KR101258976B1 - 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 나노입자들은 탄산염-치환 비-화학양론적 수산화인회석의 나노입자들이고, 다음을 가진다.
a) 40% 보다 낮은 결정도 CD, 결정도는 다음과 같이 정의된다:
CD = (1-X/Y) · 100
여기서:
Y는 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이, X는 나노입자 X-레이 굴절 패턴의 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이이고; b) 20 내지 200nm의 길이 L 및 5 내지 30nm의 넓이 W; 및 c) 2 내지 40의 종횡비 AR, 종횡비는 AR = L/W로 정의된다.
본 발명의 생물학적으로 활성인 나노입자들은, 예를 들어, 용액, 현탁액, 오일, 겔 또는 다른 고체 제품과 같은 구강 또는 치과 위생 용도에서 바람직하게 사용된다. 본 발명의 다른 태양은 구강 또는 치과 위생용 현탁액을 제조하는 방법, 치아를 나노입자들과 접촉시키는 단계를 포함하는 치아를 국소적으로 재광화하는 방법뿐만 아니라 상기 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 치약을 제조하는 방법을 포함한다.
탄산염-치환 수산화인회석, 생물학적으로 활성인 나노 입자

Description

탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물{Biologically active nanoparticles of a carbonate-substituted hydroxyapatite, process for their preparation and compositions incorporating the same}
본 발명은 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 예를 들어, 용액, 현탁액, 오일, 겔 또는 다른 고체 제품과 같은 것을 포함하는 구강 또는 치과 위생용 조성물뿐만 아니라 구강 또는 치과 용도에서의 비록 독점적인 용도가 아닐지라도 바람직한 용도가 있는 생물학적으로 활성인 나노입자들에 관한 것이다.
다른 태양에 따라, 본 발명은 구강 또는 치과 위생용 현탁액을 제조하는 방법, 치아를 나노입자들과 접촉시키는 단계를 포함하는 치아를 국소적으로 재광화하는 방법뿐만 아니라 상기 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 치약을 제조하는 방법에 관한 것이다.
치과 의사가 측정한 전체 인구의 20% 내지 25%의 높은 비율의 인구가 치아의 과민감성 또는 지각과민증, 다시 말하면 치과 치료가 필요한 충치와 같은 어떠한 가시적 치과 증상 없이 기계적, 화학적 및 열적 자극에 대한 통증을 앓고 있다고 알려져 있다.
치아의 과민감성은 연화 상아질이 잇몸 상실에 의해 에나멜질과 잇몸의 경계 사이에 노출될 때 주로 치경에서 발생한다. 락토박실리를 형성하는 락트산의 작용 또는 치열 교정기(심지어 어린이의 경우)의 기계적 작용 또는 씹는 동안 의치의 결합부는 보호 에나멜질을 손상시킬 수 있고 그 결과 상아세관이 노출되어 치수에 고통스런 자극으로 기계적, 화학적 또는 열적 자극을 전달한다.
글리세린의 존재하에서 고농도의 무기 염들, 특히 중탄산나트륨, 염화나트륨 또는 염화스트론튬에 의한 반복적인 치료는 치아의 민감한 부분들을 무감각하게 하나 이런 무감각화는 회복될 수 있어서 치료가 중지된 후 직후 통증을 다시 느낀다고 알려져 있다.
더욱 영구적인 방식으로 질환을 앓고 있는 개인의 치아 위생의 보통의 일과의 과정에서 이런 통증 질환들을 치료하기 위해서, 치아의 장기간 지속하는 재광화를 제공함으로써 무감각화 효과를 향상시킬 수 있는 구강 또는 치아 제제를 제공하는 것이 제안되었다.
따라서, 예를 들어, 캐나다 특허 CA 999 238은 10㎛ 미만, 특히 약 6 내지 8㎛의 평균 입자 크기를 가진 정밀하게 나뉜 수산화인회석의 5 내지 90중량%를 포함하는 구강 또는 치과 제제를 개시한다.
이를 참조하면, 만일 이 정밀하게 나뉜 수산화인회석이 오랜 기간 동안 민감한 치아와 반복적으로 접촉하는 경우, 예를 들어, 치아를 세척하거나 츄잉껌을 씹 는 경우, 치아의 장기간 지속하는 재광화는 가수분해에 의한 물과 타액에서 수산화인회석의 용해도가 매우 적어서 노출된 상아세관 속으로 수산화인회석이 분산되기 때문에 성취될 수 있다. 따라서, 이 적은 용해도의 수산화인회석은 유기 기질에 형성된 수산화인회석 구조에 남겨진 미세하게 작은 충치들에 퇴적되어서, 상아세관은 점차적으로 밀봉되고 통증이 영구적으로 제거된다.
치아의 과민감성 또는 지각과민증의 상기한 문제와 별개로, 여러 사람이 치은염, 치은 열구로부터의 분비물의 퇴적 및 치아 층의 손상의 결과로 잇몸의 만성 출혈을 앓고 있으며 더 진행되어 치아의 흔들림 또는 손실 및 치아 층의 손실을 일으킨다고 알려져 있다. 입냄새를 유발하는 혐기성 부패세균은 염증 조직 및 분비물-퇴적 조직의 보호 환경에서 빠르게 증가할 수 있어서 구강 점막의 염증과 심지어 인두강의 자극을 쉽게 일으킨다.
이런 치아 및 잇몸 질환을 치료하고 치아 세척의 보통의 일과의 과정에서 구강 위생을 증가시키기 위해서, 항균 효과를 이용할 수 있는 구강 또는 치과 제제를 제공하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 유럽특허출원 EP 0 539 651은 항균 물질(금속-이온 물질)이 치약의 성분으로서 부형제에 의해 안전하고 견고하게 운반되거나 지지되는 치약(크림 치약 또는 가루 치약)을 개시한다.
더욱 구체적으로, 이 참조문헌은 금속의 이온 형태에 의해 독성을 예방하기 위해 가장 안전한 방식으로 칼슘 화합물에 의해 운반되는 항균 금속을 가진 분말의 형태로, 수산화인회석과 같은 칼슘 화합물을 포함하고 치아의 치료에 기여하고 장기간 동안 치약에 우수한 방부효과를 제공하는 치약을 개시한다.
최근에 치아 뼈 조직은 주로 양이온 및 음이온 그물 모양 부위 모두에서 특정 치환 이온들을 포함하는 비-화학양론적 수산화인회석으로 구성된다는 사실을 기초로, 재건 뼈 수술, 외과 구강학, 외상학, 정형외과 및 치과 의학의 분야에서 뼈 결함의 치료를 위한 수산화인회석 화합물의 나노입자들의 사용이 제안되었다.
따라서, 예를 들어, 유럽특허출원 EP 0 664 133은 수산화인회석을 기초로 한 뼈 조직의 성장을 자극하기 위한 제제를 개시하며, 수산화인회석은 15 내지 60nm의 입자 크기를 가진 18-36중량%의 농도를 가진 수성 페이스트의 형태를 가진다.
이 참조문헌에 따르면, 이런 제제는 도포되어 오랜 시간 동안 회복될 뼈 조직과 상호작용하도록 놓일 때, 조골세포의 증식 및 생합성 활성의 자극제로서 작용한다.
한편, 국제특허출원 WO 2005/05815는 뼈 이식, 특히 치과 의학에 적합한 동결 건조된 과립의 형태로 화합물 재료를 만드는데 적합한 마그네슘-포함 탄산염화 수산화인회석(MgCHA)을 개시하며, 상기 화합물 재료는 상기 변형 수산화인회석과 유기 폴리머, 바람직하게는 알지네이트로 이루어진다.
이 참조문헌에 따르면, 이런 변형 수산화인회석을 포함하는 화합물 재료는 뼈에 존재하는 충치의 정도에 따른 필요량의 제품의 도포 및 오랜 시간 동안 뼈 조직과의 상호작용 후 뼈 결함을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명자들은 종래의 수산화인회석 화합물들 및 조성물들은 치아 위생의 보통의 일과에서 치아 과민감성의 치료에 제한적인 효과를 가진다.
비록 연장되었을 지라도 크림 치약에 의한 세척 작업 또는 양치질 약 또는 가글에 의한 치아 및 입의 세정 작업은 무감각화 및 선택적으로 항균 효과를 완전히 나타내기 위해서 공지된 수산화인회석 화합물 및 이의 선택적인 추가 성분들에 비해 매우 제한적이고 불충분한 시간 동안 연장될 수 있다.
