CN101489925A - 用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子及其制备方法和包含其的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用碳酸根置换的非化学计量的羟磷灰石的生物活性纳米粒子，其具有：a)低于40％的结晶度CD，该结晶度被定义为CD＝(1－X/Y)·100，其中：Y＝纳米粒子X射线衍射图形的2θ＝33°处的最大衍射峰的高度，X＝纳米粒子X射线衍射图形的2θ＝33°处的衍射背景的高度；b)20到200纳米的长度L和5到30纳米的宽度W；和c)2－40的长宽比AR，该长宽比被定义为AR＝L/W。本发明的生物活性纳米粒子优选用在口腔卫生应用中，并可被配制成口腔卫生用组合物，诸如例如溶液，悬浮液，油，凝胶或其它固体产品。本发明的其它方面包括制备包含上述生物活性纳米粒子的口腔或牙科卫生用悬浮液的方法，制备包含纳米粒子的牙膏的方法，以及局部再矿化牙齿的方法，包括使牙齿接触纳米粒子。

Description

用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子及其制备方法和包含其的组合物
技术领域
本发明涉及用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子，其制备方法和包含其的组合物。
更具体地说，本发明涉及优选而非专门用在口腔卫生应用中的生物活性纳米粒子，以及包含该生物活性纳米粒子的口腔卫生用组合物，诸如例如溶液，悬浮液，油，凝胶或其它固体产品。
根据其它方面，本发明涉及制备口腔卫生用悬浮液的方法，制备包括上述的生物活性纳米粒子的牙膏的方法，以及涉及使牙齿局部再矿化的方法，该方法包括使牙齿接触纳米粒子。
背景技术
已知高比例的人群，根据牙科行业的估计占总人口的20到25％的人群，遭受牙齿超敏反应或感觉过敏，换句话说，响应机械、化学和热刺激而有痛感，但是没有任何明显的牙病诸如需要牙齿治疗的龋齿。
当较软的牙本质由于齿龈退缩而在牙釉质边界和齐龈线之间暴露时，牙齿的超敏反应主要发生在牙颈部。形成乳酸的乳酸杆菌的作用或牙套(甚至在儿童中)的机械作用或在咀嚼期间义齿的啮合部分也可损伤保护性的牙釉质，从而使得然后暴露的牙质小管将每次的机械、化学或热刺激作为疼痛刺激源传递到牙髓。
相关领域
已知使用高浓度的无机盐，特别是碳酸氢钠、氯化钠或氯化锶，在甘油存在的条件下进行的反复治疗使牙齿的敏感部分脱敏，但是这一脱敏作用是可逆的，从而在治疗停止不久以后会再次感觉疼痛。
在患病个体的常规的口腔卫生例行程序中，为了以更永久的方式治疗这些疼痛性病况，本领域建议通过提供牙齿的持久性再矿化而提供能够改善脱敏作用的口腔制剂或牙科制剂。
因此，例如加拿大专利CA 999 238公开了包含5到90重量％的精细粉碎的羟磷灰石的口腔制剂或牙科制剂，精细粉碎的羟磷灰石的平均粒度低于10微米，特别是约6到8微米。
根据该文献，如果这些精细粉碎的羟磷灰石在延长时段内反复地接触敏感性牙齿，例如，当清洁牙齿或当咀嚼口香糖时，羟磷灰石由于水解而在水和唾液中具有极微溶解度，从而导致羟磷灰石扩散进入暴露的牙质小管内，可实现牙齿的持久性再矿化。因此，该微溶的羟磷灰石沉积在有机基质中已形成的羟磷灰石结构中留下的显微镜下的小孔内，从而牙质小管逐渐被密封并获得持久的疼痛缓解。
且不说上述的牙齿的超敏反应或感觉过敏问题，还已知许多人遭受由于龈炎导致的齿龈慢性出血，来自齿龈缝的分泌物的沉积以及牙床的损害，它们在后期导致牙齿松动或脱落以及牙床缺失。导致口臭的厌氧性腐败菌在发炎的和分泌物沉积组织的保护性环境下迅速地繁殖，从而它们容易引起颊粘膜炎症并且甚至刺激咽腔。
在洗牙的常规例行程序中为了在某些方面治疗这些牙齿和齿龈病症并且一般为了增强口腔卫生，本领域已经建议提供能够利用抗菌效果的口腔制剂或牙科制剂。因此，例如，欧洲专利申请EP 0 539 651公开了洁齿剂(牙膏或牙粉)，其中抗菌材料(金属离子剂)作为洁齿剂的组分被稳固地承载到载体上。
更具体地说，该文献公开了粉末形式的包含钙化合物如羟磷灰石的洁齿剂，通过钙化合物以高度稳定的方式承载了抗菌性金属，使得预防了由金属的离子形式所导致的毒性，并同时对牙齿的医学处理作出贡献，并另外提供了具有长时间的良好保存性的洁齿剂。
在最近的时期并基于牙齿骨组织主要由非化学计量的羟磷灰石(其在阳离子和阴离子网状部位处包含特定的置换离子)组成这一事实，已经建议使用羟磷灰石化合物的纳米粒子用于在重建性骨手术、外科口腔学、外伤学、整形外科和牙科领域中治疗骨缺陷。
因此，例如，欧洲专利申请EP 0 664 133公开了基于羟磷灰石的用于刺激骨组织生长的制剂，其中羟磷灰石为含水糊剂的形式，浓度为18-36重量％，粒度为15到60纳米。
根据该文献，该制剂当被施用于待修复的骨组织并与该骨组织相互作用达延长时段时，作为成骨细胞的增殖活性和生物合成活性的刺激物起作用。
另一方面，国际专利申请WO 2005/05815公开了适于产生复合材料的包含镁的碳酸化羟磷灰石(MgCHA)，其为适于骨植入的冷冻干燥的颗粒形式，特别用在牙科领域中，由所述的经过修饰的羟磷灰石和有机聚合物(优选藻酸盐)组成。
根据该文献，包括这种经过改性的羟磷灰石的复合材料在骨内存在的孔洞的水平处施用必要量的产品并与骨组织相互作用达延长时段后能够有效地修复骨缺陷。
本发明人已经注意到现有技术的羟磷灰石化合物和组合物在常规的口腔卫生例行程序中在牙齿超敏反应的治疗中的作用是有限的。
依靠牙膏进行的牙齿清洗操作或依靠洗口剂或含漱剂进行的牙齿和口的冲洗操作，即使被延长，可延续相当有限的时段并且对于已知的羟磷灰石化合物及其任选的附加组分而言不足以完全发挥它们的脱敏作用和任选的抗菌作用。
发明概述
因此，根据本发明的一个方面，本发明提供了甚至在常规的口腔卫生例行程序期间可获得的有限时间内能够有效地改善牙齿脱敏作用和再矿化的生物活性羟磷灰石化合物。
本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子如权利要求1中所定义。
更具体地说，本发明的生物活性纳米粒子是用碳酸根置换的非化学计量的羟磷灰石的纳米粒子，其具有：
a)低于40％的结晶度CD，结晶度如下定义：
CD＝(1-X/Y)·100
其中：Y＝在纳米粒子的X射线衍射图形的2θ＝33°处的最大衍射峰的高度，X＝在纳米粒子的X射线衍射图形的2θ＝33°处的衍射背景的高度；
b)20到200纳米的长度L和5到30纳米的宽度W；和
