ES2644050T3 - Composición multicomponente para el cuidado bucal - Google Patents

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ES2644050T3 ES13708220.2T ES13708220T ES2644050T3 ES 2644050 T3 ES2644050 T3 ES 2644050T3 ES 13708220 T ES13708220 T ES 13708220T ES 2644050 T3 ES2644050 T3 ES 2644050T3
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Alan J COLLINGS
Ian Baynes
David G GILLAM
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Abstract

Composicion para el cuidado bucal que comprende: I) una fuente de un ion fluoruro; Ii) una fuente de un ion fosfato; Iii) dioxido de cloro estabilizado para eliminar la placa y biopelicula de una superficie dental; y (iv) un sistema tampon; (v) donde el pH de la composicion es entre 6.0 y 8.0; caracterizada por una fuente de un ion calcio, y por que la fuente de un ion calcio y la fuente de un ion fosfato comprende una apatita nanocristalina particulada donde los cristalitos que componen cada particula de apatita tienen un tamano inferior a 100 nm, donde la fuente de un ion fluoruro es seleccionada de: monofluorofosfato de disodio, fluorofosfato de dipotasio, fluorofosfato de calcio, fluorofosfato de amonio, o cualquier combinacion de dos o mas de los mismos.

Description

Composición multicomponenle para el cuidado bucal
5 [0001) La presente invención se refiere a una composición multicomponente para el cuidado de la salud bucal que se puede usar como una formulación de pasta dentrífica, de espray bucal o de colutorio/enjuague bucal. Los componentes diferentes de la composición actúan sinergísticamente juntos para limpiar los dientes y las membranas mucosas de una cavidad bucal de un sujeto, perfumándolos o protegiéndolos para tenerlos en buena condición, cambiar su aspecto o corregir olores desagradables. Lo consiguen por la inhibición de caries, promoción de la remineralización de los dientes, y ayuda para aliviar la hipersensibilidad de la dentina, gingivitis y patología periodontal.
[0002) EL mineral dental en los seres humanos y animales se basa en la apatita de calcio, Ca5(P04hOH. Las apatitas dentales naturales son sustituidas por sólidos pesados, y los cationes Ca2< en el retículo cristalino se
15 pueden sustituir por. por ejemplo, s,-2<, Mg2<o Zn, o por dos caliones Na o. Los aniones de fosfalo (P04)3-se pueden sustituir por iones carbonato (C032.), con un catión NaO asociado que reemplaza un catión Ca2 o la pérdida asociada de un ión hidroxilo (OH·). El ión hidroxilo también se puede sustituir por un ión fluoruro (F). Esta sustitución última ocurre fácilmente en el esmalte dental y tiene varios efectos beneficiosos. En la estructura cristalina de apatita de calcio, el ión hidroxilo se desplaza ligeramente sobre el plano de un triángulo de iones Ca(lI) (como se representa en la figura 3), mientras el ión fluoruro menor se sitúa en el centro del triángulo de Ca(II). Esto resulta en hidroxiapatita (HA) que tiene una estructura cristalina de cristal monoclínico distorsionado ligeramente, mientras la fluorapatita tiene una estructura cristalina hexagonal más simétrica. Esta diferencia lleva a que la fluorapatita sea: í) mas estable a la disolución de acido y mas resistente a los ácidos producidos por bacterias formadoras de
25 caries; y íi) formada mas fácilmente, ya que la fluorapatita tiene un producto de solubilidad inferior a la hidroxiapatita.
[0003) Como consecuencia de estos dos factores, se han anadido sales de fluoruro solubles a pastas dentríficas, enjuagues bucales yagua potable desde hace mas de cincuenta anos, y el fluoruro tiene un papel documentado y reconocido en el tratamiento anticaríes. El uso de fluoruro como una medida preventiva es bien establecido.
[0004) Por lo general, se reconoce que la placa que se forma en los dientes como resultado de la actividad de las bacterias no se quita completamente por el acto de cepillar los dientes. La placa puede actuar como un 35 depósito para fluoruro en la boca, donde se considera que forma especies lipo fluorita, lal como fluoruro de calcio (CaF2). La acumulación de biopelículas de placa dental, mientras que puede posiblemente ser deseable como un depÓSito de fluoruro, es también la fuente de las bacterias productoras de ácido que causan caries y gingivitis, que pueden progresar hasta convertirse en una patología periodontal. Su presencia es por lo tanto indeseable. Sin embargo, el fluoruro se vuelve integrado en los cristales de hidroxiapatita, creando cristales agrandados y menos solubles. Dado que estos cristales son menos solubles y menos reactivos, al ser más estables a la disolución de acido y mas resistentes a los ácidos producidos por las bacterias formadoras de caries, la disolución de la estructura dental por productos derivados de acidos del metabolismo de los microorganismos no puede ocurrir facilmente. La acción de fluoruro en los cristales de hidroxiapatita por lo tanto lo convierte en una ayuda para la prevención o minimización de la caries dental y
45 patología periodontal.
[0005) Por el contrario, el fluoruro libre en la saliva se diluye rápidamente por el flujo e intercambio salival. Las tasas de flujo salival varían enormemente de individuo a individuo y varían durante el transcurso del día, reduciéndose casi a cero durante el sueno. Las tasas de flujo salival son tipicamente aproximadamente 0,25 a 1,2 mlfmin durante el día, mientras los volúmenes salivales son típicamente aproximadamente 1-10 mI. Además, se observa que las tasas de flujo salival se reducen con la edad y con el consumo de tabaco .