본 발명의 한 태양에 따라, 본 발명은 치아 위생의 보통의 일과 동안 이용할 수 있는 제한된 시간에서도 치아 무감각과 재광화를 효과적으로 향상시킬 수 있는 생물학적으로 활성인 수산화인회석 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들은 첨부된 청구항 1에 명시된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 생물학적으로 활성인 나노입자들은 탄산염-치환 비-화학양론적 수산화인회석의 나노입자들이고, 다음을 가진다.
a) 40% 보다 낮은 결정도 CD, 결정도는 다음과 같이 정의된다:
CD = (1-X/Y) · 100
여기서:
Y는 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이, X는 나노입자 X-레이 굴절 패턴의 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이이고;
b) 20 내지 200nm의 길이 L 및 5 내지 30nm의 넓이 W; 및
c) 2 내지 40의 종횡비 AR, 종횡비는 AR = L/W로 정의된다.
본 발명자들은 상기 형태를 가진 탄산염-치환 수산화인회석 나노입자들은 치아 상아질과 에나멜질에 높은 친화력을 가지며 나노입자들이 상아질과 에나멜질 표면과 효과적으로 상호작용할 수 있을 정도로 이런 성분들의 구조를 "모방" 할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 본 발명의 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들은 동시에 치아 위생의 보통의 일과 동안 사용할 수 있는 제한된 시간에서도 효과적으로 사용되는 상아질과 에나멜질 표면과의 향상된 반응성을 얻는다는 것을 발견하였다.
비록 본 발명자들은 임의의 이론에 한정되지 않기를 바라지만, 이런 향상된 활성은 수산화인회석의 적절한 비-화학양론적 조성물과 같은 생체내 수산화인회석 나노입자들과 흡수한 인자들인 증가된 용해도와 치아 상아질과 에나멜질의 미네랄 성분들에 대한 강화된 친화도를 향상시키는 매우 적은 크기(나노크기) 및 비-화학양론적 수산화인회석 화합물의 당연한 높은 표면적, 이의 낮은 결정도 및 연장된 모양(이들의 종횡비로 정의)의 조합 때문이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 나노입자들의 반응성을 향상시키는 중요한 역할은 입자들의 큰 부분의 이온의 화학양론이 더 이상 유지되지 않는 외부 표면의 표면 무질서의 증가에 의해 작용한다고 생각된다.
이하의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 나노입자라는 용어는 일반적으로 1㎛ 이하의 크기를 가진 입자를 나타내는데 사용되고; 본 발명의 나노입자들은 상아질 및 에나멜질 표면과 접촉하는데 가장 적합한 평탄화된 바늘 모양을 갖는 것이 바람직하다.
이하의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 생물학적으로 활성이란 용어는 물질 또는 조성물의 치아 상아질 및/또는 에나멜질 및/또는 검 및/또는 다른 구강 조직과의 상호작용의 능력을 나타내는데 사용된다.
이하의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 결정도란 용어는 결정 상태에 존재하는 수산화인회석 화합물의 백분율을 나타내는 것이다.
본 발명을 위해서, 결정도는, 예를 들어, X-레이 회절 분석을 사용하여 공지된 방법들에 따라 측정될 수 있다.
상기 정의의 구성 내에서, 결정도 CD는 기술된 방법: Lan야 E., Tampieri, A., Celotti, G., Sprio, S., "Densification behaviour and mechanims of synthetic hydroxyapatites ", J. Eur . Ceram . Soc ., 2000, 20, 2377-2387(이후부터 간단히 란디 등 방법)에 따라 측정된다.
또한 나노입자들의 결정도는 Z. E. 에크만 " The effect of heat treatment on the morphology of D- Gun Spraed Hydroxyapatite coatings ", J. Biomed Mater Res(Appl Biomaterial ) 48;861-868, 1999 (이하에서 간단하게 에크만 방법)에 의해 보고된 다른 방법에 따라 평가될 수 있다.
다른 방법에 따라, 결정도 CD'는 다음과 같이 정의된다:
CD' = (X/Y) · 100
여기서
Y = 회절된 피크 총 면적 + 배경 면적, X = 나노입자 X-레이 회절 패턴의 회절 피크 전체 면적.
에크만 방법에 따라 측정된 결정도 CD'의 수치 값은 란디 등의 수치 값들과 다르다; 예를 들어, 사실상, 본 발명의 나노입자들의 결정도 CD'는 70% 보다 낮다.
이하 본 발명의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 임의의 수치 값 뒤에 사용되어진 보다 낮은 이라는 용어는 이런 수치 값은 제외하는 것을 의미하고 단지 더 낮은 값들의 범위를 포함하기 위해 사용되는 것을 의미한다.
이하 본 발명의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 나노입자들의 길이 L은 이의 주축을 따라 측정된 것과 같은 나노입자의 치수의 평균을 의미하는 반면 나노입자들의 넓이 W는 이의 단축을 따라 측정된 나노입자의 치수의 평균을 의미한다.
나노입자들의 길이 L 및 넓이 W는, 예를 들어, 투과전자현미경(TEM)을 사용함으로써 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다.
이하 본 발명의 상세한 설명과 청구항을 위해서, 달리 나타낸 것을 제외하고, 양, 중량, 온도, 백분율 등과 같은 변수를 표현하는 모든 수치 값들은 "약"이란 용어에 의해 모든 경우에 변형될 수 있다고 이해되어야 한다. 또한, 모든 범위는 개시된 최대 및 최소 점들의 임의의 조합을 포함하고 구체적으로 열거하거나 열거하지 않은 임의의 중간 범위를 포함한다.
상기한 대로, 본 발명의 나노입자들은 인회석 구조에 탄산염 이온을 포함하는 탄산염-치환 비-화학양론적 수산화인회석의 나노입자들이다.
이런 특징들은 나노입자들의 생물학적 활성을 증가시키는 것이 유리할 수 있는데, 이는 탄산염 이온은 천연 수산화인회석의 구조에서 발견되기 때문이다. 이와 관련하여, 탄산염 이온은 천연 수산회인회석 구조에 2개의 다른 위치를 차지할 수 있다; 즉, 탄산염 이온은 OH-이온(부위 A) 및/또는 PO4 3 - 이온(부위 B)을 부분적으로 치환할 수 있다. 천연 탄산염-치환 수산화인회석에서 발견된 타입 A 및 타입 B 탄산염화(0.7-0.9의 범위의 A/B)의 상대량은 개인의 나이 및 석회화 조직의 생물학적 부위에 의존한다.
본 발명의 나노입자들에서, 탄산염화는 부위 B에서 일어나는 것이 바람직한데, 이는 인회석 상의 결정도의 감소와 용해도의 증가를 초래하기 때문이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 수산화인회석 나노입자들은 수산회인회석 속의 치환된 탄산염의 나노입자들의 총중량을 기초로 1 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량%을 포함한다.
이런 방식으로, 나노입자들의 생물학적 활성은 증가하는 것이 유리할 수 있는데, 이는 이들의 구조는 치아 조직에 존재하는 천연 인회석의 구조와 더욱 밀접하게 닮기 때문이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 수산화인회석의 수산기 부위(A)에서의 탄산염 치환 및 인산염 부위(B)에서의 탄산염 치환 사이의 비율 A/B는 0.05 내지 0.5, 더욱 더 바람직하게는 0.18 내지 0.33을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 수산화인회석의 인산염 부위(B)에서 탄산염 치환은 수산화인회석에 존재하는 총 탄산염의 65중량%보다 크거나 65중량%이고, 더욱 바람직하게는, 90중량% 내지 100중량%를 포함한다.
수산화인회석 구조에서 탄산염 치환의 이런 바람직한 패턴들은 생물학적 환경에서 나노입자들의 용해도를 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 또한, 인산염 부위(B)에서 탄산염 치환은 골수 세포에 대한 수산화인회석 나노입자들의 더 높은 친화력를 유리하게 유도하여, 세포 접합과 콜라겐 생산을 증가시킨다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 나노입자들은 에크만 방법에 따라 측정된 40% 내지 60%를 포함하는 결정도 CD'에 상응하는 란디 등에 따라 측정된 25% 내지 35%의 결정도 CD를 가진다.
이런 방식으로, 나노입자들의 생물학적 활성은 강화되는 것이 유리할 수 있는데, 이는 이들의 낮은 결정도는 용해도를 증가시키고 치아 상아질과 에나멜질의 미네랄 성분들에 대한 친화력을 증가시키는 것을 돕기 때문이다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 나노입자들은 30 내지 60m2/g의 표면적을 가진다.