c)2到40的长宽比AR，长宽比如下定义：
AR＝L/W。
本发明人已经注意到具有上述特征的用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子与牙齿牙本质的矿物组分具有高的亲合力，并且能够“模仿”这些组分的结构从而纳米粒子能够有效地与牙本质和牙釉质表面相互作用。
本发明人还注意到本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子同时实现了与牙本质和牙釉质表面的增强的反应性，这一反应性甚至在常规的口腔卫生例行程序中可获得的有限时间内可被有效地利用。
尽管本发明人不希望束缚于任何理论，但是相信这一增强的活性应归于模仿生物源的羟磷灰石纳米粒子的因素的组合，诸如羟磷灰石的适当的非化学计量组成，非化学计量的羟磷灰石化合物的极小的尺寸(纳米级)和必然的高的表面积，非化学计量的羟磷灰石化合物的低的结晶度和细长的形状(由其长宽比所定义)，其促进了溶解度增加和与牙齿牙本质和牙釉质的矿物组分的亲合力增强。
更具体地说，相信在增强本发明的纳米粒子的反应性方面的重要作用是由于其外表面的表面无序提高，在该外表面处，粒子的体相部分(bulk portion)的离子化学计量不再被保持。
为了本说明书和权利要求书的目的，术语：纳米粒子用来指粒度通常低于1微米的颗粒；优选地，本发明的纳米粒子具有扁平的针形状，该形状最适合与牙本质和牙釉质表面相互作用。
为了本说明书和权利要求书的目的，表述“生物活性”用来指物质或组合物能够与牙齿的牙本质和/或牙釉质和/或齿龈和/或其它口腔组织相互作用的能力。
为了本说明书和权利要求书的目的，表述“结晶度”用来指以结晶状态存在的羟磷灰石化合物的百分数。为了本发明的目的，结晶度可以根据已知方法诸如例如使用X射线衍射分析来测量。
在上述定义的范围内，结晶度CD根据在以下文献中描述的方法来测量：Landi，E.，Tampieri，A.，Celotti，G.，Sprio，S.，＂Densificationbehaviour and mechanisms of synthetic hydroxyapatites＂，J.Eur.Ceram.Soc，2000，20，2377-2387(以下简称作：Landi等的方法)。纳米粒子的结晶度还可根据以下文献中所报道的备选方法进行评价：Z.E.Erkmen＂The effect of heat treatment on the morphology of D-Gun SprayedHydroxyapatite coatings＂，J.Biomed Mater Res(ApplBiomaterial)48；861-868，1999(以下简称作：Erkmen方法)。
根据该备选方法，结晶度CD′可定义如下：
CD′＝(X/Y)·100
其中：
Y＝纳米粒子X射线衍射图形的衍射峰的净面积+背景面积，X＝纳米粒子的X射线衍射图形的衍射峰的净面积。
根据Erkmen方法测量的结晶度CD′的数值与根据Landi等方法测量的结晶度的数值不同；在这一情况下，事实上，本发明的纳米粒子的结晶度CD′低于70％。
为了本说明书和权利要求书的目的，在任何数值之前使用的表述“低于”意在排除了该数值并仅包括较低值的范围。
为了本说明书和权利要求书的目的，术语“纳米粒子的长度L”是指沿着纳米粒子的长轴测量的纳米粒子的平均尺寸，而术语“纳米粒子的宽度W”是指沿着纳米粒子的短轴测量的纳米粒子的平均尺寸。
为了本发明的目的，纳米粒子的长度L和宽度W可根据已知方法诸如例如使用透射电子显微术(TEM)进行测量。
对于本说明书和权利要求书的目的，除非另外指出，否则所有的表示参数如数量、重量、温度、百分数等的数值被理解为在一切情况下由术语“约”字进行修饰。另外，所有范围包括所公开的最大点和最低点的任何组合，并包括其中的中间范围，其在本文中可具体地被指出或未被指出。
如上所述，本发明的纳米粒子是在磷灰石结构中并入碳酸根离子的用碳酸根置换的非化学计量的羟磷灰石的纳米粒子。
这一特征有利地增强了纳米粒子的生物活性，因为在天然羟磷灰石的结构中也发现了碳酸根离子。关于这一点，观察到碳酸根离子可占据天然羟磷灰石结构中的两个不同位置：即，其可部分地置换OH-离子(A位置)和/或PO4 3-离子(B位置)。在天然的用碳酸根置换的羟磷灰石中发现的总的碳酸根含量(3-8重量％)和A型和B型碳酸根置换的相对量(A/B为0.7-0.9)二者根据个体的龄期和根据钙化组织的生物学部位的不同而异。
在本发明的纳米粒子中，碳酸根置换优选在B位置进行，因为这导致磷灰石相的结晶度减小和溶解度增加。
在本发明的优选方案中，羟磷灰石纳米粒子，基于纳米粒子总重量，包括1到15重量％，更优选1到10重量％的被置换进入羟磷灰石结构中的碳酸根。
用这种方式，纳米粒子的生物活性有利地被增强，因为它们的结构更密切地类似于在牙齿组织中存在的天然磷灰石的结构。
根据本发明的优选方案，在羟磷灰石的羟基位置(A)处的碳酸根置换和在磷酸根位置(B)处的碳酸根置换之间的比A/B为0.05到0.5，更优选为0.18到0.33。
根据本发明的另一个优选方案，在羟磷灰石的磷酸根位置(B)处的碳酸根置换，基于羟磷灰石中存在的总的碳酸根，大于或等于65重量％，更优选为90重量％到100重量％。
在羟磷灰石结构中这些优选的碳酸根置换格局有利地允许增加纳米粒子在生物环境中的溶解度。另外，在磷酸根位置(B)处的碳酸根置换有利地诱导了羟磷灰石纳米粒子对成骨细胞的更高亲合力，增加了细胞粘着和胶原生成。
根据本发明的优选方案，纳米粒子具有的根据Landi等人的方法测量的结晶度CD为25％到35％，其相当于根据Erkmen方法测量的结晶度CD′为40％到60％。
用这种方式，纳米粒子的生物活性有利地被增强，因为它们的低结晶度帮助促进了溶解度增加和对牙齿的牙本质和牙釉质的矿物组分的亲合力增强。根据本发明的优选方案，纳米粒子具有的表面积为30到60m2/g。
用这种方式，纳米粒子的生物活性在与牙齿牙本质和牙釉质的矿物组分的反应性方面可被有利地增强。为了本发明的目的，羟磷灰石化合物的表面积可以根据已知方法诸如例如通过BET法测量。关于该参数，本发明人已经注意到纳米粒子的表面积的平均值，作为每生产批次合成的纳米粒子的总数的函数，可在上述范围内改变，生产批次的总体越小，则越容易达到更高值。如上所指出的，本发明的纳米粒子根据TEM技术测量具有减小的尺寸(长度L为20到200纳米，和宽度W为5到20纳米)，并且具有由长宽比AR为2到40所定义的细长形状。