[0006) La absorción de fluoruro en el esmalte, y en las lesiones de caries incipientes y la formación resultante de la fluorapatita, se retarda por la presencia de placa. La placa actúa como una barrera para la absorción de 55 fluoruro. En ausencia de placa, la absorción de fluoruro en el esmalle es extremadamente rapida. Es importante destacar que la remineralización requiere una fuente de ambos iones Ca2< y PO/ o ademas de fluoruro para formar la fluorapatita. El fluoruro se propone para mejorar la precipitación de los cristales de fluorapatita en soluciones que contienen calcio y fosfato y por lo tanto tiende a prevenir la desmineralización de los dientes. Las pruebas relacionan la fluorita con el aumento de la absorción de hierro. El calcio y fosfato pueden proceder de la saliva misma. Sin embargo, particularmente en individuos con bajas tasas de flUJO salival, tales como las personas mayores y fumadores, o durante la noche cuando las tasas de flujO salival son reducidas, resulta preferible tener una fuente adicional de F, Ca2., y P043-en la pasta dentrífica misma. Esto se puede proporcionar por formas solubles de F·, Ca20, y P043-, o más preferiblemente particuladas, en formas poco solubles que dan lugar a la liberación controlada de calcio y fosfato como resultado de las
65 partículas adheridas a los dientes y encías y que se disuelven lentamente. Ejemplos incluyen cristales bioactivos, y particularmente hidroxiapatita.
[0007) Estudios han demostrado que las bacterias anaeróbicas gram-negativas bucales y diferentes especies de otras bacterias bucales pueden producir compuestos volátiles de azufre (VSC), tal como metil mercaptano de sulfuro de hidrógeno y dimetil sufuro. VSC malolientes se generan principalmente a través de la acción
5 putrefacta de microorganismos bucales en aminoácidos que contienen azufre, peptonas o proteínas encontradas en la cavidad bucal de un sujeto humano o animal. Estos sustratos están disponibles facilmente en la saliva y placa dental, o se pueden derivar de partículas de alimentos proteicos, al igual que detritos alimentarios del epitelio bucal exfoliado.
10 [0008) Dióxido de cloro (CI02) estabilizado es una solución acuosa que contiene iones clorito y estabilizadores. Los estabilizadores pueden comprender, por ejemplo, un sistema tampón de carbonato o de bicarbonato. Cuando el pH de dióxido de cloro estabilizado cae por debajo de un pH neutro, el radical de dióxido de cloro molecular es liberado. El dióxido de cloro tiene efectos bactericidas y bacterioestaticos en las bacterias en la cavidad bucal de un sujeto humano o animal. El dióxido de cloro estabilizado reacciona con
15 las paredes celulares de microorganismos (cambiando las proteínas y grasas en la membrana de la pared celular), actúa como un agente oxidante fuerte (oxidando la matriz polisacárida que mantiene la biopelícula junta) y mata eficazmente microorganismos patogénicos tales como hongos, bacterias y virus.
[0009) W020101075419 divulga una composición para reducir la desmineralización de los dientes usando 20 dióxido de cloro estabilizado y una fuente de iones fluoruro.
[0010) El dióxido de cloro tiene un papel bien probado en la destrucción de las bacterias implicadas en la formación de placa, caries, gingivitis y patología periodontal, al igual que para la eliminación del mal aliento. Como el dióxido de cloro destruye las bacterias formadoras de placa, es particularmente eficaz en la
25 eliminación de placa, junto con el cepillado dental fisico. La eliminación de esta placa eliminara la barrera física para iones fluoruro, calcio y fosfato pudiendo alcanzar la supe¡ficie del diente desmineralizado, y así promover y mejorar la remineralización de la superficie dental.
[0011) Sin embargo, hay siempre una necesidad y un deseo en el campo técnico de proporcionar 30 composiciones de cuidado bucal que son lodavía más eficaces en efectuar la minimización de la cantidad de placa en la cavidad bucal y facilitar la remineralizaci6n de los dientes.
[0012) Por lo tanto, conforme a la presente invención se proporciona una composición para el cuidado bucal que comprende:
35 i) una fuente de un ión fluoruro ; ii) una fuente de un ión fosfato ; iii) dióxido de cloro estabilizado para eliminar placa y biopelícula a partir de una superficie dental; y
(iv)
un sistema tampón;
(v)
donde el pH de la composición es entre 6.0 y 8.0; caracterizada por una fuente de un ion calcio, y porque
40 la fuente de un ion calcio y la fuente de un ión fosfato comprende una apatita nanocristalina particulada donde los cristalitos que representan cada partícula de apatita tienen un tamaño inferior a 100 nm, y donde la fuente de ión f1uoruro es seleccionada de: monofluorofosfato de disodio, fluorofosfato de dipotasio, fluorofosfato de calcio, fluorofosfato de amonio, o cualquier combinación de dos o mas de los mismos.
45 [0013) Estos componentes, hasta la fecha, no han sido nunca empleados juntos en una composición para el cu idado bucal única. La combinación de los componentes es sorprendentemente capaz de mostrar un efecto sinergístico mas allá de los efectos observados cuando se usa cada componente en una base individual, o cuando se usa una composición que no contiene todos los componentes.
50 [0014) La fuente de un ión fluoruro es seleccionada de: monofluorofosfato de disodio, f1uorofosfato de dipotasio, f1uorofosfato de calcio, fluorofosfato de amonio, o cualquier combinación de dos o mas de los mismos.
[0015) Según una forma de realización, la fuente de iones f1uoruro tiene una concentración de fluoruro entre 55 20 Y 1500 pprn corno flúor.
[0016) La fuente de iones fluoruro puede tener una concentración en el rango de entre aproximadamente 0,1% a 3,0% (p/v) en la composición para el cuidado bucal, típicamente entre 0,25% a 2,0% (p/v), mas típicamente entre 0,50% a 1,5% (plv), todavía mas típicamente entre 1,00% a 1,2% (p/v).
60 [0017) Los iones calcio y los iones fosfato se proporcionan por una apatita nanocristalina particulada. Nanocristalino se define aquí como donde los cristalitos tienen un tamaño inferior a 100 nm.
