高度可移动的凝胶。继续混合和均化处理。
当容器中的混合物温度到达≤55℃时,添加羟基磷灰石。继续搅拌和均匀化处理,直到混合物是完全分散的并且不成块。之后关闭匀化器,并且当它进一步冷却后继续搅拌所述混合物。
在一个独立的容器中,通过添加聚山梨酯20,PEG-60氢化蓖麻油、Frescolat MGA和Coolmint FL72627制备风味剂预混合料。彻底地混合这些组分直到获得清液。
当容器中的混合物温度到达≤40℃时,添加苯甲酸钠,并且允许伴随混合充分地溶解。然后也向主要容器中添加风味剂预混合料,并且继续混合。
当容器中的混合物温度到达≤35℃时,添加二氧化氯溶液。所述匀化器被重新开启,并且允许混合和均质化所述混合物至少15分钟。
随后添加柠檬酸,并且允许混合所述混合物另外15分钟,以确保产物的pH值为8.0-8.5。所述均匀化和搅拌随后停止,并且保护所产生的产物免于暴露于日光。
最终的漱口剂或口腔冲洗剂制剂包括1250ppm二氧化氯,5000ppm单氟磷酸钠(其等同于在单氟磷酸盐中的655ppm氟化物,通过使用氟和单氟磷酸钠各自的原子量和分子量进行再次计算),和50000ppm羟基磷灰石。
本发明的一个主要方面是二氧化氯的使用与磷灰石和氟化物的使用相结合。在制剂中的二氧化氯作用是从牙齿表面,尤其从暴露的牙本质表面去除蚀斑和生物膜;这可用来打开牙本质小管并且促进随后的通过磷灰石颗粒阻塞牙本质小管。按照惯例,在实验室研究牙本质小管中,使用6%柠檬酸或者35%正磷酸实现人类磨牙的中间冠状截面的堵塞。二氧化氯在牙膏或者口腔冲洗液中实现同样的目的。
图7a示出了使用6%柠檬酸处理2分钟以打开牙本质小管,然后用2.5%粘蛋白(一种普通唾液蛋白质)溶液刷涂,风干,然后用10%甲醛溶液进行稳定治疗的人类磨牙的中间冠状截面的SEM。重复这个过程以产生水稳定的蛋白质生物膜。可以看到(图7b),在治疗之后用生物膜封闭小管。基于表2的牙膏,但其中在制剂中的封闭试剂,羟基磷灰石,被硅石粉剂所代替,在蒸馏水漂洗之后,被应用于牙齿表面2分钟。可以看到(图7c),牙膏中的二氧化氯能毁掉蛋白质层并且打开牙本质小管。然而,也必须指出的是添加硅石以替换牙膏中的羟基磷灰石在部分地封闭一些牙本质小管中以负面的方式发挥作用。应用无二氧化氯的制剂不能导致牙本质小管的开口。
本发明的一个重要方面是磷灰石与氟化物来源结合起来工作以促进再矿化的能力。特别重要地是,关于替换由于酸腐蚀导致的损失的牙齿矿物,初始的龋齿,或者关于促进封闭牙本质小管的磷灰石至更持久的氟化磷灰石的转化。这通过两项技术进行说明:
i)表面微硬度测量,因为矿物含量增加导致硬度增加;或者
ii)使用19F固态核磁共振波谱学,使用釉质切片和相关的重量变化和氟化物测量,得到氟化磷灰石形成形成的直接证据。
通过微硬度测试的釉质再矿化的定量
根据下列的实验方案实施研究。收集15个人类磨牙,消毒,包埋至树脂中,磨光以展示纵切面并且用1微米的金刚石糊剂抛光。使用微硬度测试器(Duramin-1/-2;Struers,Copenhagen,Demnark)与Vicker的刻压机(正方形锥体金刚石形刻压机)在50g的负荷下运行15秒以评价釉质硬度。每个样品有10个刻痕。测量两个对角的刻痕长度,然后使用下列方程式用于微硬度计算:
其中F是在千克力(kgf),A是刻压机的点面积,d是以毫米表示刻压机留下的对角线的平均长度。
在去矿化溶液中(pH值=4.5,在龋齿攻击中模仿酸攻击的50mM醋酸)去矿化所述牙齿样本,并且随后再次测量硬度。
随后在牙齿表面应用本发明的牙膏并且再次测量硬度。图8示出了硬度值。在酸攻击之后,硬度显著地减少,但是在暴露于牙膏之后显著地增加,从而提供再矿化明显的证据。
氟磷灰石形成的19F MAS-NMR研究
收集无龋齿的第一磨牙和前磨牙并且存储在3%次氯酸钠溶液中24小时。在丙烯酸类树脂中封固牙齿,并且使用环形的金刚石刀片(Microslice2,Malvern Instrument,UK)将它切成薄片以得到釉质切片(大约6×5×1mm3)。通过在P600碳化硅纸上磨光以去除过量的牙本质区域。