根据本发明的优选方案，纳米粒子占有大体上的针状的或片状的形状，其具有的长度L为50到150纳米且宽度W为5到20纳米。
另外，优选地，纳米粒子具有的根据TEM技术测量的厚度T为2到15纳米。
纳米粒子的长宽比AR优选为2到16，更优选为5到10。
用这种方式，纳米粒子的生物活性可被有利地增强，因为减小的形状和细长的尺寸的组合帮助有效地密封牙质小管并甚至在常规的口腔卫生例行程序中可获得的有限时间内实现有效的持久性的疼痛缓解。
根据本发明的优选方案，本发明还提供了还能够有效地发挥抗菌作用，并因此甚至在常规的口腔卫生例行程序中可获得的有限时间内有效地治疗牙齿和齿龈病症并通常提高口腔卫生的生物活性羟磷灰石化合物。
根据该优选方案，纳米粒子还包括有效量的抗菌离子。
更优选地，本发明的纳米粒子包括相对于总的Ca含量为0.1重量％到20重量％的被置换进入羟磷灰石结构内的抗菌金属M离子。
用这种方式，金属M离子的抗菌作用可被有利地最优化。
优选地，抗菌金属M选自Zn、Cu、Ag及其混合物。
最有利地是，上述的金属离子有效地发挥抗菌活性，能够预防龋齿和牙周疾病如牙槽脓性粘液溢的产生并减少口臭现象。
在该优选方案的范围内，纳米粒子具有的摩尔比(Ca+M)/P大于1.7，更优选为1.7到1.8。用这种方式，可确保在羟磷灰石结构中的碳酸根置换主要在B位置发生，因为未被置换的羟磷灰石的摩尔比(Ca+M)/P为约1.67。
在该优选方案的范围内，本发明的纳米粒子出于纯描述性目的可由下式表示；
Ca10-xMx(PO4)6-y(CO3)y+z(OH)2-z
其中x是0.0055到0.6之间的数字，y是0.065到0.9之间的数字，和z是在0到0.32之间的数字。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及包括本文所述的生物活性纳米粒子的组合物。
在一个优选方案中，该组合物为适用于口腔卫生的形式并且甚至在常规的口腔卫生例行程序中可获得的有限时间内能够有利地有效改善牙齿脱敏作用和再矿化。
如果纳米粒子还包括抗菌金属离子，则组合物还能够有利地有效发挥抗菌作用，并因此甚至在常规的口腔卫生例行程序中可获得的有限时间内有效地治疗牙齿和齿龈病症并通常提高口腔卫生。
特别地，已经注意到金属离子的抗菌作用可在牙本质和牙釉质上沉积的纳米粒子再增溶期间在牙本质和牙釉质表面处直接原地获得，因此即使在除去洁齿剂之后也实现了金属离子的延长释放。
为了本发明的目的，本发明的包括纳米粒子的组合物可为适用于口腔卫生的任何物理形式，诸如悬浮液，油，凝胶或其它固体产品。
根据本发明的优选方案，组合物为包含1重量％到40重量％，更优选10重量％到20重量％的生物活性纳米粒子的悬浮液形式。
最有利地是，该悬浮液可借助相当简单的和经济的方法被制备，诸如下文更详细描述的，并且可直接用作例如含漱剂或洗口剂用来治疗牙齿和齿龈，或者当配制固体或液体产品如牙膏或洗口剂时可与其它成分混合。
在本发明的优选方案中，悬浮液的pH为7到8，更优选为7到7.4。
用这种方式，悬浮液可有利地照这样被直接使用或者在配制有效的口腔卫生组合物中与其它成分混合。
但不论是哪种情况中，并且在优选方案中，已经证实了可有利地添加适当的防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯类或本领域已知的其它可经口使用的防腐剂，以延长悬浮液的储存期限和避免霉菌或者细菌污染的可能性。
本发明人已经令人惊讶地注意到，即使不向其中加入稳定剂，本发明的悬浮液也可稳定达延长时段。
特别地，已经注意到，不使用任何的稳定剂，本发明的悬浮液稳定达至少30天，并且一般地说，稳定达约2-3个月。
根据本发明备选的优选方案，组合物可为用于口腔和牙科卫生的牙膏、牙粉、口香糖形式，用于齿龈的膏，洗口剂和口腔含漱浓缩物和含漱剂。
根据本发明的优选方案，组合物可包括含有效量的抗菌离子的生物活性纳米粒子和不含所述离子的生物活性纳米粒子的组合。
用这种方式，在牙本质和牙釉质表面进行的金属离子的整体抗菌作用可根据最不同的需要被调节。
根据另一个优选方案，在本发明的口腔用组合物中，生物活性纳米粒子的量通常为组合物重量的3％到30％。
如果口腔用组合物包括含有效量的抗菌离子的生物活性纳米粒子和不含所述离子的生物活性纳米粒子的组合，则这两种纳米粒子中每一种的量通常是组合物重量的1.5％到15％。
当然，本发明的口腔用组合物还将包含本领域通常使用的和已知的其它成分以根据口腔用产品的形式配制所述产品。
例如，在洁齿用霜剂或糊剂形式的口腔用产品中，该产品将优选包括粒状研磨剂，包含液相的湿润剂，和起到保持研磨剂在液相中的稳定悬浮液的作用的粘合剂或增稠剂。表面活性剂和调味剂也是商业上可接受的洁齿剂中的通常优选的成分。
为了本发明的目的，适当的粒状研磨剂可选自：二氧化硅，氧化铝，水合氧化铝，碳酸钙，无水磷酸二钙，二水磷酸二钙和水不溶性的偏磷酸钠。粒状研磨剂的量通常是牙膏重量的0.5％到40％。
通常使用的湿润剂是甘油和山梨醇糖浆(通常包括约70％的溶液)。然而，本领域已知其它的湿润剂，包括丙二醇，拉克替醇和氢化玉米糖浆。湿润剂的量通常是牙膏重量的10％到85％。液相可是含水或非水的。
同样地，已经指明多种粘合剂或增稠剂可用于洁齿剂，优选的粘合剂或增稠剂是羧甲基纤维素钠和黄原胶。其它包括天然胶类粘合剂如黄蓍树胶，刺梧桐树胶和阿拉伯树胶，藻酸盐和角叉菜胶。二氧化硅增稠剂包括二氧化硅气凝胶和各种沉淀型二氧化硅。可使用粘合剂的混合物。在洁齿剂中粘合剂的含量通常为0.1重量％到5重量％。
通常在洁齿剂中包含表面活性剂并且在文献中又公开了多种适当的材料。在实践中获得广泛应用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠和月桂酰肌氨酸钠。可使用其它的离子表面活性剂以及其它类型的阳离子型、两性离子型和非离子型的表面活性剂。表面活性剂的通常含量为洁齿剂重量的0.5％到5％。
通常在洁齿剂中使用的调味剂是基于绿薄荷油和胡椒薄荷油的那些调味剂。使用的其它调味剂材料的例子是薄荷脑，丁香，鹿蹄草，桉树和大茴香。并入到洁齿剂中的调味剂的适当的量是0.1重量％到5重量％。
本发明的口腔用组合物可包括多种的其它非必要的成分。
在牙膏形式的口腔用产品中，这些非必要的成分可包括抗斑剂如苔藓提取物，抗牙石成分如缩聚磷酸盐，例如碱金属的焦磷酸盐、六偏磷酸盐或多磷酸盐；甜味料，如糖精及其盐；遮光剂，如二氧化钛；防腐剂，诸如福尔马林；着色剂；pH调节剂，诸如酸、碱或缓冲剂，如枸橼酸。这些非必要的成分的适当的量可容易地由本领域技术人员根据牙膏要被赋予的特定特征进行选择。