이런 방식으로, 치아 상아질과 에나멜질의 미네랄 성분들과의 반응성 면에서 나노입자들의 생물학적 활성은 증가하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명을 위해서, 수산화인회석의 표면적은, 예를 들어, BET 방법과 같은 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다. 이런 변수와 관련하여, 본 발명자들은 나노입자들의 표면적의 평균값들은 각 생산 배치(production batch) 당 합성된 나노입자들의 총량의 함수로서 상기한 범위 내에서 변할 것이고, 더 높은 값들은 더욱 쉽게 도달되며 더 적은 값은 생산 배치의 본질이다. 상기한 대로, 본 발명의 나노입자들은 TEM 기술에 의해 측정된 대로 감소된 크기(20 내지 200nm의 길이 L 및 5 내지 20nm의 넓이 W) 및 2 내지 40 범위의 종횡비 AR로 정의된 연장된 모양을 가진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 나노입자들은 50 내지 150nm의 길이 L 및 5 내지 20nm의 넓이 W를 가진 실질적으로 바늘 형태 또는 작은 판 형태를 가진다.
바람직하게는, 나노입자들은 2 내지 15nm의 TEM 기술로 측정한 두께 T를 가진다.
나노입자들의 종횡비 AR은 바람직하게는 2 내지 16 및 더욱 바람직하게는 5 내지 10을 포함한다.
이런 방식으로, 나노입자들의 생물학적 활성은 향상되는 것이 유리할 수 있는데, 이는 감소된 크기와 연장된 크기의 조합은 상아세관을 효과적으로 밀봉하고 치아 위생의 보통의 일과 동안 사용할 수 있는 제한된 시간에서도 통증으로부터 효과적인 영구적 완화를 얻는 것을 돕기 때문이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 본 발명은 항균 효과를 효과적으로 이용할 수 있어서, 치아 및 잇몸 질환을 효과적으로 치료하고 일반적으로 치아 위생의 보통의 일과 동안 사용할 수 있는 제한된 시간에서도 구강 위생을 증가시킬 수 있는 생물학적으로 활성인 수산화인회석 화합물을 제공한다.
이런 바람직한 실시예에 따라, 나노입자들은 유효량의 항균 이온을 더 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 나노입자들은 수산화인회석 구조 속에 치환된 항균 금속 M 이온의 전체 Ca 함량에 대해 0.1중량% 내지 20중량%를 포함한다.
이런 방식으로, 금속 M 이온의 항균 효과는 최적화되는 것이 유리할 수 있다.
바람직하게는, 항균 금속 M은 Zn, Cu, Ag, 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 유리하게는, 상기 금속 이온들은 치주염과 같은 충치 및 치주질환의 발생을 예방하고 구취 현상을 감소시킬 수 있는 항균 활성을 효과적으로 이용한다.
이런 바람직한 실시예의 구조 내에서, 나노입자들은 1.7보다 큰 몰 비(Ca + M)/P 및, 더욱 바람직하게는, 1.7 내지 1.8의 몰 비를 가진다. 이런 방식으로, 수산화인회석 구조에서 탄산염 치환은 부위 B에서 주로 발생할 수 있는데, 이는 비-치환된 수산화인회석의 몰 비((Ca + M)/P은 약 1.67이다.
이런 바람직한 실시예의 구조 내에서, 본 발명의 나노입자들은 순수하게 설명을 위해 다음 화학식으로 제공될 수 있다:
Ca10 - xMx(PO4)6-y(CO3)y+z(OH)2-z
상기 식에서 x는 0.0055 내지 0.6의 수이고, y는 0.065 내지 0.9의 수이고 z는 0 내지 0.32의 수이다.
이의 다른 태양에 따라, 본 발명은 상세한 설명에 기술된 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 바람직한 실시예에서, 이런 조성물은 구강 위생에 적합한 형태이고 치아 위생의 보통의 일과 동안 이용할 수 있는 제한된 시간에서도 치아 무감각화와 재광화를 효과적으로 향상시킬 수 있다.
만일 나노입자들이 항균 금속 이온을 포함하는 경우, 조성물은 항균 효과를 효과적으로 이용할 수 있어서, 치아 및 잇몸 질환을 효과적으로 치료하고 일반적으로 치아 위생의 보통의 일과 동안 이용할 수 있는 제한된 시간에서도 구강 위생을 증가시킬 수 있는 것이 유리하다.
특히, 금속 이온들의 항균 효과는 상아질 및 에나멜질 표면 위에 증착된 나노입자들의 재용해 동안 상아질 및 에나멜질 표면에서 제자리에 직접 얻을 수 있어서, 치약 제거 후에도 금속 이온들의 연장된 배출을 얻을 수 있다.
본 발명을 위해서, 본 발명의 나노입자들을 포함하는 조성물은 현탁액, 오일, 겔 또는 다른 고체 제품과 같은 구강 위생에 적합한 임의의 물리적 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 조성물은 생물학적으로 활성인 나노입자들의 1중량% 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 10중량% 내지 20중량%를 포함하는 현탁액 형태이다.
가장 유리하게는, 이 현탁액은 이하에서 상세하게 기술될 것과 같이 매우 단순하고 경제적인 방법에 의해 생산될 수 있고 치아 및 잇몸을 처리하기 위해, 가글 또는 양치질 약으로서 직접 사용될 수 있거나 크림 치약 또는 양치질약과 같은 고체 또는 액체 제품을 제조할 때 다른 성분들과 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 현탁액은 7 내지 8 및 더욱 바람직하게는 7 내지 7.4를 포함하는 pH를 가진다.
이런 방식으로, 현탁액은 효과적인 구강 위생 조성물의 제제화에서 직접 사용되거나 다른 성분들과 혼합될 수 있는 것이 유리하다.
어느 경우 및 바람직한 실시예에서, 현탁액의 저장수명을 연장하고 곰팡이 또는 박테리아 감염의 가능성을 피하기 위해서, 당업자에게 공지된 파라벤과 같은 적절한 방부제 또는 다른 경구적으로 허용가능한 방부제를 첨가하는 것이 유리하다고 증명되었다.
본 발명자들은 본 발명의 현탁액은 비록 안정제가 첨가되지 않는 경우에도 오랜기간 동안 안정하다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 특히, 본 발명의 현탁액은 임의의 안정제 없이 적어도 30일 및 더욱 일반적으로 약 2-3달 동안 안정하다는 것이 발견되었다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 조성물은 크림 치약, 가루 치약, 구강 및 치아 위생용 츄잉껌, 잇몸용 연고, 양치질 약 및 마우스 바스 농축액 및 가글(mouth bath concentrate and gargle)의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 조성물은 유효량의 항균 이온을 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들 및 상기 이온이 없는 생물학적으로 활성인 나노입자들의 조합을 포함할 수 있다.
이런 방식으로, 상아질 및 에나멜질 표면에서 수행된 금속 이온의 항균 효과의 본질은 가장 다양한 조건들에 따라 조절될 수 있다. 다른 바람직한 실시예에 따라, 본 발명의 경구 조성물에 생물학적으로 활성인 나노입자들의 양은 일반적으로 조성물의 3중량% 내지 30중량%일 것이다.
경구 조성물이 유효량의 항균 이온을 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들 및 상기 이온이 없는 생물학적으로 활성인 나노입자들의 조합을 포함하는 경우, 이런 두 종류의 나노입자들의 각각의 양은 일반적으로 조성물의 1.5중량% 내지 15중량%일 것이다.
본 발명의 경구 조성물은 경구 제품의 형태에 따라, 이런 제품들을 제제화하기 위해 당업계에 통상적으로 사용되고 공지된 다른 성분들을 포함할 것이다.
예를 들어, 상아질 크림 또는 페이스트 형태의 경구 제품의 경우에, 제품은 미립자 연마제, 습윤제-포함 액상 및 액체상의 안정한 현탁액에 연마제를 유지하는 역할을 하는 접합제 또는 점증제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 계면활성제 및 향료는 상업적으로 허용가능한 치약의 통상의 바람직한 성분들이다.
본 발명을 위해서, 적절한 미립자 연마제는 실리카, 알루미나, 수화 알루미나, 탄산 칼슘, 무수 인산이칼슘, 인산이칼슘이수화물 및 수-불용성 메타인산나트륨을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 미립자 연마제의 양은 일반적으로 치약의 0.5중량% 내지 40중량%일 것이다.