随后用去离子水漂洗釉质区块,在空气中干燥30分钟并且使用数字微量天平来称重。在50ml乙酸溶液(0.1M,pH=4.0)中浸没每个釉质切片,并且在37℃培养箱(KS 4000I control,IKA)中,按60rpm的速率搅动24小时。随后所述釉质样品被浸没在根据本发明的牙膏,Ultradex牙膏(用醋酸溶液(pH=4.0)按1:10稀释从而给出0.1M终溶液,以模仿真实的口腔环境),或根据本发明的漱口剂,Ultradex再钙化和美白口腔冲洗治疗溶液(用0.2M醋酸溶液(pH=4.0)按1:2稀释以模仿真实的口腔环境)中,放回至培养箱中,并且按60rpm的速度搅动96小时。在处理之后,所述釉质区块被清洁,干燥,并且称重。所述釉质的重量损失以百分数表示。使用配有25ml氧化锆研磨瓶的振动球磨机(MM200,Glen Creston Ltd,UK)在20Hz下运行15秒,使釉质样品(未处理,在处理之后24小时脱矿化和去矿化)磨碎成粉剂。随后使用600MHz(14.1T)Bruker分光仪将粉末用于固态NMR实验。在564.7MHz的共振频率下用2.5mm转子在18kHz和21kHz下旋转进行19F固态NMR测量。通过8个初步虚拟扫描和60秒再循环延迟的整夜扫描获得谱图。使用相对于CF3Cl原始标准将1M NaF溶液标度为-120ppm的信号来参照化学位移。
NMR谱对于未处理釉质样品和脱矿化釉质样品显示出平滑的线(图9和图10)。因此,在两个样品中没有探测到氟化物。这表明没有显著的氟化物存在于原始的牙齿样品中。随后对牙膏和口腔冲洗剂样品运行所述谱。含有HA和单氟磷酸盐(MFP)的牙膏显示存在化学位移为-103ppm的氟磷灰石,位置几乎等同于氟磷灰石中氟的化学位移(-102ppm),同样处理含有仅MFP处理样品的牙膏。单独的HA牙膏给出接近于氟化物的非常小的信号,其可能存在于原始的牙齿。口腔冲洗剂处理的釉质样品显示出中心在-103ppm附近的宽峰,这表明在去矿化治疗之后,Ultradex再钙化和美白的牙膏以及本发明的口腔冲洗剂治疗导致氟磷灰石形成。所述氟磷灰石的参考谱图是基于合成的纯氟磷灰石,其显示为化学位移在-102ppm的明显的尖峰。包括牙釉质的磷灰石是非化学计量形成的固体溶液。它可以包括不同的离子,如镁(Mg2+)和锰(Mn2+)代替了Ca2+,氟化物(F-)替代了羟基(OH-),并且碳酸盐(CO3 2-)代替了磷酸盐(PO4 3-)。所述晶体结构因此是扭曲的。随着去矿化和随后的再矿化,因此形成的氟磷灰石晶体是轻微变形的。这可以解释为什么,在与氟磷灰石参考相比时,Ultradex再钙化和美白牙膏和本发明的口腔冲洗剂处理的釉质的谱图显示出更宽的峰。氟化物促进再矿化,并且形成的氟磷灰石相比于羟基磷灰石和碳酸盐化的羟基磷灰石是更耐酸的。然而,带有不足的磷酸根离子的高浓度的氟化物可能导致不受欢迎的氟化钙相形成。
本发明的Ultradex再钙化的和美白的口腔冲洗剂/漱口液包括单氟磷酸盐形式的660ppm的F-,1:2稀释,总的可用的F-是330ppm。然而,通过氟化物选择性电极(ORION 9609BN PH/ISE meter model 710A,USA)(图11)探测的实际可用的F-仅仅只有24.5ppm。在再矿化之后,F-是19.5,并且给出5ppm的F-损失。这进一步证实了,氟化物正在合并到磷灰石中。
在图12中给出了牙膏样品的重量损失。MFP和HA一起作用可以减少重量损失和釉质去矿化。然而,重量损失最大的减少被发现于Ultradex再钙化和美白的口腔牙膏治疗(如,表2的组合物)中。这表明氟化物与HA协同作用可以抑制去矿化并且促进再矿化。
而且,图13中的扫描电子显微照片明确显示了使用本发明的漱口剂一段时间后治疗的牙齿样品-在这种情况中,在1天内,用所述漱口剂处理4个批次2分钟,紧接着通过再矿化-实现成功封闭牙本质小管的目标,并且因此减少牙本质超敏性。
在图14中,从图表可以看出,在使用根据本发明的牙膏进行刷牙之后,通过牙本质小管的流体流动减少,从而表明小管在再矿化的过程中通过氟化物的作用被成功地堵塞。这个测试通常可用作测试超敏性牙膏的效能。
因此,总之,可以看到本发明的组合物提供了超过缺乏所定义组分中任何一种的现有组合物的技术优势。将不包含二氧化氯的制剂应用到牙齿表面导致生物膜未破坏并且未打开要填充的牙本质小管(正如上面图7c所阐述的)。使用不包括羟基磷灰石的制剂(即,钙和磷酸根离子的来源),并且使用另外的组分反而导致开口的小管不合乎需要地被部分封闭,因此阻碍在再矿化过程中它们的再充填,因此妨碍对牙本质超敏性的治疗。最终,显然,缺乏任何氟离子来源的制剂将完全不能提供牙齿的任何再矿化。
当然,应当理解的是,本发明不仅仅局限于只通过举例描述的上述的实施例。
Claims (21)
1.一种口腔保健组合物,包括:
i)氟离子来源;
ii)钙离子来源;
iii)磷酸根离子来源;和
iv)稳定的二氧化氯。
2.根据权利要求1所述的口腔保健组合物,其中所述钙离子来源和所述磷酸根离子来源是磷灰石物质。