在口香糖形式的口腔用产品中，组合物除了上述成分之外还包含适当的胶基，其可容易地由本领域的技术人员选择。
在洗口剂或含漱剂形式的口腔用产品中，组合物还包含可由本领域技术人员容易选择的在液体形式中的或可溶形式的适当的成分，诸如山梨醇，甘油，油类和调味品材料，增溶剂如氢化蓖麻油和乙氧基化蓖麻油，表面活性剂如十二烷基硫酸钠和月桂酰肌氨酸钠，防腐剂，粘度调节剂和其它的可容易地由本领域技术人员选择的成分。
对于口腔用组合物制剂的更充分的讨论请参见：Harry的Cosmeticology，第7版，1982，J.B.Wilkinson和RJ.Moore编辑。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及制备包含生物活性羟磷灰石化合物的含水悬浮液的改进方法，该方法要求低的投资和操作成本。
制备包含本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子的含水悬浮液的方法如权利要求20中所定义。
更具体地说，本发明的方法包括以下步骤：
a)制备包含Ca化合物的含水溶液或含水悬浮液；b)通过向步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中加入PO4 3-离子并同时在30分钟到8小时内搅拌所述物质并在低于或等于60℃的温度下保持所述溶液或悬浮液形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子；
c)在至少2小时的时间内在低于或等于60℃的温度下搅拌得自步骤b)的悬浮液。
最有利地是，该方法允许以相当迅速的和经济的方式制备生物活性纳米粒子的悬浮液，其可容易地用作诸如口腔卫生用组合物或与其它成分混合以获得口腔卫生用组合物。
另外，最有利地是，该方法允许制备生物活性纳米粒子的悬浮液，即使不向其中加入稳定剂，该悬浮液也可稳定达延长时段。
如上所指出的，已经注意到以这种方式制备的悬浮液稳定达至少30天，并且一般地说，稳定达约2-3个月，而不使用任何的稳定剂。
为了本发明的目的，上述的制备包含Ca化合物的含水溶液或含水悬浮液的步骤a)可以任何常规的方式进行，诸如将Ca化合物溶解或悬浮在水中。
根据本发明的优选方案，Ca化合物是选自以下的钙盐：氢氧化钙，碳酸钙，乙酸钙，草酸钙，硝酸钙及其混合物。
采用这种方式，该方法的成本被有利地降低，因为这些Ca化合物是以极低成本获得的市售商品。另外，这些Ca化合物容易加工和储存以利于生产操作。
在本发明的方法中，优选进行步骤a)以获得具有碱性pH的纳米粒子的悬浮液。优选地，步骤a)的含水溶液或含水悬浮液的pH为8-12。
根据本发明的优选方案，上述步骤a)在实质上缺乏不可经口使用的阴离子的条件下进行。
采用这种方式，可制备纳米粒子的悬浮液，其不要求任何附加处理以除去不希望的物质并且其可直接照这样使用，除了使用适当的试剂如枸橼酸进行任选的pH调节之外。
在本发明的方法中，在步骤b)中通过向步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中加入PO4 3-离子并通过搅拌该溶液或悬浮液以捕获存在于大气中的二氧化碳并在形成的羟磷灰石化合物的磷酸根位置(B)处实现所需的碳酸根置换而形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子。
用这种方式，碳酸根置换可有利地通过例如借助机械搅拌器简单地搅拌溶液或悬浮液来进行。
在备选实施方案中，要求的溶液或悬浮液的搅拌可通过向液相中鼓入空气、含CO2的气体或其混合物，或者通过机械搅拌与气体鼓泡相结合来实现。
为了本发明的目的，PO4 3-离子被加入到步骤a)的含水溶液或含水悬浮液的时间通常根据使用的含磷溶液的量相对于碱性的钙溶液或悬浮液的量的不同而异，并且其可由本领域技术人员进行选择。
优选地，步骤b)进行的时间为30分钟到2小时，以保持反应时间和操作成本尽可能的低。
根据本发明，步骤b)进行的同时保持所述溶液或悬浮液处在等于和低于60℃温度下。
本发明人已经注意到，采用这种方式，纳米粒子的结晶度CD可以保持低于上述的最大值40％(在CD′的情况中最大值为70％)。
在本发明的优选方案中，步骤b)进行的同时保持所述溶液或悬浮液处在低于或等于40℃，更优选25℃到40℃的温度下。
用这种方式，纳米粒子的结晶度CD可被保持在上述的优选数值范围内(CD＝25-35％；CD′＝40-60％)。
根据本发明的优选方案，步骤b)通过添加，优选通过滴加，包括PO4 3-离子的含水溶液到步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中进行。
根据本发明备选的优选方案，在步骤b)中被加入的包括PO4 3-离子的含水溶液还包括HCO3 -离子。
采用这种方式，有可能调节形成的羟磷灰石化合物的磷酸根位置(B)处的所需的碳酸根置换达到适当程度。
在该优选方案的范围内，上述的包括HCO3 -和PO4 3-离子的含水溶液可通过将空气、CO2或其混合物鼓泡通过水以获得碳酸的溶液然后向其中添加H3PO4而制备。
根据本发明另一个备选的优选方案，步骤b)可通过同时加入包含CO3 2-离子的第一溶液和包含PO4 3-离子的第二溶液到步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中进行。
在本发明的优选方案中，该方法的进行方式为使得从步骤c)获得的纳米粒子的悬浮液具有的pH为7-8，更优选为7-7.4。
采用这种方式并且根据上面已经描述的，本发明的方法允许制备悬浮液，可有利地直接照这样被使用或在配制有效的口腔卫生组合物中与其它成分混合，显著简化了组合物的制备操作并且显著降低成本。
正如上面所指出的那样，采用这种方式制备的纳米粒子的悬浮液还表现出显著的稳定性特征并且即使在不向其加入稳定剂的条件下也可具有至少30天，并且一般为约2-3个月的储存期限。
根据本发明的优选方案，步骤a)的含水溶液或含水悬浮液还可包括抗菌金属M的氧化物或盐。
优选地，抗菌金属M选自Zn、Cu、Ag及其混合物。
采用这种方式，可制备纳米粒子的悬浮液，其还显示抗菌作用，增强了悬浮液或并入该悬浮液的其它产品(液体或固体)的口腔卫生特征。
在优选方案中，上述的金属盐是可经口使用的有机盐或无机盐，选自：乳酸盐，葡糖酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐和氢氧化物。