[0018) En la presente invención, los tamaños de cristalitos de las apatitas se determinan a partir de los datos 65 del ancho de línea de difracción por rayos X usando el método de Scherrer de ampliación de la linea. En este
método, el ancho a la mitad de la altura de la reflexión 002 i\Jo2 es proporcional inversamente a la longitud de cristalitos en la dirección del eje e (Cullity; 1956) y se da por la ecuación:
D = 0.9 )J(~(Xl2COSe) 5
[00191 Donde D es el tamaño de cristalitos en nm; /.. es la longitud de onda de los rayos X incidentes, O.l54nm 13002 es el ancho a la mitad de la altura de la reflexión 002 y cos O es el coseno del ángulo incidente de rayos X (25.85°). La reflexión 002 es un término bien conocido por un experto en la técnica, y se explica en, por ejemplo, el libro de texto "Elements of X-Ray Diffraction", (3-edición);B.D. Cullity (2001); Addison
10 Wesley capitulo 2; ISBN-lO: 0201610914.
[0020) Cabe indicar que este método no tiene en cuenta la ampliación de linea instrumental que es insignificante para pequeños cristales dimensionados en nm, y también descuida los efectos de la tensión en los efectos en el retlculo y en ta sustitución de sólidos.
[0021} Es la combinación única de fluoruro, apatita nanocristalina (calcio, fosfalo), y dióxido de cloro estabilizado, en una composición para el cuidado bucal único conforme a la Invención, que es capaz de actuar sinerglsticamente juntos para inhibir caries, promover la remineralización de los dientes, y ayudar con la hipersensibilidad de la dentina, gingivitis y patologla periodontal.
20 [0022) La composición contiene un sistema de tampón apropiado. Sistemas tampón ejemplares que están previstos por la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, aquellos que comprenden una o más sales de acetato, carbonato, citrato o de fosfato.
25 [0023J La composición para el cuidado bucal se puede contener dentro de, por ejemplo, una formulación de pasta dentrlfica, de espray bucal o de colutorio/enjuague bucal , o en cualquier otra formulación que se puede usar para la mejora de la higiene bucal. Tales formulaciones serán por supueslo fácilmente aparentes para un experto en la materia.
30 [0024} La composición para el cuidado bucal de la Invención es capaz de conseguir la remlnerallzaclOn de lesiones de caries incipientes mucho más eficazmente que cuando los componentes en esta se utilizan individualmente o separadamente. La fuente de fluoruro proporciona iones de fluoruro para la formación de f1uorapatita, mientras la hidroxiapatita puede proporcionar los iones calcio y fosfato, y el dióxido de cloro mata las bacterias que forman la placa. El uso de esta composición elimina sustancialmente la placa y facilila la
35 absorción de iones Ca2', PO.3-y F en la estructura dental y permite que ocurra la remineralización. El efecto de la composición es posteriormente mejorado cuando se emplea en combinación con el cepillado frsico de los dientes.
[0025} La apatita se basa en la fórmula Ms(PO.):Y<, donde M puede ser Ca, Sr, Zn O Mg, Y X puede ser F, CI u
40 OH. Compuestos de apatita especificas usados de acuerdo con la invención pueden por lo tanto incluir, pero de forma no limitativa, hidroxiapatitas sustituidas o no sustituidas, fluorapatitas sustituidas o no sustituidas, o apatitas hidroxicarbonatadas sustituidas o no sustituidas, tal como hidroxiapatila de calcio, hidroxiapatita de estroncio, apatita hidroxicarbonatada de calcio, apatita hidroxicarbonatada de estroncio, fluorapatita de calcio, fluorapatita de estroncio, apatitas mezcladas de estroncio/calcio o una hidroxifluorapatita mezclada,
45 hidroxiapalita sustiluida de zinc, hidroxiapatita carbonatada de zinc, fluorapalita de zinc, u fosfalo de oclacalcio.
[0026) La solución de dióxido de cloro estabilizada puede tener una concentración en el rango de entre 0,05% a 2,0% (plv) en la composición para el cuidado bucal, tlpicamenle entre 0,075% a 1,0% (plv), más 50 típicamenle entre 0,10% a 0,5% (plv), todavía más tipicamente entre 0,12% a 0,2% (p/v), y/o tendrá un pH o será tamponada a un pH de entre 6,0 y 8,0, trpicamente entre 7,0 y 8,0.
[00271 Cuando la composición debe ser usada como formulación de pasta dentrffica, la fuente de iones fluoruro puede tener una concentración iónica de fluoruro de entre aproximadamente 300 ppm y 55 aproximadamente 1500 ppm.
[0028} Cuando la composición debe ser usada como formulación de coIulorio o enjuague bucal , la fuente de iones fluoruro puede tener una concentración activa de iones fluoruro de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 ppm. Por concentración "activa" de iones f1uoruro se entiende la cantidad de iones
60 fluoruro que está libre y disponible para la reacción e implicación en el proceso de remineralizaciÓn. Dependiendo de la fuente de iones fluoruro usada, esta puede ser inferior a la concentración iónica de fluoruro total en la composición bucal entera.
[00291 Según olra forma de realización, la apatita puede estar presenle en una cantidad de 0,5 a 30 por 65 cienlo en peso de la composición para el cuidado bucal. Alternativamente, o además, la apatita puede tener una distribución del tamaño de las partículas de manera que al menos 3°jo de la masa de las partículas tienen un tamaño inferior a 5 micras y donde la apatita tiene un tamaño de crístalitos inferior a 100 nm.
[0030) Según otra forma de realización de la invención, la apatita puede estar presente en una cantidad de
5 0,5 a 25 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, la distribución del tamaño de las partículas de apatita puede tener al menos 15% de la masa de las partículas por debajo de 5 micras y donde el tamaño de cristalitos de apatita es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 nm.
[0031) Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente de 0,5 a 15 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, al menos 50% de la masa de las partículas puede tener un tamaño de partícula inferior a 5 micras.
[0032) La composición de la invención también puede contener otros componentes seleccionados de uno o más de un solvente, un agente espesante o modificador de viscosidad, un abrasivo, un sabor, un
15 componente aromático, un humectante, un edulcorante, un portador, un agente remineralizante, un agente filmógeno, un agente tampón, un agente de enfriamiento, un agente de ajuste de pH, un agente oxidante, y un colorante.
[0033) Tales compuestos que se pueden añadir a la composición de la invención pueden incluir, pero de forma no limitativa, glicerol, agua, sílice hidratada, goma de celulosa, fosfato de trisodio, sacarina de sodio, extractos de menta, ácido cítrico, limoneno, linalool, y dióxido de titanio.