통상적으로 사용된 습윤제는 글리세롤 및 소르비톨 시럽(주로 대략 70% 용액을 포함)이다. 그러나, 다른 습윤제는 프로필렌 글리콜, 락티톨, 및 수소화 옥수수 시럽을 포함하는 당업계에 공지된 것들이다. 습윤제의 양은 일반적으로 치약의 10중량% 내지 85중량%일 것이다. 액체 상은 수용성 또는 비수용성일 수 있다.
마찬가지로, 여러 결합제 또는 점증제가 치약에 사용하기 위해 필요하고, 바람직한 것들은 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 잔탄 고무이다. 다른 것들은 트래거캔스 고무, 카라야 고무 및 아라빅 고무, 알지네이트 및 카라기난과 같은 천연 고무 접합제를 포함한다. 실리카 점증제들은 실리카 에어로겔 및 다양한 침전 실리카를 포함한다. 접합제들의 혼합물이 사용될 수 있다. 치약에 포함된 접합제의 양은 일반적으로 0.1중량% 내지 5중량%이다.
치약에 계면활성제를 포함하는 것은 통상적이고 또한 문헌은 다양한 적절한 물질을 개시한다. 실제로 널리 사용되는 계면활성제들은 라우릴 황산 나트륨과 라우로일사르코시네이트 나트륨이다. 양이온성, 양쪽성 및 비-이온성 계면활성제와 같은 다른 타입들뿐만 아니라 다른 음이온성 계면활성제들이 사용될 수 있다. 계면활성제들은 주로 치약의 0.5중량% 내지 5중량%의 양으로 존재한다.
치약에 주로 사용되는 향료는 스피어민트와 페파민트의 오일을 기초로 한 것들이다. 사용된 다른 향료 물질들의 예는 멘톨, 클로브, 윈터그린, 유칼립투스 및 아니스 열매이다. 0.1중량% 및 5중량%를 포함하는 양은 치약에 포함되는 향료의 적절한 양이다.
본 발명의 경구 조성물은 다양한 다른 선택적 성분을 포함할 수 있다.
크림 치약의 형태인 경구 제품의 경우에, 이런 선택적 성분들은 이끼 추출물, 응축 인산염, 예를 들어, 알칼리 금속 파이로인산염, 헥사메타인산염 또는 폴리인산염과 같은 안티-타르타르 성분과 같은 안티-플라그제; 사카린 및 이의 염과 같은 스위트닝제; 이산화티타늄과 같은 조영제; 포르말린 같은 방부제; 착색제; 산, 염기 또는 시트르산과 같은 버퍼와 같은 pH 조절제를 포함할 수 있다. 적절한 양의 이런 선택적 성분들은 크림 치약에 부여할 특정한 특성의 작용으로서 당업자가 쉽게 선택할 수 있다.
츄잉껌 형태의 경구 제품의 경우에, 조성물은 상기 성분들 이외에 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 적절한 고무 베이스를 포함할 것이다.
양치질 약 또는 가글 형태의 경구 제품의 경우에, 조성물은 소르비톨, 글리세롤, 오일 및 향료 물질, 수소화 및 에톡시화 리신 오일과 같은 용해제, 라우릴 황산 나트륨 및 라우로일사르코시네이트 나트륨과 같은 계면활성제, 방부제, 점도 제어제와 같이 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 액체 또는 가용 형태 및 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 다른 적절한 성분들을 포함할 것이다.
경구 조성물의 제제화의 충분한 논의를 위해서, J.B. 윌킨슨 및 R.J. 모어가 출판한 Harry's Cosmeticology, Seventh Edition, 1982를 참조한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은 낮은 투자와 작동 비용을 요하는 생물학적으로 활성인 수산화인회석 화합물을 포함하는 수성 현탁액을 생산하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 수성 현탁액의 제조 방법은 첨부된 청구항 20에 명시된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) Ca 화합물을 포함하는 수용액 또는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
b) 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 PO4 3 -를 첨가하면서 동시에 30분 내지 8시간 동안 교반하고 상기 용액 또는 현탁액을 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도로 유지함으로써 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들을 형성하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻은 현탁액을 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도로 적어도 2시간 동안 교반하는 단계.
가장 유리하게는, 이 방법은 구강 위생용 조성물로서 사용되거나 구강 위생용 조성물을 생산하기 위해 다른 성분들과 미리 혼합되어 사용될 수 있는 생물학적으로 활성인 나노입자들의 현탁액을 상당히 신속하고 경제적인 방식으로 제조한다.
가장 유리하게는, 이 방법은 안정제들이 첨가되지 않는 경우에도 오랫동안 안정한 생물학적으로 활성인 나노입자들의 현탁액을 제조한다.
상기한 대로, 이렇게 제조된 현탁액은 임의의 안정제의 사용 없이 적어도 30일 동안, 더욱 일반적으로 약 2-3달 동안 안정하다는 것이 관찰되었다.
본 발명을 위해서, Ca 화합물을 포함하는 수용액 또는 수성 현탁액을 제조하는 상기 단계 a)는 물에 Ca 화합물을 용해하거나 현탁하는 것과 같은 임의의 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따라, Ca 화합물은 수산화칼슘, 탄산칼슘, 아세트산칼슘, 옥살산칼슘, 질산칼슘 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 칼슘염이다.
이런 방식으로, 본 방법의 비용은 유리하게 감소할 수 있는데, 이는 이런 Ca 화합물들은 매우 저렴한 가격에 시장으로부터 쉽게 구입할 수 있는 상품들이기 때문이다.
또한, 이런 Ca 화합물들은 제조 작업의 장점 때문에 쉽게 작업할 수 있고 저장할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 단계 a)는 염기 pH를 가진 나노입자들의 현탁액을 얻기 위해 수행되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액은 8 내지 12의 pH를 가진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 상기 단계 a)는 경구적으로 허용할 수 없는 음이온이 실질적으로 존재하지 않는 상태에서 수행된다.
이런 방식으로, 원치 않는 물질들을 제거하기 위해 임의의 추가 처리를 필요로 하지 않으며 시트르산과 같은 적절한 물질에 의해 선택적인 pH 조절 나노입자들의 현탁액이 생산될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들의 현탁액은 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 PO4 3 -를 첨가하고 동시에 대기에 존재하는 이산화탄소를 수집하고 형성되는 수산화인회석 화합물의 인산염 부위(B)에 원하는 탄산염 치환을 얻기 위해서 이 용액 또는 현탁액을 교반함으로써 단계 b)에서 형성된다.
이런 방식으로, 탄산염 치환은 예를 들어 기계적 교반기에 의해 용액 또는 현탁액을 단지 교반함으로써 수행되는 것이 유리할 수 있다. 다른 실시예에서, 용액 또는 현탁액의 필요한 교반은 액체상 속에 공기, CO2-포함 기체 또는 이의 혼합물을 거품일게 하거나 기계적 교반과 기체 버블링을 결합함으로써 얻을 수 있다.
본 발명을 위해서, PO4 3 - 이온은 일반적으로 주로 염기성, 칼슘 용액 또는 현탁액의 양에 따라 사용된 인산 용액의 양에 의존하고 당업자가 선택할 수 있는 시간 동안 단계 a)의 수용액 또는 현탁액에 첨가된다.
바람직하게는, 단계 b)는 반응 시간과 작업 비용을 가능하면 낮게 유지하기 위해 30분 내지 2시간 동안 수행된다.
본 발명에 따라, 단계 b)는 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도에서 상기 용액 또는 현탁액을 유지하면서 수행된다.
본 발명자들은 이런 방식으로 나노입자들의 결정도 CD는 상기한 최대값인 40%(CD'의 경우 70%) 이하로 유지될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 단계 b)는 40℃ 보다 낮거나 40℃의 온도 및 더욱 바람직하게는 25℃ 내지 40℃의 온도로 상기 용액 또는 현탁액을 유지하면서 수행한다.
이런 방식으로, 나노입자들의 결정도 CD는 상기한 바람직한 범위의 값(CD = 25-35%; CD' = 40-60%) 내로 유지될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 단계 b)는 PO4 3 - 이온을 포함하는 수용액을 단계 a)의 수용액 또는 현탁액에 속에 첨가, 바람직하게는 적하하여 수행된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 단계 b)에 첨가된 PO4 3 - 이온을 포함하는 수용액은 HCO3 - 이온을 더 포함할 수 있다.
이런 방식으로, 형성된 수산화인회석의 인산염 부위(B)에서 원하는 탄산염 치환을 적절한 정도로 조절할 수 있다.