采用这种方式，可制备纳米粒子的悬浮液，其不要求任何的附加处理以除去不希望的物质，并且其可直接如上所述被使用。
在优选方案中，步骤b)的进行方式为使得包含在步骤a)的溶液或悬浮液中的Ca和M离子与向其添加的PO4 3-离子的比大于1.7。
采用这种方式，可确保在羟磷灰石结构中碳酸根的置换主要发生在磷酸根位置B处并且可制备纳米粒子的悬浮液，其有利地发挥抗菌活性，能够预防龋齿和牙周疾病如牙槽脓性粘液溢的产生和减少口臭现象。
在本发明的方法中，用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子的生长在步骤c)中实现，通过在至少2小时内在低于或等于60℃的温度下搅拌得自步骤b)的悬浮液(在此期间，主要发生纳米粒子的成核)进行。
优选地，步骤c)进行的时间为2-24小时，更优选为2-12小时，根据环境的需要，从而获得足以达到所需大小的纳米粒子生长时间并从而获得单一相。
在本发明的优选方案中，步骤c)进行的同时保持纳米粒子的悬浮液处在25℃-40℃的温度下。
在本发明的优选方案中，步骤c)进行的同时保持纳米粒子的悬浮液处在与步骤b)相同的温度下。
采用这种方式，该方法可有利地以更简单的控制和更低的成本进行。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及用于制备生物活性羟磷灰石化合物并要求低的投资和操作成本的改进方法。
用于制备本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子的方法如权利要求35中所定义。
更具体地说，本发明的方法包括以下步骤：
a)通过本文所述方法制备包括所述纳米粒子的含水悬浮液；
b)从得自步骤a)的悬浮液中分离固体纳米粒子；
c)将如此获得的湿固体纳米粒子干燥。
在优选方案中，步骤b)的分离通过滗析、离心或过滤，使用本领域技术人员公知的设备和技术进行。
在优选方案中，干燥步骤c)通过在低于0℃的温度下冷冻湿固体纳米粒子直到达到恒重进行。
在该优选方案的范围内，干燥步骤c)优选通过在-20℃到-50℃，最优选在约-40℃的温度下冷冻干燥湿固体纳米粒子进行。
在优选方案中，该方法还可包括附加步骤d)：在进行干燥步骤c)之前用水或碱性溶液洗涤被分离的固体纳米粒子。
有利地是，该附加的洗涤步骤d)提供的有用作用是：除去任何的可能被纳米粒子吸附或截留的酸性残余物。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及用于制备包含生物活性羟磷灰石化合物的牙膏并要求低的投资和操作成本的改进方法。
用于制备包括本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子的牙膏的第一种方法如权利要求39中所定义，并包括如下步骤：
a)根据本文所述方法制备包括所述纳米粒子的含水悬浮液；
b)将所述含水悬浮液与牙膏的其它成分混合。
正如上面所指出的那样，该方法有利地允许以相当简便的方式将纳米粒子容易地引入到牙膏中以发挥根据本发明制备的纳米粒子的悬浮液的有用的性质，特别是稳定性和pH特征。
相当有利地是，用于制备本发明的牙膏的方法不要求进行纳米粒子的任何分离或干燥操作，显著降低制造设备复杂性，降低相关投资和操作成本，降低在生产期间的产品损失和生成不合格品的产品损失。
另外，将纳米粒子的含水悬浮液与牙膏的其它成分混合的步骤可在更好的温控条件下进行，因为含水悬浮液减少了摩擦并帮助去除在混合设备中产生的热。
用于制备包括本发明的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子的牙膏的第二种方法如权利要求40中所定义，并包括如下步骤：
a)根据本文所述方法制备固体纳米粒子；
b)将所述固体纳米粒子与牙膏的其它成分混合。
该备选方法允许在上述的纳米粒子悬浮液由于逻辑原因或其它原因而不合乎需要的所有情况中制备牙膏。
在上面描述的制备过程的优选方案中，混合步骤b)在保持在通过采用常规的真空泵而达到预定真空度下的混合设备中进行，其可由本领域技术人员进行选择，从而获得均一的成分混合物。
在第一种制备方法的优选方案中，混合步骤b)如下进行：
b1)将步骤a)的含水悬浮液体与牙膏的除了任何表面活性剂之外的其它成分混合；
b2)将至少一种表面活性剂引入到如此获得的混合物中。
采用这种方式，在混合操作期间的泡沫形成最小化。
在该实施方案的范围内，引入步骤b2)优选在使用常规设备的真空下进行，从而使得不希望的泡沫形成最小化。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及局部再矿化牙齿的方法，该方法包括使牙齿接触本文所述的包括生物活性纳米粒子的组合物。
最有利地并由于上述的纳米粒子的特征，该方法允许有效地再矿化牙齿，甚至在常规的口腔卫生例行程序期间可获得的有限时间内。
再矿化方法的接触步骤可根据包含纳米粒子的组合物的形式的不同而以多种方式进行。例如，如果组合物是牙膏形式，接触步骤可简直地通过洗涤牙齿而进行，而如果组合物是洗口剂形式，则接触步骤通过在口腔在将洗口剂保持达适当时间例如几分钟而进行。
根据本发明并且如下文更详细描述的，事实上，本发明的纳米粒子具有如此高的再矿化活性，使得甚至通过使纳米粒子接触牙齿达有限的时段仍可观察到其效果。
附图说明
本发明的附加的特点和优点可通过下文作为非限制性例证给出的本发明的多个方面的一些优选方案的实施例容易地理解，这些方面参考附图进行更好理解。在附图中：
图1表示本发明的生物活性纳米粒子的一个实施例的X射线衍射图形；
图2表示本发明的生物活性纳米粒子的一个实施例(a)和天然(牙本质)磷灰石纳米粒子(b)的X射线衍射图形；
图3a、3b、3c和3d表示本发明的生物活性纳米粒子的一些实施例的TEM图像，其显示粒子为纳米级大小；
图4表示本发明的生物活性纳米粒子的一个实施例的热重曲线；
图5表示本发明的生物活性纳米粒子的一个实施例的FTIR谱图；
图6a、6b和6c表示在去矿化(图6a)、在1分钟接触(图6b)和10分钟接触(图6c)本发明的生物活性纳米粒子的悬浮液之后，各自的新鲜的牛牙齿的根尖牙本质的切片的SEM图像；
在以下实施例中，除非另有陈述，否则百分数和份数用重量表示。
实施例1(纳米粒子的含水悬浮液的制备)
根据以下方法制备2184克的本发明的生物活性纳米粒子的含水悬浮液。