[0034) Según una formulación de colutorio o enjuague bucal de la invención, esta formulación también puede comprender un polímero polisacárido lineal con un alto valor de rendimiento que muestra flujO pseudoplástico
25 para estabilizar la HA en suspensión. Típicamente, se usa una goma polisacárida lineal donde uno o más grupos hidroxilo en el monosacárido se sustituye con un grupo funcional que comprende un grupo carboxilo (R-COOH), un grupo acilo (RCO-) o un grupo sulfato (R-OS03l Ejemplos de tales tipos de polisacárido sustituidos incluyen, pero de forma no limitativa, algina, goma de xantano, goma gellan y carragenina.
[0035) También se proporciona conforme a la presente invención una composición para el cuidado bucal como se ha descrito anteriormente para usar en la limpieza de dientes y membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, perfumándolos o protegiéndolos para tenerlos en buena condición, cambiar su aspecto o corregir olores desagradables.
35 [0036) Un segundo aspecto de la invención trata de la hipersensibilidad de la dentina. Se siente hipersensibilidad de la dentina cuando los nervios dentro de la dentina de los dientes son expuestos, y resulta en dolor asociado a estimulas mecánicos, tales como los provocados por la ingesta de productos alimenticios calientes o fríos en la boca. Esto afecta típicamente a más del 40% de la población. Es un resultado de flujO de fluido en tú bulos dentinales abiertos expuestos que produce cambios de presión que desencadenan la transmisión al nervio en la camara de la pulpa de un diente. Túbulos dentinales se vuelven expuestos como resultado de tres causas: i) recesión gingival donde las gomas retroceden exponiendo la dentina; ii) pérdida del esmalte como resultado de caries o erosión ácida; o iii) pérdida del esmalte como resultado del desgaste abrasivo del diente que acompaña al cepillado dental.
45 [0037] El tratamiento implica generalmente sellar o bloquear los túbulos dentinales. Esto se consigue frecuentemente usando pastas dentríficas especiales que se diseñan para ocluir los túbulos dentinales. Las aberturas del túbulo dentinal tienen típicamente aproximadamente 2-5 micras de diámetro.
[0038) Una forma en que se pueden bloquear estos túbulos es precipitar un material sobre la superticie sobre la parte superior de los túbulos. Otro método, es decir, aquel usado por las formas de realización de la presente invención, es tener partículas comparables en tamaño a las aberturas de los túbulos dentinales, de modo que las partículas sean capaces de contraer los túbulos y ocluirlos. Es importante que haya partículas suficientes del tamaño requerido presentes para dar números eficaces que penetren en los tú bulos dentales.
[0039) También se proporciona conforme a la presente invención una composición pata el cuidado bucal como se ha definido anteriormente para usar en la remineralización dental o en el tratamiento de hipersensibilidad de la dentina.
[0040) Las composiciones de la invención se pueden utilizar para la limpieza de los dientes y membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, o perlumándolos o protegiéndolos para tenerlos en buena condición, aplicando una composición para el cuidado bucal tal y como se define anteriormente.
[0041) Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente en una cantidad de 0,5 a 65 aproximadamente 30 por ciento en peso de la composición para el cuidado bucal. De forma alternativa, o además, la apatita puede tener una distribución del tamaño de las partículas de manera que al menos el 3%
de la masa de las partículas tenga un tamaño inferior a 5 micras y donde la apatita tenga un tamaño de cristalitos inferior a 100 nm.
[0042) Según otra forma de realización de la invención, la apatita puede estar presente en una cantidad de
5 0,5 a 25 por ciento en peso de la composición. Altemativamente, o además, la distribución del tamaño de las partículas de apatita puede tener al menos el 15% de la masa de las particulas por debajo de 5 micras y donde el tamaño de cristalitos de apatita es de 30 a 50 nm.
[0043) Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente del 0,5 al 15 por ciento en peso de la 10 composición. Alternativamente, o además, al menos el 50% de la masa de las partículas puede tener un tamaño de partícula inferior a 5 micras.
[0044) También la presente invención proporciona una pasta dentrífica que incluye una composición para el cuidado bucal según la invención tal y como se define anteriormente. Las especies de apatita en la pasta
15 dentrífica, tal como una hidroxiapatita nanocristalina, comprende cristalitos pequeños con un tamaño inferior a 100 nm y un área superficial grande para facilitar la disolución. Sin embargo, las partículas más grandes que pueden ocluir los túbulos dentinales comprenden muchos cientos de cristalitos agregados juntos para formar una partícula aproximadamente esférica con dimensiones en el rango de 0,1 a 5 micras, y por lo tanto son similares en tamaño a las abertu ras a los túbulos dentinales.
20 [0045) La Tabla 1 resume los datos de tamaños de partículas a partir de una gama de hidroxiapatitas nanocristalinas en cuanto a los valores 010; 050 Y 090 que representan las fracciones en volumen por debajo de los valores específicos. Se puede ver en los tamaños de partículas en la Tabla que son de un tamaño similar a las aberturas a los túbulos dentinales, y son por lo tanto capaces de ocluir los tú bulos
25 dentinales.
Tabla 1
Muestras de hidroxiapatita
Res ultados de rayos X FTI R Ta maño de partículas D1 0fD50fD90 (micras)
A
Hidroxiapalíla nanocristal ina Contenido mínimo C032 . de 1.2014.16/11.40
B
Hidroxiapatita nanocrisl alina Contenido mínimo CO/ de 1.193.78/11.15
e
Hidroxicarbonato nanocristal ino Contenido mínimo C032. contenido de 0.32/2.50/22.58 Tamaño de partículas amplio
D
Hidroxiapatita pura ninguna nanocristalinidad Sin C03 0.2511.2918,71
E
Hídroxíapatita pura ninguna Nanocristalinidad Contenido mínímo C032 . de 1.20/3.35/6.32
F
Nano hidroxiapatita Contenido minimo C032 . de 1.5714.47110.14
[0046) Todo el contenido de carbonato fue <1%, y es tan bajo que no es cuantificable. El carbonato detectado es puramente derivado de la contaminación atmosférica durante la síntesis.