바람직한 실시예의 구조 내에서, HCO3 - 및 PO4 3 - 이온을 포함하는 상기 수용액은 탄산 용액을 얻기 위해 물을 통해 공기, CO2 또는 이의 혼합물을 거품일게 하고 이에 H3PO4를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따라, 단계 b)는 CO3 2 - 이온을 포함하는 제 1 용액 및 PO4 3 - 이온을 포함하는 제 2 용액을 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 동시에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 방법은 단계 c)로부터 얻은 나노입자들의 현탁액인 7 내지 8 및 더욱 바람직하게는 7 내지 7.4의 pH를 갖도록 수행된다.
이런 방식 및 상기한 대로, 본 발명의 방법은 효과적인 구강 위생 조성물의 제제화에 그대로 직접 사용되거나 다른 성분들과 혼합되는 것이 유리한 현탁액을 조성물의 제조 작업의 현저한 단순화 및 현저한 비용 감소를 가지며 생산하게 한다.
상기한 대로, 이런 방식으로 생산된 나노입자들의 현탁액은 현저한 안정성 특성을 나타내며 안정제가 첨가되지 않은 경우에도 적어도 30일 및 더욱 바람직하게는 약 2-3달의 저장 기간을 가진다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액은 항균 물질 M의 산화물 또는 염을 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 항균 물질 M은 Zn, Cu, Ag, 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
이런 방식으로, 현탁액 또는 현탁액이 포함된 다른 제품(액체 또는 고체)의 구강 위생 특성을 강화시키는 항균 효과를 나타내는 나노입자들의 현탁액이 생산될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 상기한 금속염은 락트산염, 글루콘산염, 시트르산염, 아세트산염 및 수산화물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 경구적으로 허용가능한 유기염 또는 무기염이다.
이런 방식으로, 원치 않는 물질을 제거하기 위해 임의의 다른 처리를 필요로 하지 않고 상기한 대로 직접 사용될 수 있는 나노입자들의 현탁액이 생산될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 단계 b)는 단계 a)의 용액 또는 현탁액에 포함된 Ca와 금속 M 이온 및 이에 첨가된 PO4 3 - 이온의 비가 1.7 보다 크도록 수행된다.
이런 방식으로, 수산화인회석 구조에서 탄산염 치환은 주로 인산염 부위 B에서 발생하고 충치 및 치주염과 같은 치주질환의 발생을 예방하고 구취 현상을 감소시킬 수 있는 항균 활성을 이용하는 것이 유리한 나노입자들의 현탁액이 생산될 수 있다는 것을 보증한다.
본 발명의 방법에서, 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들의 성장은 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도에서 적어도 2시간 동안 단계 b)(이 단계 동안 주로 나노입자들의 핵 형성이 일어난다)로부터 얻은 현탁액을 교반함으로써 단계 c)에서 성취된다. 바람직하게는, 단계 c)는 원하는 크기에 도달하기에 충분한 나노입자들의 성장 시간을 가지며 단일 상을 얻기 위해 상황에 의해 필요한 대로, 2 내지 24 시간 및 더욱 바람직하게는 2 내지 12 시간 동안 수행된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 단계 c)는 나노입자들의 현탁액을 25℃ 내지 40℃의 온도로 유지하면서 수행된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 단계 c)는 나노입자들의 현탁액을 단계 b)의 동일한 온도로 유지하면서 수행된다.
이런 방식으로, 본 방법은 단순한 제어와 낮은 가격으로 수행되는 것이 유리할 수 있다.
이의 다른 태양에 따라, 본 발명은 낮은 투자와 작업 비용을 필요로 하는 생물학적으로 활성인 수산화인회석 화합물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들의 제조 방법은 첨부된 청구항 35에 명시된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 본 발명에서 개시한 방법에 의해 상기 나노입자들을 함윤하는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
b) 단계 a)에서 얻은 현탁액으로부터 고체 나노입자들을 분리하는 단계;
c) 이렇게 얻은 젖은 고체 나노입자들을 건조하는 단계.
한 바람직한 실시예에서, 상기 분리 단계 b)는 상층액 분리, 원심분리 또는 당업자에게 주지된 장치와 기술을 사용하는 여과로 수행된다.
한 바람직한 실시예에서, 상기 건조 단계 c)는 일정한 무게에 도달할 때까지 0℃ 보다 낮은 온도로 젖은 고체 나노입자들을 동결하여 수행된다.
이런 바람직한 실시예의 구조 내에서, 상기 건조 단계 c)는 -20°내지 -50℃, 가장 바람직하게는 약 -40℃의 온도에서 젖은 고체 나노입자들을 동결-건조하여 수행되는 것이 바람직하다.
한 바람직한 실시예에서, 본 방법은 건조 단계 c)를 수행하기 전에 물 또는 염기성 용액으로 분리된 고체 나노입자들을 세척하는 추가 단계 d)를 포함할 수 있다.
유리하게는, 이 추가 세척 단계 d)는 나노입자들에 의해 흡수되거나 포획될 수 있는 임의의 산 잔류물을 제거하는 유용한 수단으로 작용한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은 낮은 투자와 작동 비용을 필요로 하는 생물학적으로 활성인 수산화인회석 화합물을 포함하는 크림 치약을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 크림 치약을 제조하기 위한 제 1 방법은 청구항 39에 나타내었고 다음 단계를 포함한다:
a) 본 발명에서 개시한 방법에 의해 상기 나노입자들을 포함하는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
b) 상기 수성 현탁액과 크림 치약의 다른 성분들을 혼합하는 단계.
상기한 대로, 본 방법은 유리하게도 매우 단순하고 편리한 방식으로, 본 발명에 따라 생산된 나노입자들의 현탁액의 유용한 특성, 특히 안정성과 pH 특성을 사용하는 치약에 나노입자들을 쉽게 혼합시키게 한다.
매우 유리하게는, 본 발명의 크림 치약 제조 방법은 나노입자들의 임의의 분리 또는 건조를 필요로 하지 않으며, 제조 공장의 복잡성, 관련 투자 및 작업 비용, 제조하는 동안 제품 손실 및 제품 불량품을 현저하게 감소시킨다.
또한, 나노입자들의 수성 현탁액을 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하는 단계는 온도 제어를 잘하면서 수행될 수 있는데 이는 수성 현탁액은 마찰을 줄이고 혼합 장치에서 발생한 열을 제거하는데 도움이 되기 때문이다.
본 발명에 따른 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 크림 치약을 제조하기 위한 다른 제 2 방법은 청구항 40에 나타내었고 다음 단계를 포함한다:
a) 본 발명에 개시된 방법에 의해 고체 나노입자들의 제조하는 단계;
b) 상기 고체 나노입자들을 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하는 단계.
이 다른 방법은 모든 경우에 크림 치약을 제조하게 하며 나노입자들의 상기 현탁액의 사용은 물류관리 또는 다른 이유 때문에 바람직하지 않을 수 있다.
상기한 제조 방법의 한 바람직한 실시예에서, 상기 혼합 단계 b)는 통상적인 진공 펌프에 의해 이루어진 성분들의 균일한 혼합물을 얻기 위해 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 소정의 진공도하에서 유지된 혼합 장치에서 수행된다.
제 1 제조 방법의 한 바람직한 실시예에서, 상기 혼합 단계 b)는
b1) 단계 a)의 수성 현탁액과 계면활성제를 제외한 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하는 단계;
b2) 적어도 하나의 계면활성제를 이렇게 얻은 혼합물 속에 혼합시키는 단계.
이런 방식으로, 혼합 작업 동안 기포의 형성은 최소화될 수 있다.
이런 실시예의 구조 내에서, 상기 혼합 단계 b2)는 원치않는 기포의 형성을 최소화하기 위해서 통상적인 장치를 사용하여 진공하에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은 상기한 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 조성물을 치아와 접촉시키는 단계를 포함하여 치아를 국소적으로 재광화하는 방법에 관한 것이다.
가장 유리하게는 상기한 나노입자들의 특성 때문에, 이런 방법은 치아 위생의 보통의 일과 동안 사용할 수 있는 제한된 시간에도 치아를 효과적으로 재광화시킨다.
재광화 방법의 접촉 단계는 나노입자들-포함하는 조성물의 형태에 따라 여러 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 크림 치약인 경우, 상기 접촉 단계는 치아를 세척함으로써 간단하게 수행될 수 있는 반면, 조성물이 양치질 약인 경우, 상기 접촉 단계는 적절한 시간 동안, 예를 들어 수분 동안 충치에 양치질 약을 유지시킴으로써 수행된다.