3.根据权利要求2所述的口腔保健组合物,其中所述磷灰石物质是基于式M5(PO4)3X,其中M是Ca、Sr、Zn或者Mg,而X是F、Cl或者OH。
4.根据权利要求2或3所述的口腔保健组合物,其中所述磷灰石物质是取代的或未取代的羟基磷灰石或者取代的或未取代的氟磷灰石。
5.根据权利要求2或3所述的口腔保健组合物,其中所述磷灰石物质选自钙羟基磷灰石、锶羟基磷灰石、钙羟基碳酸盐化磷灰石、锶羟基碳酸盐化磷灰石、钙氟磷灰石、锶氟磷灰石、混合的锶钙磷灰石或者混合的羟氟磷灰石、锌取代的羟基磷灰石、锌碳酸盐化羟基磷灰石、锌氟磷灰石、磷酸八钙,或者它们中任何两种以上的混合物。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的口腔保健组合物,其中所述磷灰石以所述组合物的约0.5wt%到约30wt%的量存在,和/或所述磷灰石具有粒度分布,其中至少约3%质量的颗粒具有小于约5微米尺寸,并且其中所述磷灰石具有如使用Scherrer Line增宽测定的小于约200nm的微晶尺寸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,其中所述氟离子来源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸二钠、氟化锡(II)、氟磷酸二钾、氟磷酸钙、氟化钙、氟化铵、氟化铝、十六烷基氟化铵、3-(N-十六烷基-N-2-羟基-乙铵基)二氟化铵、N,N’,N’-三(聚氧乙烯)-N-十六烷基-二氢氟化丙二胺、六氟硅酸二钠、六氟硅酸二钾、六氟硅酸铵、六氟硅酸镁或者氟磷酸铵,或者它们的两种以上的任何组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,其中所述氟离子来源含有浓度在20ppm至1500ppm之间的氟。
9.根据权利要求8所述的口腔保健组合物,其中当所述组合物被用作牙膏时,所述氟化物浓度在300ppm至1500ppm之间。
10.根据权利要求8所述的口腔保健组合物,其中当所述组合物被用作漱口剂时,所述活性氟化物浓度在5ppm至500ppm之间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,进一步包括缓冲剂系统。
12.根据权利要求11所述的口腔保健组合物,其中所述缓冲剂系统包括选自以下的一种或多种:包含乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的物质。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,其中所述组合物的pH值在约6.0至约8.0之间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,其中当所述组合物是漱口剂或口腔冲洗剂时,它进一步包括线型的多糖聚合物。
15.根据权利要求14所述的口腔保健组合物,其中所述线型的多糖聚合物是线型的多糖胶质,其中单糖上的一个或多个羟基被包括选自以下的基团的官能团取代:羧基基团(R-COOH)、酰基基团(RCO-)或者硫酸根基团(R-OSO3 -)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物,用于牙齿的再矿化或者用于治疗牙本质超敏性。
17.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的口腔保健组合物的牙膏、口腔喷雾剂、漱口剂或者口腔冲洗剂制剂。
18.稳定的二氧化氯溶液和磷灰石物质以及氟离子来源组合用于在受试者的口腔内产生气态的二氧化氯而无需使用酸化的额外口腔来源的用途。
19.根据权利要求17所述的用途,其中所述稳定的二氧化氯溶液的浓度范围在约0.05%至约2.0%(w/v)之间。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的口腔保健组合物在清洁受试者口腔的牙齿和粘膜、使它们具有香气或保护它们以使它们保持良好状态、改变它们的外观或纠正使人不快的气味中的用途。
21.一种清洁受试者口腔的牙齿和粘膜、或者使它们具有香气或保护它们以使它们保持良好状态的方法,包括使用根据权利要求1-15中任一项所述的口腔保健组合物。
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