[0047) La invención se describirá ahora adicionalmente a modo de ejemplo con referencia a las figuras
35 siguientes que se destinan a ser ilustrativas solo y no limitan de ninguna manera el ámbito de la invención. La Figura 1 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinales abiertos. La Figura 2 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinales que se bloquean por precipitado de un material sobre la parte superior de los tú bulos. La Figura 3 muestra una micrografia electrónica de barrido de dentina tratada al ácido.
40 La Figura 4 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinales después del bloqueo con una composición según la invención. La Figura 5 muestra la estructura cristalina de hidroxiapatita. La Figura 6 muestra modelos de difracción de polvo por rayos X de una hidroxiapatita nanocrista1ina (nHA) y de una hidroxiapatita microcristalina.
45 La Figura 7a muestra una superlicie de dentina tratada de una sección coronal media de un molar humano. La Figura 7b muestra una supelficie de dentina recubierta de mucina para imitar la biopelícula. La Figura 7c muestra una superficie dental después del tratamiento con una pasta dentrífica de dióxido de cloro según la invención, pero que contiene polvo de sílice en vez de hidroxiapatita.
La Figura 8 muestra los valores de dureza de la superficie dental de los molares después de aplicar una pasta dentrífica según la invención. La Figura 9 muestra espectros de RMN para muestras de esmalte, no tratado, desmineralizado y tratado con una pasta dentrífica según la invención.
5 La Figura 10 muestra espectros de RMN para muestras de esmalte, no tratado, desmineralizado y tratado con un colutorio según la invención. La Figura 11 muestra un gráfico que ilustra la cantidad de f1uoruro total en un colutorio según la invención con respecto a la cantidad de fluoruro activo, o, libre disponible para la remineralización. La Figura 12 muestra un gráfico que ilustra la pérdida de peso de esmalte durante la desmineralización y tratamiento con una pasta dentrífica según la invención. La Figura 13 muestra una micrografía electrónica de barrido de una superlície de dentina de una muestra tratada durante 1 día con un colutorio según la invención (4 x 2 minutos de tratamiento, seguido de remineralización). La Figura 14 muestra un gráfico que ilustra la reducción en los túbulos dentinales a través del flujo de fluido
15 después del cepillado dental con una pasta dentrífica según la invención.
[0048) La Figura 1 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinales abiertos. Una forma de bloquear estos túbulos es precipitar un material sobre la superlície sobre la parte superior de los túbulos. Esto se muestra en la figura 2, que representa un material (en este caso, Colgate ProRelief) sobre la parte superior de los tú bulos. Como se puede observar, no muchas de las aberturas de los túbulos son bloqueadas.
[0049) La Figura 3 muestra una micrografía electrónica de barrido de dentina tratada al acido, es decir un diente molar cortado por sección coronal media, que ha sido tratada al ácido utilizando 6% de ácido cítrico
25 durante 2 minutos. Los túbulos son visibles claramente. La micrografía electrónica de barrido en la figura 4 muestra estos mismos túbulos después de que una composición según la invención que comprende el 7,5 % en peso de hidroxiapatita haya sido aplicada al diente. Se puede observar que los tú bulos dentinales se bloquean sustancialmente por las partículas en la composición, evitando así el fluJo fluido a través de los tú bulos dentinales y minimizando el dolor para el sujeto.
[OOSO] En la figura 5, la estructura cristalina de hidroxiapatita, se puede obse(\lar que el ión fluoruro menor se sitúa en el centro del triángulo de Ca(II), mientras el ión hidroxilo se desplaza ligeramente sobre el plano del triángulo de iones Ca(II).
35 [0051) En la figura 6, hay una comparación entre los modelos de difracción de polvo por rayos X de una hidroxiapatita nanocristalina (nHA) y de una hidroxiapatita microcristalina mayor. Se puede observar que la figura de difracción del nHA muestra una ampliación de línea pronunciada comparada con aquella de la hidroxiapatita microcristalina. Usando el análisis de ampliación de la línea de Sherrer, la nHCA tiene un tamaño de cristalitos de 30 a 50nm.
Ejemplo 1
[0052) El método de producción de una formulación de pasta dentrífica típica según la invención se puede realizar conforme al procedimiento siguiente: Se añade en un recipiente, agua purificada BP y comie nza la
45 agitación. Sacarina de sodio, fosfato de trisodio y monofluorofosfato de sodio se agregan y se dejan disolver. Glicerina y goma de celulosa se premezclan íntegramente y se añaden al vaso principal usando mezcla de alta cizalladura. Sílice hidratada, hidroxiapatita y dióxido de titanio se agregan y se mezclan bajo alta cizalladura hasta que se crea una pasta homogénea lisa. El recipiente tiene una envoltura que se enfría con agua helada para asegurar que el contenido permanece por debajo de 40Q C.
[0053) Mentol, aceite de menta BP & esencia de hierbabuena BP se pre-mezclan en un vaso separado para crear la mezcla de sabor. Esto se añade posteriormente a la pasta en el recipiente principal con la mezcla.
[0054) La solución de dióxido de cloro 5% (mezcla patentada) se añade a la pasta con la mezcla, y el pH de 55 la pasta se ajusta para cumplir la especificación usando una premezcla de BP de acido cítricofagua purificada y agitación adecuada.
[0055) La formulación de pasta dentrífica final contiene 1250 ppm de dióxido de cloro, 10900 ppm de monofluorofosfato de sodio (que equivale a 1428 ppm de f1uoruro en el monofluorofosfato, calculado usando los respectivos pesos atómicos y moleculares de flúor y monofluorofosfato de sodio, que son 19 y 145, respectivamente), y 75000 ppm de hidroxiapatita.
Ejemplo 2
65 [0056) El método de producción de una formulación típica de colutorio o de enjuague bucal según la invención se puede realizar conforme al procedimiento siguiente:
Se añade a un recipiente, agua purificada BP/EP y se calienta a 80Q C (±5Q C). El agua es luego agitada y recirculada a través de un homogenizador de alta cizalladura en línea.