본 발명 및 이하 상세하게 설명한 것에 따라, 본 발명의 나노입자들은 효과가 제한된 시간 동안 치아를 나노입자들과 접촉시켜도 탐지될 수 있을 정도로 높은 재광화 활성을 가진다.
본 발명의 다른 특징과 장점은 제한하려는 것이 아닌 예시를 통해 아래 주어진 본 발명의 다양한 태양의 일부 바람직한 실시예들의 다음 예에 의해 더욱 명백해질 것이고, 상기 태양은 첨부된 도면을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 한 예의 X-레이 회절 패턴을 도시한다;
도 2는 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자(a) 및 천연(상아질)인회석 나노입자들(b)의 한 예의 X-레이 회절 패턴을 도시한다;
도 3a, 3b, 3c 및 3d는 나노 크기의 입자들을 나타내는 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 일부 예들의 TEM 이미지를 도시한다;
도 4는 본 발명에 따라 생물학적으로 활성인 나노입자들의 한 예의 열무게 측정 도표를 도시한다;
도 5는 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 한 예의 FTIR 스펙트렘을 도시한다;
도 6a, 6b 및 6c는 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 탈염 조건(도 6a)에서, 현탁액과의 1분 접촉 후(도 6b) 및 10분 접촉 후(도 6c) 새로운 소 치아의 치근 상아질의 넓은 후판(slab radicular dentine)의 각각의 SEM 이미지를 도시한다.
다음 실시예에서, 백분율(percentage)과 부(part)는 달리 나타내지 않는 한 중량 백분율과 중량부이다.
실시예 1
(나노입자들의 수성 현탁액의 제조)
2184g의 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 수성 현탁액을 다음 방법에 따라 제조하였다.
첫 번째 단계에서, 1060g의 H2O에 356,2g의 Ca(OH)2, 48,8g의 ZnO 및 45g의 Ca(CO3)를 포함하는 수성 현탁액을 기계적 교반기로 성분들을 교반하면서 통상적인 반응 용기에서 제조하였다.
이 단계 동안에, 최종 현탁액을 전기 저항 또는 오일 또는 증기와 같은 가열 유체가 순환되는 서머스탯 재킷과 같은 임의의 다른 적절한 가열 장치에 의해 40°±2℃의 온도가 되게 하였다.
일단 원하는 온도에 도달하면, 이전 단계의 수성 현탁액에 PO4 3 - 이온을 적하하면서 동시에 교반함으로써 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들을 형성하였다. 이 경우에, H3PO4(75%)/H2O의 혼합물로 구성된 674g의 산 수용액을 22g·min-1(0,4g·sec-1)의 적하 속도로 하면서 연속적으로 교반하고 반응 용기의 온도를 일정하게 유지하였다.
약 30' 및 30''후 나노입자들의 현탁액을 얻었고 뒤이어 40°±2℃의 온도에서 약 2시간 동안 교반하고 그 후 나노입자들의 약 30-31중량%의 전체 함량을 가지며 약 7±0.2의 pH를 가진 현탁액을 얻었다.
나노입자들의 현탁액은 그 자체로 크림 치약, 양치질 약, 또는 본 발명에 따른 다른 구강 또는 치아 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로 쉽게 이용할 수 있다.
실시예 2
(고체 나노입자들의 제조)
670g의 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 실시예 1의 방법에 따라 2184g의 수성 현탁액을 먼저 제조하고 실시예 1의 동일한 성분을 사용하고 다음 추가 단계를 수행함으로써 제조하였다.
먼저, 고체 나노입자들을 45㎛의 구멍 지름으로 밀리포어 종이에서 여과하여 액체와 분리하고 CaCO3의 희석된 수용액으로 반복 세척하여 임의의 산 잔류물을 제거하였다.
이렇게 얻은 젖은 고체 나노입자들을 일정한 중량에 도달할 때까지 -40℃에서 동결 건조하고 체질하고(Ø=120-20 마이크론) 0-4℃의 온도에서 저장하였다.
흰색 분말을 형태를 가진 이렇게 얻은 나노입자들은 다음을 특징으로 하였다.
1) X- 레이 회절( XRD )
X-레이 분말 패턴은 40kV 및 40mA에서 발생된 Cu Kα 복사를 사용하여 제 2 흑연 단색화 장치가 장착된 필립스 PW 1710 분말 회절기를 사용하여 수집하였다. 장치는 1°다이버전스(divergence)와 0.2mm 수광 슬릿으로 구성된다. 1mm 깊이, 20mm 높이 및 15mm 넓이인 표준 알루미늄 샘플 홀더의 전면 로딩을 사용하여 샘플을 제조하였다. 2θ 범위는 5°내지 60°이었고 0.05°의 스텝 크기(2θ)와 3의 카운딩 타임(들)을 가졌다. 도 1에서, 나노입자들의 결정도를 측정하는 나노입자들의 XRD 패턴이 도시된다.
도 1에서, 라인 강도는 이의 강도 백분율(임의적 단위)이고, 최고 라인은 100과 동일하다.
결정도는 상기한 란디 등 방법 및 에크만 방법에 따라 평가하였다.
란디 등 방법에 따라, 도 1에 보고된 XRD 패턴으로 평가한 나노입자들의 결정도는 약 30% 이었다.
에크만 방법에 따라, 도 1에 보고된 XRD 패턴으로 평가한 나노입자들의 결정도는 약 52% 이었다.
탄산염-치환 수산화인회석 나노입자들의 특성 및 곡선 a는 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 수산화인회석 나노입자들의 패턴이고 곡선 b는 수산화인회석 나노입자들의 패턴인 도 2에 보고된 패턴으로부터 수집할 수 있는 것에 따라, 천연(상아질) 수산화인회석 나노입자들과 본 발명에 따른 수산화인회석 나노입자들 사이에 유사성을 발견할 수 있다.
2) 투과전자현미경( TEM )에 의한 형태적 특징
투과전자현미경(TEM) 관찰은 필립스 CM 100을 사용하여 수행하였다. 분말 샘플을 초순수 물에 초음파적으로 분산하였고 약간의 방울을 통상적인 구리 미세그리드 상에 지지된 구멍난-탄소 호일(holey-carbon foil)에 적하하였다. 본 발명에 따 른 생물학적으로 활성인 TEM 이미지는 각각 도 3a, 3b, 3c 및 3d에 나타나며 바늘 모양 및 작은 판 모양 형태를 가진 나노입자들의 연장된 모양이 뼈 인회석 결정에 대해 관찰된 것과 매우 유사하다는 것을 알 수 있다. 나노입자들은 약 100nm의 평균 길이, 약 10nm의 평균 넓이 및 약 5nm의 평균 두께를 가졌다.
평균 종횡비 A/R는 10이었다.
3) 열분석( TGA - DSC )
열무게 연구는 열분석 SDT Q 600을 사용하여 나노입자들 상에서 수행하였다. 10℃/min의 속도로 1000℃까지 알루미늄 샘플 홀더를 사용하여 질소 흐름(100ml/min)에서 수행하였다. 샘플의 중량은 약 10mg이었다.
도 4는 중량은 무기상의 분해와 관련되어 감소한다는 것을 보여주는 나노입자들의 열무게 분석의 결과를 나타낸다. 라인 a는 처리 온도의 함수로서 백분율 중량 손실을 나타내고 라인 b는 온도에 대한 백분율 중량 손실의 도함수를 나타낸다. 라인 c는 나노입자들의 샘플에 존재하지 않는 상 전이에 관여한 열 흐름을 나타낸다.
라인 b는 물리적으로 흡수된 물의 손실 때문에 (2.2±0.5%의 중량 손실)150℃ 내지 300℃의 넓은 피크를 나타내고, 화학적으로 흡수된 물의 손실과 탈탄화 과정(0.7±0.3%의 중량 손실) 때문에 400℃ 내지 600℃의 넓은 피크를 나타낸다. 800℃ 내지 1000℃의 피크는 탈수소화 공정(1.5±0.5%의 중량 손실)에 기인할 수 있다. 피크 넓이는 부분적으로 나노입자들의 낮은 결정도 때문이다.
4) 표면적 분석( BET )
나노입자들의 비 표면적은 칼로-에브라 솝티 1750 장치에 의해 수행되고 흡착 기체로서 N2를 사용하는 부르나우어, 엠멧, 텔러 방법[S. Brunauer , P.H. Emmet , E. Teller , Adsorption of gases in multimolecular layers . J. Am . Chem . Soc . 60(1938) 309-319],[S.J; Greg , K.S. Sing ( Eds .), Adsorption , Surface Area and Porosity, Academic Press , 1997 O. Gauthir , J.M. Boiler , E. Aguado , P. Piletand, G. Daculsi]으로 평가하였다.