在第一步骤中，在常规的反应容器中，在同时用机械搅拌器搅拌各成分的条件下，制备了包括356，2克的Ca(OH)2，48，8克的ZnO和45克的Ca(CO3)在1060克的H2O中的含水悬浮液。
在该步骤中，通过电阻或通过任何其它适当的加热元件诸如例如其中循环有加热流体如油或蒸气的定温器夹套将得到的悬浮液升温到40℃±2℃的温度。
当达到所需温度时，通过向前一步骤中的含水悬浮液中滴加PO4 3-离子并同时搅拌所述物质形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子，在该情况下，以每分钟22克(每秒0.4克)的滴加速度加入由70/30的H3PO4(75％)/H2O组成的674克的酸溶液，同时连续地搅拌并保持反应容器的温度是恒定的。
在约30分30秒后，获得了纳米粒子的悬浮液，其然后在约2小时内在40℃+2℃的温度下搅拌，之后，获得了具有总含量为约30-31重量％的纳米粒子并且pH为约7±0.2的悬浮液。
该纳米粒子的悬浮液可容易地照这样被使用或作为活性成分用于随后制备本发明的牙膏、洗口剂或其它口腔用组合物。
实施例2
(固体纳米粒子的制备)
首先根据实施例1的方法并使用实施例1的相同成分制备了2184克的含水悬浮液，然后进行以下的附加步骤，制备了670克的本发明的生物活性纳米粒子。
首先，通过在孔隙直径为45微米的Millipore纸上进行过滤，从液体中分离固体纳米粒子，然后将固体纳米粒子用CaCO3的稀水溶液反复洗涤以除去任何的酸残余物。
如此获得的固体纳米粒子然后在-40℃下冷冻干燥，直到其达到恒重，过筛(
Figure A200680055372D0030095101QIETU
微米)并在0-4℃的温度下储存。
如此获得的纳米粒子，其为白色粉末，然后如下进行表征。
1)X射线衍射(XRD)
使用在40kV和40mA产生的Cu Kα辐射，装备有二级石墨单色器的Philips PW 1710粉末衍射仪收集X射线粉末图形。该设备被配置具有1°发散度和0.2毫米的接收狭缝。使用1毫米深、20毫米高和15毫米宽的前端装载的标准铝样品座制备样品。2θ范围是5°到60°，步长(2θ)为0.05°和计数时间(秒)为3。
在图1中，显示了纳米粒子的XRD图形，其允许确定纳米粒子的结晶度。
在图1中，考虑最高谱线等于100，谱线强度与其强度百分数(任意单位)有关。
根据上述的Landi等人的方法和Erkmen方法评价结晶度。
根据Landi等人的方法，从图1所示XRD图形计算的纳米粒子的结晶度为约30％。
根据Erkmen方法，从图1所示XRD图形计算的纳米粒子的结晶度为约52％。
关于用碳酸根置换的羟磷灰石纳米粒子的性质并且根据还可从图2所示图形收集的，在图2中显示的曲线a是本发明的生物活性羟磷灰石纳米粒子的图形，曲线b是天然羟磷灰石纳米粒子的图形，可观察到在天然(牙本质)羟磷灰石纳米粒子和本发明的羟磷灰石纳米粒子之间具有类似性。
2)通过透射电子显微术(TEM)进行的形态学表征
使用Philips CM 100进行透射电子显微术(TEM)观测。将粉末样品超音速分散在超纯水中，然后滴加几滴到在常规的铜微网格上被支撑的有孔碳箔上。本发明的生物活性纳米粒子的TEM图像分别如图3a、3b、3c和3d所示，其中有可能评价具有针状和片状形态的纳米粒子的细长形状非常接近于骨磷灰石晶体的形态。纳米粒子的平均长度L为约100纳米，平均宽度W为约10纳米，且平均厚度T为约5纳米。
平均长宽比A/R是10。
3)热分析(TGA-DSC)
使用Thermal Analysis SDT Q 600对纳米粒子进行热重分析。采用氧化铝样品座在氮气流(100ml/min)中，以10℃/分钟的速率进行加热，达到最高1000℃的温度。样品重量为约10毫克。
图4表示纳米粒子的热重分析的结果，显示了与无机相的分解有关的失重。a线相当于作为处理温度的函数的重量百分数，b线代表失重百分数相对于温度的导数。c线相当于参与相跃迁的热流，其不存在于纳米粒子的样品中。
b线显示了在150℃到300℃之间的宽峰由物理吸附的水的丧失所导致(失重2.2±0.5％)，在400℃到600℃之间的宽峰由化学吸附的水的损失和由于脱二氧化碳作用所导致(失重0.7±0.3％)。在800℃到1000℃之间的峰可归属于脱羟基作用(失重1.5±0.5％)。峰的宽度部分是由纳米粒子的低结晶度所导致。
4)表面积分析(BET)
通过Brunauer、Emmet、Teller方法计算纳米粒子的比表面积[S.Brunauer，P.H.Emmet，E.Teller，Adsorption of gases in multimolecularlayers.J.Am.Chem.Soc.60(1938)309-319]，[S.J；Greg，K.S.Sing(编)，Adsorption，Surface Area and Porosity，Academic Press，1997 O.Gauthir，J.M.Boiler，E.Aguado，P.Piletand，G.Daculsi]，借助于Carlo-ErbaSorpty 1750设备并采用N2作为吸附气体进行。
对300毫克的样品进行分析。在气体吸附之前，将样品真空(2毫巴)干燥，同时以10℃/分钟的速率从25℃升温到100℃。然后进行N2吸附，使样品保持在液体N2中。由设备给出的每个表面积测量值对应于三个值的平均值。
纳米粒子的平均表面积为约30m2/g。
5)化学组成：感应耦合等离子体-发射光谱(ICP-OES)分析
使用感应耦合等离子体-发射光谱(ICP-OES)技术获得了纳米粒子样品中的钙、锌和磷的量。使用Perkin Elmer Optima 4200 DV设备进行ICP-OES测量。将样品事先溶解在超高纯的硝酸1％中，获得元素的浓度在1-8ppm之间。
纳米粒子显示体相(Ca+M)/P的摩尔比为约1.98，锌含量相对于总Ca含量为约18重量％。
6)通过傅里叶变换红外线(TTIR)分析进行的光谱表征
使用Bruker EFS 66v/S分光计，以2cm-1的分辨率记录从4000到400cm-1的红外光谱。在真空下通过使用与红外线级KBr(200毫克)小心混合的粉末样品(1毫克)获得弹丸(KBr)。
纳米粒子的FTER谱如图5所示。红外光谱显示与以下基团有关的信号：PO4 3-(1037cm-1)，HPO4 2-(955cm-1)，OH-(3444cm-1和1630cm-1)，CO3 2-(870cm-1)。比较了纳米粒子在870cm-1处的峰面积与CaCO3参考标准在870cm-1处的峰面积，允许计算出CO3 2-的量基于纳米粒子的总重量为约3重量％。