[0057] Kelcogel HA (goma gellan de alto contenido en acilo -un polisacárido consistente en glucosa,
5 ramnosa, y unidades de repetiCión de acido glucurónico y con una fracción de glicerato sustituyente en cada unidad de glucosa y una fracción de acetato en cada segunda fracción de glucosa) y Cekol4000 (un pOlimero de carboximetilcelulosa, usado para minimizar la floculación y ayudar a la bioadhesi6n) se premezcla en el glicerol para impregnarlo. El glicerol con la premezcla se añade después al agua caliente. La mezcla resultante se agita y homogeniza durante 15 minutos antes de enfriarse.
[0058) Cuando la temperatura del agua alcanza S65Q C, monofluorofosfato de sodio es luego añad ido al recipiente, seguido de citrato sódico, citrato de trisodio y sacarina de sodio. La introducción de iones Na< a la mezcla provoca que la goma gellan de alto contenido en acilo se espese y forme un gel fluido de movilidad elevada. La mezcla y homogenización son contínuadas.
[0059) Cuando la temperatura de la mezcla en el recipiente alcanza s55Q C, se añade hidroxiapatita. La agitación y homogenización son continuadas hasta que la mezcla es dispersada completamente y libre de grumos. El homogenizador es luego desactivado y la mezcla se agita según se enfría.
20 [0060) En un recipiente separado, una premezcla de sabor es preparada añadiendo polisorbato 20; aceite de ricino hidrogenado PEG-60, Frescolat MGA y Coolmint FL72627. Estos componentes se mezclan íntegramente hasta que se obtiene una solución transparente.
[0061) Cuando la temperatura de la mezcla en el recipiente alcanza S40·C, se añade benzoato sódico, y se 25 deja disolver completamente con la mezcla. La premezcla de aromas se añade después también al vaso principal, y la mezcla continúa.
[0062) Cuando la temperatura de la mezcla en el vaso alcanza s35"C, se añade solución de dióxido de cloro. Se da la vuelta al homogenizador y la mezcla se deja mezclar y homogenizar durante al menos 15 minutos.
30 [0063] Ácido cítrico es luego adicionado, y la mezcla se deja mezclar durante otros 15 minutos, para asegurar que el pH del producto es 8.0-8.5. La homogenización y agitación después termina, y el producto resultante es protegido de la exposición a la luz del sol.
35 [0064) La formulación final de colutorio o de enjuague bucal contiene 1250 ppm de dióxido de cloro, 5000 ppm de monofluorofosfato de sodio (que equivale a 655 ppm de fluoruro en el monofluorofosfato, calculado nuevamente usando los respectivos pesos atómicos y moleculares de flúor y monofluorofosfato de sod io), y 50000 ppm de hidroxiapatita.
40 [0065) Uno de los aspectos clave de la presente invención es el uso de dióxido de cloro combinado con el uso de una apatita y f1uoruro. El papel del dióxido de cloro en la formulación es eliminar la placa y biopelicula de la superficie dental y particularmente de superficies de la dentina expuestas; esto sirve para abrir los tú bulos dentinales y facilita la oclusión posterior de los túbulos dentinales por las partículas de apatita. De forma convencional, en los estudios de laboratorio de la oclusión de túbulos dentinales de secciones
45 coronales medias de molares humanos se consigue utilizando el 6% de acido cftrico o 35% de ácido ortofosfórico. El dióxido de cloro cumple el mismo fin en la pasta dentrífica o enjuague bucal.
[0066) La Figura 7a muestra un SEM de una sección coronal media de un molar humano tratado con 6% de ácido cítrico durante 2 minutos para abrir los túbulos dentinales después pintado con una solución de mucina 50 al 2,5%, una proteína salival común, secado al aire y después seguido de un tratamiento de estabilización con solución de formalina al 10%. El proceso fue repetido para producir una biopelícula de proteína estable en agua. Se puede observar (figura 7b) que después del tratamiento los tú bulos se OCluyen con la biopelícula. Una pasta dentrifica basada en tabla 2, pero donde el agente de oclusión en la formulación, la hidroxiapatita, se sustituye por polvo de sílice se aplicó después a la superficie dental durante 2 minutos, seguido de
55 aclarado con agua destilada. Se puede obselVar (figura 7e) que el dióxido de cloro en la pasta delltrífica descompone la capa de proteína y abre los túbulos dentinales. Sin embargo, también cabe indicar que la sílice añadida para reemplazar la hidroxiapatita en la pasta dentrífica actúa de una manera negativa para parcialmente ocluir algunos de los túbulos dentinales. La aplicación de formulaciones sin el dióxido de cloro fracasó en resultar en la apertura de los túbulos dentinales.
60 [0067) Uno de los aspectos clave de la invención es la capacidad de la apatita para trabajar conjuntamente con una fuente de f1uoruro para promover la remineralización. Esto es importante particularmente con respecto a sustituir la pérdida de mineral dental debido a la erosión del ácido, caries incipientes, o para promover la conversión de la apatita que OCluye los túbulos dentinales en apatita f1uorada mas duradera. Esto
65 se ilustra por dos técnicas: i) mediciones de micro-dureza superficial, ya que un aumento en el contenido mineral produce un aumento en la dureza; o ii) prueba directa de la formación de la formación de apatita fluorada utilizando espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido 19F usando segmentos de esmalte y cambios de peso asociados y
5 mediciones de fluoruro.
Cuantificación de la remineralización de esmalte por prueba de micro-dureza
[0068) Estudios fueron efectuados según el protocolo de experimento siguiente. Quince molares humanos fueron recogidos, desinfectados, introducidos en la resina, pulidos hasta revelar la sección longitudinal y acabados con pasta de diamante de 1 micra. la dureza del esmalte fue evaluada utilizando un probador de microdureza (Duramin-1I-2; Struers, Copenhagen, Dinamarca) con un indentador de Vickers (un indentador de forma de diamante piramidal cuadrado) bajo una carga de 50 g durante 15 segundOS. Se tomaron 10 indentaciones por muestra. las dos longitudes de indentación diagonales fueron medidas y luego usadas
15 para el cálculo de la microdureza usando la ecuación siguiente:
HV = F '" 1.8544 F
A rl'}
donde F es en la kilogramo-fuerza (kgf), A es el área del punto del indentador, y d es la longitud media de la diagonal dejada por el indentador en milímetros.