300mg의 샘플에 대해 분석을 수행하였다. 기체 흡착 전에, 샘플들을 진공(2mbar)하에서 건조하면서 25℃부터 100℃까지 10℃/min의 속도로 온도를 증가시켰다. N2 흡착은 샘플을 액체 N2에 유지하면서 수행하였다. 장치에 의해 제공된 각 표면적 측정값은 세 값의 평균에 해당한다.
나노입자들의 평균 표면적은 약 30m2/g이었다.
5) 화학 조성물: 유도 결합 플라즈마 -광 방출 분광기( ICP - OES ) 분석
나노입자들의 샘플에서 칼슘, 아연 및 인산의 양은 유도 결합 플라즈마-광 방출 분광기(ICP-OES) 기술을 사용하여 얻었다. ICP-OES 측정은 퍼킨 엘머 옵티마 4200 DV 장치로 수행하였다. 샘플들은 초순수 질산 1%에 미리 용해하여 1 내지 8ppm의 원소 농도를 얻었다. 나노입자들은 약 1.98의 벌크 (Ca+M)/P 몰비 및 전체 Ca 함량에 대해 약 18중량%의 아연 함량을 나타내었다.
6) 푸리에 변환 적외선( FTIR ) 분석에 의한 분광학적 특성
적외선 스펙트럼은 브루커 IFS 66 v/S 분광기를 사용하여 2cm-1 해상도로 4000 내지 400cm-1로 기록되었다. 적외선 등급 KBr(200mg)과 조심스럽게 혼합한 분말 샘플(1mg)을 사용하여 펠렛(KBr)을 진공하에서 얻었다.
나노입자들의 FTIR 스펙트럼은 도 5에 도시된다. 스펙트럼은 PO4 3 -(1037cm-1), HPO4 2-(955cm-1), OH-(3444cm-1 및 1630cm-1), CO3 2 -(870cm-1)와 관련된 신호를 나타낸다. 나노입자들의 870cm-1에서의 피크 면적과 CaCO3 참조 표준의 870cm-1에서의 피크 면적을 비교하여 나노입자들의 전체 중량을 기초로 약 3중량%의 CO3 2 -양을 측정하였다.
870cm-1에서의 밴드는 인회석 탄화 형태에 대한 정보를 제공한다.
870cm-1에서 탄산염 피크의 디콘볼루션 프로파일(deconvolution profile)은 수산화인회석 탄화는 주로 B 형태(A/B의 비는 대략 0.05)라는 것을 유추하게 한다.
나노입자들의 관련 특징 데이터는 다음 표 1에 요약하였다.
실시예 3
본 발명에 따른 2124g의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 물의 양이 약 1000g이고, ZnO의 양이 4.5g이고, CaCO3의 양이 22.5g이고, Ca(OH)2의 양이 422.5g 이라는 사실을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 1449.5g의 수성 현탁액을 먼저 제조하고 실시예 1의 동일한 성분을 사용하여 제조하였다.
이 단계 동안, 결과로 얻은 현탁액을 실시예 1의 동일한 방법에 의해 40°±2℃의 온도가 되게 하였다.
일단 원하는 온도에 도달하면, 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방식과 동일한 양으로 PO4 3 - 이온을 적하함으로써 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들을 형성하였다.
약 30' 및 30''후 나노입자들의 현탁액을 얻었고 뒤이어 실시예 1에 개시된 동일한 방식으로 처리하였다.
그런 후 나노입자들을 실시예 2에 개시된 분리 방법에 따라 얻은 수성 현탁액으로부터 분리시켰다.
이렇게 얻은 나노입자들은 실시예 2에 개시된 순서와 방법에 따라 특징화된다. 나노입자들의 관련 특징 데이터는 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 4
본 발명에 따른 2184g의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 Ca(OH)2의 양이 약 405g이고 현탁액에 금속 이온 성분이 첨가되지 않는 사실을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 1510g의 수성 현탁액을 먼저 제조하고 실시예 1의 동일한 성분을 사용하여 제조하였다.
이 단계 동안, 결과로 얻은 현탁액을 실시예 1의 동일한 방법에 의해 40°± 2℃의 온도가 되게 하였다.
일단 원하는 온도에 도달하면, 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방식과 동일한 양으로 PO4 3 - 이온을 적하함으로써 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들을 형성하였다.
약 30' 및 30''후 나노입자들의 현탁액을 얻었고 뒤이어 실시예 1에 개시된 동일한 방식으로 처리하였다.
그런 후 나노입자들을 실시예 2에 개시된 분리 방법에 따라 얻은 수성 현탁액으로부터 분리시켰다.
이렇게 얻은 나노입자들은 실시예 2에 개시된 순서와 방법에 따라 특징화된다. 나노입자들의 관련 특징 데이터는 다음 표 1에 나타내었다.
변수 실시예 2 실시예 3 실시예 4
결정도 CD[%] 30 35 30
결정도 CD'[%] 52 60 60
길이 L[nm] 100 150 150
넓이 W[nm] 10 20 15
종횡비 AR 10 7.5 10
두께 T[nm] 5 5 10
표면적[m2/g] 30 40 30
(Ca+M)/P 몰비 1.98 1,8 1,98***
금속 함량[중량%]* 18 1,5 0
CO3 2 -함량[중량%]** 4% 2% 4%
A/B 비 0.05 0,1 0.05
* = 전체 Ca 함량에 대한 중량%.
** = 나노입자들의 전체 중량에 대한 중량%.
*** = 이 경우 단지 Ca만 존재하였다.
실시예 5
(나노입자들의 수성 현탁액의 치아 재광화 활성의 평가)
실시예 1에 따라 제조된 나노입자들의 수성 현탁액의 치아 재광화 활성을 평가하기 위해서 다음 검사를 수행하였다.
먼저 소 치아를 구해서 다이아몬드 톱으로 치아를 절단하여 치근 상아질의 넓은 후판을 얻었다. 금속 큐렛을 사용하여 치주 인대를 제거하고 물 냉각하에서 다이아몬드 버를 사용하여 치근 시멘트질을 제거하였다. 도말층을 제거하고 상아세관을 노출하기 위해 상아질을 1분 동안 오르토인산(orthophosphoric acid)로 식각하였다. 산을 1분 동안 물 분사로 제거하고 표본들을 젖은 상태로 두었다.
그런 후에 실시예 1에 따른 나노입자들의 현탁액의 분취량을 브러쉬를 사용하여 상아질 넓은 후반에 도포하였다. 넓은 후판을 약 1 분의 도포 시간 동안 37℃에서 배양 챔버에 젖은 상태로 두었고 그 후 표본들을 1분 동안 공기-물 분사로 세척하고 주사전자현미경(SEM)을 실시하였다.
도 6a, 6b 및 6c는 기선에 상아질(도 6a - 탈광화)과 1분 동안 나노입자들의 도포 후 재광화 표본(도 6b) 및 10분 동안 나노입자들의 도포 후 재광화 표본(도 6c)의 형태를 도시한다.
도 6b는 상아질과 나노입자들의 현탁액 사이의 매우 제한된 시간(1분) 동안의 접촉에도 불구하고 상당한 결정 형성과 그로 인한 상아 개방 세관(dentinal patent tubules)의 제거를 도시한다. 도 6c는 접촉 시간의 함수로서 상아질 기판 상에 나노입자들의 퇴적이 증가한 것을 도시한다.
실시예 6
(크림 치약)
본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 크림 치약은 다음 방법과 성분들에 따라 제조하였다. 제 1 단계에서, 생물학적으로 활성인 나노입자들(전체 고체 함량: 30중량%)을 포함하는 수성 현탁액을 실시예 1에 개시된 동일한 방식과 실시예 1에 개시된 동일한 성분과 양을 사용하여 제조하였다.
이렇게 얻은 수성 현탁액을 계면활성제를 제외한 아래 표에 나타낸 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하였다.
혼합은 당업자에게 공지된 통상의 값들 중에서 선택된 적절한 진공도하에서 통상적인 혼합 장치에서 수행하였다.
일단 균일한 혼합물이 얻어지면, 계면활성제를 혼합 장치에 혼합하면서 당업자에게 공지된 통상의 값들 중에서 선택된 소정의 진공도를 유지하였다.