在870cm-1处的谱带提供了与磷灰石碳酸根置换类型有关的信息。
在870cm-1处的碳酸根峰的反卷积曲线(deconvolution profile)允许推断：羟磷灰石碳酸根置换主要是B型(A/B的比为约0.05)。
纳米粒子的有关的表征数据概括在如下的表1中。
实施例3
首先根据实施例1所述的方法并使用与实施例1相同的成分制备了1449.5克的含水悬浮液，除了水的量为约1000克，ZnO的量为4.5克，CaCO3的量为22.5克，Ca(OH)2的量为422.5g之外，从而制备了2124克的本发明的生物活性纳米粒子。
在该步骤期间，通过与实施例1相同的方式使得到的悬浮液升温到40℃±2℃。
当达到所需温度时，通过与实施例1所述相同方式并与实施例1所述相同的量滴加PO4 3-离子形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子。
在约30分30秒后，获得了纳米粒子的悬浮液，其随后以实施例1所述的相同方式进行处理。
然后根据实施例2所述的分离方法，从如此获得的含水悬浮液中分离出纳米粒子。
然后根据实施例2所述的程序和方法对如此获得的纳米粒子进行表征。纳米粒子的有关的表征数据如表1所示。
实施例4
首先根据实施例1所述方法并使用与实施例1相同的成分制备1510克的含水悬浮液，除了Ca(OH)2的量为约405g并且不向悬浮液中添加金属离子成分之外，制备了2184克的本发明的生物活性纳米粒子。
在该步骤期间，通过与实施例1所述相同方式使得到的悬浮液升温到40℃±2℃。
当达到所需温度时，通过与实施例1所述相同方式并与实施例1所述相同的量滴加PO4 3-离子形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子。
在约30分30秒后，获得了纳米粒子的悬浮液，其随后以实施例1所述的相同方式进行处理。
然后根据实施例2所述的分离方法，从如此获得的含水悬浮液中分离出纳米粒子。
然后根据实施例2所述的程序和方法对如此获得的纳米粒子进行表征。纳米粒子的有关的表征数据如表1所示。
表1
 
参数 实施例2 实施例3 实施例4
结晶度CD[％] 30 35 30
结晶度CD′[％] 52 60 60
长度L[nm] 100 150 150
宽度W[nm] 10 20 15
长宽比AR 10 7.5 10
厚度T[nm] 5 5 10
表面积[m2/g] 30 40 30
(Ca+M)/P摩尔比 1，98 1，8 1，98***
金属含量[wt％]* 18 1，5 0
CO3 2-含量[wt％]** 4％ 2％ 4％
A/B比 0.05 0，1 0.05
*＝相对于总Ca含量的重量％。
**＝相对于纳米粒子的总重量的重量％。
***＝在该情况下仅仅存在Ca。
实施例5
(评价纳米粒子的含水悬浮液的牙齿再矿化活性)
为了评价根据实施例1制备的纳米粒子的含水悬浮液的牙齿再矿化活性，进行了以下试验。
获得了新鲜的牛牙齿，并且通过用金刚石锯切割牙齿获得根尖牙本质的切片。使用金属刮匙除去牙周韧带并使用金刚石圆头锉在水冷条件下除去根部牙骨质。
使用正磷酸蚀刻牙本质1分钟，以除去玷污层并暴露牙质小管。用水喷注达1分钟以洗去酸，并使样品保持为刚好湿润。
使用毛刷将小份的实施例1的纳米粒子的悬浮液施用到牙本质切片上。将切片以湿润状态在37℃的温育室中放置，保持施用时间为约1分钟，之后，将样品用空气-水喷注进行漂洗达1分钟，并进行处理用于扫描电子显微术(SEM)。
图6a、6b和6c显示了在基准条件下的牙本质(图6a-去矿化)的特征和在施用纳米粒子1分钟(图6b)和10分钟(图6c)之后的再矿化样品的特征。
图6b显示了即使在牙本质和纳米粒子悬浮液之间接触极有限的时间(1分钟)，也存在显著的晶体形成和必然的牙本质开放小管的闭合。图6c显示了在牙本质基底上的纳米粒子的淀积增强作为接触时间的函数。
实施例6(牙膏)
根据以下方法并从以下成分制备了包括本发明的生物活性纳米粒子的牙膏。
在第一步骤中，采用与实施例1所述的相同方法并采用实施例1的相同成分和量制备了包含生物活性纳米粒子(总固体含量：30重量％)的含水悬浮液。
如此获得的含水悬浮液然后与下表所示的牙膏的其它成分混合，表面活性剂除外。
混合在适当的选自本领域技术人员已知的常用值的真空度下在常规的混合设备中进行。
当获得均一混合物时，将表面活性剂引入到混合设备中，同时保持选自本领域技术人员已知的常用值的预定真空度下。
用这种方式，获得的牙膏具有如以下表2中所示的组成。
表2
 
成分 量[％]
羧甲基纤维素娜 1.0
HA-Zn纳米粒子* 7.5
HA纳米粒子** 7.5
山梨醇糖浆 15.0
甘油 15.0
糖精钠 0.25
水醇苔藓提取物，在2％地衣酸中用滴定法测量 0.5
增稠用二氧化硅 1.0
研磨用二氧化硅 18.0
焦磷酸四钾 3.0
二氧化钛 0.9
十二烷基硫酸钠 0.5
薄荷调味剂 1.3
枸橼酸 0.25
水 余量
*＝根据实施例1制备的包含锌离子的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子。
**＝根据实施例1的过程制备的用碳酸根置换的羟磷灰石的生物活性纳米粒子，不同之处在于未使用锌离子。
实施例7(洗口剂)
通过以常规方式将根据实施例1制备的悬浮液与成规成分混合制备包括本发明的生物活性纳米粒子的洗口剂。
获得的洗口剂具有如以下表3中所示的组成。
表3
 
成分 量[％]
HA-Zn纳米粒子* 2.5
HA纳米粒子** 2.5
山梨醇糖浆 3
甘油 3
糖精钠 0.25
水醇苔藓提取物，在2％地衣酸中用滴定法测量 0.5
焦磷酸四钾 1
十二烷基硫酸钠 0.2
薄荷调味剂 0.5
枸橼酸 0.1
水 余量
实施例8(用于清洁牙齿的口香糖)
通过以常规方式将根据实施例2制备的干燥的固体纳米粒子与常规成分混合制备包括本发明的生物活性纳米粒子的口香糖。
获得的口香糖具有如以下表4中所示的组成。
表4
 
成分 量[％]
口香糖胶基 91.65
HA-Zn纳米粒子* 2
HA纳米粒子** 2
甘油 3
糖精钠 0.025
水醇苔藓提取物，在2％地衣酸中用滴定法测量 0.1
薄荷调味剂 1

Claims (43)

1.用碳酸根置换的非化学计量的羟磷灰石的生物活性纳米粒子，其具有：
a)低于40％的结晶度CD，该结晶度如下定义：
CD＝(1-X/Y)·100
其中：
Y＝纳米粒子X射线衍射图形的2θ＝33°处的最大衍射峰的高度，X＝纳米粒子X射线衍射图形的2θ＝33°处的衍射背景的高度；