[0069} Las muestras dentales fueron desmineralizadas en una solución de desmineralización (pH = 4.5, 50 mM ácido acétioo para imitar una exposición al ácido durante un ataque de caries) y la dureza fue luego nuevamente medida.
[0070} La pasta dentrffica de la invención fue luego aplicada a la superficie dental y la dureza nuevamente
25 medida. La Figura 8 muestra Jos valores de dureza. Después de la exposición al ácido, la dureza se reduce significativamente, pero aumenta significativamente después de la exposición a la pasta dentrífica proporcionando pruebas claras de remineralizaciÓn.
Estudio MAS-NMR l~F de la formación de fluorapatita
[0071) Un primer molar y premolares sin caries fueron reoogidos y almacenados en solución de hipoclorito sódico al 3% durante 24 horas. Los dientes fueron colocados en resina acrflica, y segmentados utilizando una cuchilla de diamante anular (Microslice 2, Malvem Instrument, UK) para obtener secciones de esmalte (aproximadamente 6 x 5 x 1 mm3). El área de la dentina en exceso se quitó por el pulido con papel de
35 carburo de silicio P600.
[0072J Los bloques de esmalte fueron después enjuagados con agua desionizada, secados al aire durante 30 minutos y pesados utilizando un microequilibrio digital. Cada sección de esmalte fue sumergida en 50 mi de solución de ácido acétioo (0,1 M, pH = 4.0) Y agitada a razón de 60 r.p.m. En una incubadora a 3rC (control KS 4000 1, IKA) durante 24 horas. Las muestras de esmalte se sumergieron después en la pasta dentrffica según la invención, pasta dentrlfica Ultradex (diluida 1:10 con solución de ácido acético (pH = 4.0) para dar una solución final de O.lM, para imitar la situación bucal real), o en el colutorio según la invención, solución de tratamiento Ultradex Recalcifying and Whitening Oral Rinse (diluido 1:2 ambos oon 0,2 M de solución de ácido acético (pH = 4.0) para imitar la situación bucal real), se recolocaron en la incubadora, y se agitaron a
45 razón de 60 r.p.m. durante 96 horas. DespuéS del tratamiento, los bloques de esmalte fueron limpiados, secados y pesados. La pérdida de peso del esmalte se presentó en porcentajes. Las muestras de esmalte (ningún tratamiento, desmineralizadas durante 24 horas y desmineralización seguida de los tratamientos) fueron pulverizadas usando un triturador vibratorio (MM200, Glen Creston Ud, UK) oon un vaso de trituración de óxido de ziroonio de 25 mi durante 15 segundos bajo 20 Hz. El polvo se usó después para experimentos de RMN en estado sólido usando el espectrómetro de 600 MHz (14.1T) de Bruker. Las mediciones RMN 19F en estado sólido fueron ejecutadas a la frecuencia de resonancia de 564,7 MHz con un rotor de 2,5 mm girado a 18 y 21 kHz. Los espectros fueron obtenidos por barridos durante toda la noche con 8 barridos simulados preliminares y retraso de reciclaje de 60 segundos. El desplazamiento qufmico fue referenciado utilizando la sel'lal de la solución de NaF 1M ajustada a -120 ppm con respecto al patrón primario CF3CI.
55 [0073J Los espectros de RMN mostraron lineas planas para la muestra de esmalte no tratado y la muestra de esmalte desmineralizado (figuras 9 y 10). Por lo tanto, no hubo ningún fluoruro detectado para ambas muestras. Esto indicó que no habla ningún fluoruro significativo presente en las muestras de dientes originales. Los espectros se esparcieron por la pasta dentrifica y muestras de enjuague bucal. La pasta dentrlfica oon ambos HA y monofluorofosfato (MFP) mostró la presencia de fluorapalila oon un desplazamiento qufmico de -103 ppm, la posición siendo casi idéntica al desplazamiento qufmico del flúor en la fluorapatita (-102 ppm), como hizo la pasta dentrifica con muestras tratadas solas con MFP. La pasta dentrifica de HA solo dio una sel'lal muy pequeña cercana a aquella de fluorita, que estaba prObablemente
presente en el diente original. La muestra de esmalte tratado con enjuague bucal mostró un valor máximo amplio centrado a alrededor de -103 ppm, esto demuestra que después del tratamiento de desmineralización, el tratamiento de enjuague bucal y pasta dentrífica blanqueadora recalcificante Ultradex de la invención condujo a la formación de fluorapatita. El espectro de referencia para la fluorapatita se basó en fluorapatita 5 pura sintética, que demuestra un pico alto diferente con un desplazamiento quimico a -102 ppm. La apatita que comprende el esmalte dental es una solución sólida formada antes que estequiométrica. Podría contener iones diferentes tales como magnesio (Mg2+) y manganeso (Mn2+) sustituidos por Ca2", fluoruro (F) sustituido por hidroxilo (OH), y carbonato (col ·) sustituido por fosfato (POl). La estructura cristalina es por lo tanto distorsionada. Con desmineralización y remineralización posterior, los cristales de fluorapatita formados 10 podrían por lo tanto ser desordenados ligeramente. Esto puede explicar por qué el espectro para el enjuague bucal y pasta dentrífica blanqueadora y recalcificante Ultradex de la invención que trató el esmalte mostró picos mayores cuando se comparó con la referencia de fluorapatita. El fluoruro promueve la remineralización y la fluorapatita formada es más resistente al ácido en comparaCión con la hidroxiapatita e hidroxiapatita carbonatada. Sin embargo, concentraciones altas de f1uoruro con iones fosfato insuficientes puede resultar en
15 la formación de la fase de fluoruro de calcio indeseable.
[0074) Un Ultradex Recalcifiying and Whitening Oral Rinsefcolutorio de la invención contiene 660 ppm F en forma de monofluorofosfato, con una dilución 1 :2, el F-disponible total fue 330 ppm. Sin embargo, el F disponible real detectado por un electrodo selectivo de fluoruro (medidor ORION 9609BN PH/ISE modelo 710
20 A, EE.UU) (figura 11) fue solo 24,5 ppm. El F-después de la remineralización fue 19,5 y dio una pérdida de F-de 5 ppm. Esto además confirma que el fluoruro está incorporado en la apatita.
[0075) La pérdida de peso de las muestras de pasta dentrífica de muestra se dan en la figura 12. Ambos MFP y HA actuaron para reducir la pérdida de peso y desmineralización de esmalte. Sin embargo la reducción más
25 grande en la pérdida de peso fue descubierta para el tratamiento con Ultradex Recalcifying and Whitening Oral Toothpaste (es decir la composición de la Tabla 2). Esto indica que el fluoruro actúa sinergisticamente con la HA para inhibir la desmineralización y promover la remineralización.
[0076) Además, la micrografía electrónica de barrido en la figura 13 demuestra claramente que una muestra
30 dental que se trata durante un periodo que utiliza el colutorio de la invención -en este caso 1 dia, con 4 periOdOS de 2 minutos por valor de tratamiento con el colutorio, seguido por la remineralización -consigue el objetivo de ocluir exitosamente los túbulos dentinales, y asi reducir la hipersensibilidad de la dentina.
[0077) En la figura 14, se puede ver en el gráfico que hay una reducción de flujO de fluido a través de tos
35 túbulos dentinales después del cepillado dental con una pasta dentrífica según la invención, indicando así que los túbulos se han bloqueado con éxito por la acción del fluoruro en el proceso de remineralización. Esta es una prueba que se usa rutinaria mente como una medida de la eficacia de una pasta dentrifica para hipersensibilidad.
40 [0078) Por lo tanto, en resumen, se puede observar que la composición de la invención proporciona ventajas técnicas sobre formulaciones existentes que carecen de cualquiera de los componentes definidos. La aplicación a la supelficie de los dientes de formulaciones que no contienen dióxido de cloro produce un fallo para romper la biopelicula y descubrir los túbulos dentinales por rellenar, como se ilustra en relación con la figura 7c anterior. La aplicación de formulaciones que no contienen hidroxiapatita (es decir una fuente tanto
45 de iones calcio como de iones fosfato) y que usa otro componente en su lugar produce los túbulos abiertos que son parcialmente ocluidos de forma indeseada, obstruyendo asi su abastecimiento durante el proceso de remineralización, y obstaculizando asi el tratamiento de hipersensibilidad de la dentina. Finalmente, esta claro que las formulaciones que carecen de cualquier fuente de iones fluoruro no serian capaces de proporcionar ninguna remineralización del diente.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición para el cuidado bucal que comprende: 1) una fuente de un ión fluoruro ;
    5 li) una fuente de un ión fosfato; lii) dióxido de cloro estabilizado para eliminar la placa y biopelicula de una superficie dental; y
    (iv)
    un sistema tampón;
    (v)
    donde el pH de la composición es entre 6.0 y 8.0; caracterizada por una fuente de un ión calcio, y por que la fuente de un ión calcio y la fuente de un ión fosfato
    10 comprende una apatita nanocristalina particulada donde los cristalitos que componen cada partícula de apatita tienen un tamaño inferior a 100 nm, donde la fuente de un ión f1uoruro es seleccionada de: monofluorofosfato de disodio, f1uorofosfato de dipotasio, fluorofosfato de calcio, fluorofosfato de amonio, o cualquier combinación de dos o más de los mismos.
    15 2. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1 donde la apatita nanocristalina es hidroxiapatita .
  2. 3. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1 o reivindicación 2 donde los cristalitos de la apatita son de un tamaño de 30 nm a 50 nm, y donde las partículas de apatita tienen una distribución de
    20 tamaño de manera que al menos el 15% de la masa de las partículas de apatita tienen un tamaño inferior a 5 micras.
  3. 4. Composición para el cu idado bucal según la reivind icación 3 donde la apatita está presente en una
    cantidad de 0,5 a 25 % en peso de la composición. 25
  4. 5. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la fuente de ión f1uoruro es monofluorofosfato de disodio.
  5. 6. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la fuente de 30 ión f1uoruro tiene una concentración entre 20 y 1500 ppm como fluoruro.
  6. 7. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 6, donde la composición se formula como una pasta dentrifica y la concentración de fluoruro en esta es entre 300 y 1500 ppm.
    35 8. Composición para el cu idado bucal según la reivindicación 6, donde la composición es para el uso como un colutorio y la concentración activa de fluoruro es entre 5 y 500 ppm.
  7. 9. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sistema
    tampón comprende una o más especies seleccionadas de las especies que contienen acetato, carbonato, 40 citrato o fosfato .
  8. 10. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se formula como un colutorio o enjuague bucal, y comprende además un polímero polisacárido lineal.
  9. 11. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 10, donde el polimero de polisacárido lineal es una goma polisacárida lineal, donde uno o más grupos hidroxilo en el monosacárido se sustituye con un grupo funcional que comprende un grupo seleccionado a partir de un grupo carboxilo (R-COOH), un grupo acilo (RCO-) o un grupo sulfato (R-OS03-).
  10. 12. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el dióxido de cloro estabilizado tiene una concentración en el rango de entre 0,05% a 2,0% (p/v).
  11. 13. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en la 55 remineralización de los dientes.
  12. 14. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en el tratamiento de la hipersensibilidad de la dentina.
    60 15. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en la limpieza de los dientes y membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, así protegiéndolos para tenerlos en buena condición, cambiar su aspecto o corregir olores desagradables.
  13. 16. formulación de pasta dentrífica, de espray bucal, de colutorio o enjuague bucal que incluye una 65 composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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