b)20到200纳米的长度L和5到30纳米的宽度W；和
c)2-40的长宽比AR，该长宽比如下定义：
AR＝L/W。
2.权利要求1的生物活性纳米粒子，包含1重量％到15重量％的被置换进入羟磷灰石结构中的碳酸根。
3.权利要求1的生物活性纳米粒子，其中在羟磷灰石的羟基位置(A)处的碳酸根置换与在羟磷灰石的磷酸根位置(B)处的碳酸根置换之间的比A/B为0.05到0.5。
4.权利要求1或3的生物活性纳米粒子，其中在羟磷灰石的磷酸根位置(B)处的碳酸根置换大于或等于在羟磷灰石中存在的总碳酸根的重量的65％。
5.权利要求1的生物活性纳米粒子，其具有25％到35％的结晶度CD。
6.权利要求1的生物活性纳米粒子，其具有30到60m2/g的表面积。
7.权利要求1的生物活性纳米粒子，其具有长度L为50到150纳米和宽度W为5到20纳米的大体上的针状或片状的形状。
8.权利要求1-7中任一项的生物活性纳米粒子，还包括有效量的抗菌离子。
9.权利要求8的生物活性纳米粒子，包含相对于总的Ca含量为0.1到20重量％的被置换进入羟磷灰石结构中的抗菌金属M离子。
10.权利要求9的生物活性纳米粒子，其中所述金属M选自：Zn、Cu、Ag及其混合物。
11.权利要求9的生物活性纳米粒子，其具有大于1.7的摩尔比(Ca+M)/P。
12.权利要求9的生物活性纳米粒子，其具有下式所示结构：
Ca10-xMx(PO4)6-y(CO3)y+z(OH)2-z
其中x是0.0055到0.6之间的数字，y是0.065到0.9之间的数字，和z是0到0.32之间的数字。
13.包括前述权利要求中任一项的生物活性纳米粒子的组合物。
14.权利要求13的组合物，其为适用于口腔卫生的形式。
15.权利要求13或14的组合物，其为悬浮液、油、凝胶或固体形式。
16.权利要求15的组合物，其为包含1重量％到40重量％的生物活性纳米粒子的悬浮液形式。
17.权利要求15的组合物，其pH为7-8。
18.权利要求15的组合物，其为用于口腔和牙科卫生的牙膏、牙粉、口香糖，用于齿龈的膏，洗口剂和口腔浸泡浓缩物以及含漱剂。
19.权利要求14的组合物，包括含有效量的抗菌离子的生物活性纳米粒子以及不含所述离子的生物活性纳米粒子的组合。
20.制备包括权利要求1的生物活性纳米粒子的含水悬浮液的方法，该方法包括如下步骤：
a)制备包含Ca化合物的含水溶液或含水悬浮液；
b)通过向步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中添加PO4 3-离子并同时在30分钟到8小时的时间内搅拌所述物质并同时保持所述溶液或悬浮液处在低于或等于60℃的温度下形成用碳酸根置换的羟磷灰石的纳米粒子；
c)在至少2小时内在低于或等于60℃的温度下搅拌得自步骤b)的纳米粒子的悬浮液。
21.权利要求20的方法，其中所述Ca化合物是选自以下的钙盐：氢氧化钙，碳酸钙，乙酸钙，草酸钙，硝酸钙及其混合物。
22.权利要求20的方法，其中步骤a)在实质上缺乏不可经口使用的阴离子的条件下进行。
23.权利要求20的方法，其中步骤b)在同时将空气、包含CO2的气体或其混合物鼓泡通过步骤a)的含水溶液或含水悬浮液的条件下进行。
24.权利要求20的方法，其中步骤b)通过添加包括PO4 3-离子的含水溶液到步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中进行。
25.权利要求24的方法，其中所述包括PO4 3-离子的含水溶液还包括HCO3 -离子。
26.权利要求25的方法，其中所述包括HCO3 -和PO4 3-离子的含水溶液通过将空气、CO2或其混合物鼓泡通过水以获得碳酸的溶液并然后向其中添加H3PO4而制备。
27.权利要求24的方法，其中步骤b)通过同时加入包括CO3 2-离子的第一溶液和包括PO4 3-离子的第二溶液到步骤a)的含水溶液或含水悬浮液中进行。
28.权利要求20的方法，其中步骤a)的含水溶液或含水悬浮液的pH为8-12。
29.权利要求20的方法，其中步骤b)当所述溶液或悬浮液保持在25℃到40℃的温度下时进行。
30.权利要求20的方法，其中得自步骤c)的悬浮液的pH为7-8。
31.权利要求20的方法，其中步骤c)当纳米粒子的悬浮液保持在与步骤b)相同的温度下时进行。
32.根据权利要求20-31中任一项的方法，其中步骤a)的含水溶液或含水悬浮液还包括抗菌金属M的氧化物或盐。
33.权利要求32的方法，其中所述金属盐是可经口使用的选自以下的有机盐或无机盐：乳酸盐，葡糖酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐和氢氧化物。
34.权利要求32或33的方法，其中步骤b)的进行方式为使得包含在步骤a)的溶液或悬浮液中的Ca和金属M离子与向其中加入的PO4 3-离子之间的比大于1.7。
35.制备权利要求1-12中任一项的生物活性纳米粒子的方法，该方法包括以下步骤：
a)根据权利要求20-34中任一项的方法制备包括所述纳米粒子的含水悬浮液；
b)从得自步骤a)的悬浮液中分离固体纳米粒子；
c)将如此获得的湿固体纳米粒子干燥。
36.权利要求35的方法，其中所述分离步骤b)通过滗析、离心或过滤进行。
37.权利要求35的方法，其中所述干燥步骤c)通过在低于0℃的温度下冷冻干燥湿固体纳米粒子直到达到恒重进行。
38.权利要求35的方法，还包括步骤d)：在进行所述干燥步骤c)之前用水或碱性溶液洗涤分离的固体纳米粒子。
39.制备包含权利要求1-12中任一项的生物活性纳米粒子的牙膏的方法，该方法包括以下步骤：
a)根据权利要求20-34中任一项的方法制备包括所述纳米粒子的含水悬浮液；
b)将所述含水悬浮液与牙膏的其它成分混合。
40.制备包含权利要求1-12中任一项的生物活性纳米粒子的牙膏的方法，该方法包括以下步骤：
a)根据权利要求35-38中任一项的方法制备固体纳米粒子；
b)将所述固体纳米粒子与牙膏的其它成分混合。
41.权利要求39或40的方法，其中混合步骤b)在保持在预定真空度下的混合设备中进行。
42.权利要求39的方法，其中混合步骤b)通过以下步骤进行：
b1)将步骤a)的含水悬浮液与牙膏的除了任何表面活性剂之外的其它成分混合；
b2)将至少一种表面活性剂引入到如此获得的混合物中。
43.局部再矿化牙齿的方法，该方法包括使牙齿接触权利要求14-19中任一项的组合物。
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