이런 방식으로, 다음 표 2에 나타낸 조성물을 가진 크림 치약을 얻었다.
성분 양[%]
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 1.0
HA-Zn 나노입자들* 7.5
HA 나노입자들** 7.5
소르비톨 시럽 15.0
글리세린 15.0
사카린 나트륨 0.25
2% 우스닌산에서 적정한 하이드로글리콜 이끼 추출물 0.5
점증 실리카 1.0
연마 실리카 18.0
파이로인산 사칼륨 3.0
이산화티타늄 0.9
라우릴 황산 나트륨 0.5
민트 향료 1.3
시트르산 0.25
물 나머지
* = 실시예 1에 따라 제조한 Zn 이온을 포함하는 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들.
** = Zn 이온이 사용되지 않는다는 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 제조된 탄산염-치환 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들.
실시예 7
(양치질 약)
본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 양치질 약은 통상적인 방식에 의해 실시예 1에 따라 생산된 현탁액을 통상적인 성분들과 혼합함으로써 제조하였다.
다음 표 3에 나타낸 조성물을 가진 양치질 약을 얻었다.
성분 양[%]
HA-Zn 나노입자들* 2.5
HA 나노입자들** 2.5
소르비톨 시럽 3
글리세린 3
사카린 나트륨 0.25
2% 우스닌산에서 적정한 하이드로글리콜 이끼 추출물 0.5
파이로인산 사칼륨 1
라우릴 황산 나트륨 0.2
민트 향료 0.5
시트르산 0.1
물 나머지
실시예 8
(치아 세정용 츄잉껌)
본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 치아 세정용 츄잉껌은 통상적인 방식에 의해 실시예 2에 따라 생산된 고체의 건조된 나노입자들을 통상적인 성분들과 혼합함으로써 제조하였다.
다음 표 4에 나타낸 조성물을 가진 츄잉껌을 얻었다.
성분 양[%]
츄잉껌 베이스 91.65
HA-Zn 나노입자들* 2
HA 나노입자들** 2
글리세린 3
사카린 나트륨 0.025
2% 우스닌산에서 적정한 하이드로글리콜 이끼 추출물 0.1
민트 향료 1
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (46)

  1. a) 다음과 같이 정의되는 40% 보다 낮은 결정도 CD:
    CD = (1-X/Y) · 100
    여기서:
    Y는 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이, X는 나노입자 X-레이 굴절 패턴의 2θ = 33°에서 최대 굴절의 높이;
    b) 20 내지 200nm의 길이 L 및 5 내지 30nm의 넓이 W; 및
    c) AR = L/W로 정의되는 2 내지 40의 종횡비 AR를 갖는 탄산염-치환 비-화학양론적 수산화인회석의 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수산화인회석 구조 속에 1중량% 내지 15중량%의 치환된 탄산염을 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  3. 제 1 항에 있어서,
    수산화인회석의 수산기 부위(A)에서의 탄산염 치환 및 인산염 부위(B)에서의 탄산염 치환 사이의 비율 A/B는 0.05 내지 0.5인 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  4. 제 3 항에 있어서,
    수산화인회석의 인산염 부위(B)에서 탄산염 치환은 수산화인회석에 존재하는 총 탄산염의 65중량%보다 크거나 65중량%인 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  5. 제 1 항에 있어서,
    25% 내지 35%의 결정도를 가진 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  6. 제 1 항에 있어서,
    30 내지 60m2/g의 표면적을 가진 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  7. 제 1 항에 있어서,
    50 내지 150nm의 길이 L 및 5 내지 20nm의 넓이 W를 가진 바늘 또는 작은 판 형태를 가진 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  8. 제 1 항에 있어서,
    유효량의 항균 이온을 더 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  9. 제 8 항에 있어서,
    수산화인회석 구조 속에 치환된 항균 금속 M 이온의 전체 Ca 함량에 대해 0.1 내지 20중량%를 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 금속 M은 Zn, Cu, Ag 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  11. 제 9 항에 있어서,
    1.7보다 큰 몰 비(Ca + M)/P를 가진 생물학적으로 활성인 나노입자들.
  12. 제 9 항에 있어서,
    다음 식을 가진 생물학적으로 활성인 나노입자들:
    Ca10 - xMx(PO4)6-y(CO3)y+z(OH)2-z
    상기 식에서 x는 0.0055 내지 0.6의 수이고, y는 0.065 내지 0.9의 수이고 z는 0 내지 0.32의 수이다.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    현탁액, 오일, 겔 또는 고체 형태인 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 14 항에 있어서,
    1중량% 내지 40중량%의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 현탁액 형태인 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    7 내지 8의 pH를 가진 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서,
    크림 치약, 분말 치약, 구강 및 치아 위생용 츄잉껌, 잇몸용 연고, 양치질 약 및 마우스 바스 농축액과 가글의 형태인 조성물.
  19. 제 14 항에 있어서,
    유효량의 항균 이온을 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들 및 상기 이온 없는 생물학적으로 활성인 나노입자들의 조합을 포함하는 조성물.
  20. a) Ca 화합물을 포함하는 수용액 또는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
    b) 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 PO4 3 -를 첨가하면서 동시에 30분 내지 8시간 동안 교반하고 상기 용액 또는 현탁액을 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도로 유지함으로써 탄산염-치환 수산화인회석의 나노입자들을 형성하는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻은 현탁액을 60℃ 보다 낮거나 60℃의 온도로 적어도 2시간 동안 교반하는 단계를 포함하여, 제 1 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 수성 현탁액 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 Ca 화합물은 수산화칼슘, 탄산칼슘, 아세트산칼슘, 옥살산칼슘, 질산칼슘 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 칼슘염인 수성 현탁액 제조 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    단계 a)는 경구적으로 허용할 수 없는 음이온이 존재하지 않는 상태에서 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    단계 b)는 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액을 통해 공기, CO2-포함 기체 또는 이의 혼합물을 거품일게 하면서 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  24. 제 20 항에 있어서,
    단계 b)는 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 PO4 3 - 이온을 포함하는 수용액을 첨가함으로써 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    PO4 3 - 이온을 포함하는 상기 수용액은 HCO3 - 이온을 더 포함하는 수성 현탁액 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    HCO3 - 및 PO4 3 - 이온을 포함하는 상기 수용액은 탄산의 용액을 얻기 위해 물을 통해 공기, CO2 또는 이의 혼합물을 거품을 발생시키고 여기에 H3PO4를 첨가함으로써 제조되는 수성 현탁액 제조 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    단계 b)는 단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액에 CO3 2 - 이온을 포함하는 제 1 용액과 PO4 3 - 이온을 포함하는 제 2 용액을 동시에 첨가함으로써 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  28. 제 20 항에 있어서,
    단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액은 8 내지 12의 pH를 갖는 수성 현탁액 제조 방법.
  29. 제 20 항에 있어서,
    단계 b)는 25℃ 내지 40℃의 온도로 상기 용액 또는 현탁액을 유지하면서 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  30. 제 20 항에 있어서,
    단계 c)로부터 얻은 현탁액은 7 내지 8의 pH를 갖는 수성 현탁액 제조 방법.
  31. 제 20 항에 있어서,
    단계 c)는 나노입자들의 현탁액을 단계 b)의 동일한 온도로 유지하면서 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  32. 제 20 항에 있어서,
    단계 a)의 수용액 또는 수성 현탁액은 산화물 또는 항균 금속 M의 염을 더 포함하는 수성 현탁액 제조 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 항균 금속 M의 염은 락트산염, 글루콘산염, 시트르산염, 아세트산염 및 수산화물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 경구적으로 허용가능한 유기염 또는 무기염인 수성 현탁액 제조 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    단계 b)는 단계 a)의 용액 또는 현탁액에 포함된 Ca와 금속 M 이온 및 이에 첨가된 PO4 3- 이온의 비가 1.7 보다 크도록 수행되는 수성 현탁액 제조 방법.
  35. a) 제 20 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 나노입자들을 포함하는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
    b) 단계 a)에서 얻은 현탁액으로부터 고체 나노입자들을 분리하는 단계;
    c) 이렇게 얻은 젖은 고체 나노입자들을 건조하는 단계를 포함하여, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 분리 단계 b)는 상층액 분리, 원심분리 또는 여과로 수행되는 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  37. 제 35 항에 있어서,
    상기 건조 단계 c)는 일정한 무게에 도달할 때까지 0℃ 보다 낮은 온도로 젖은 고체 나노입자들을 동결하여 수행되는 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  38. 제 35 항에 있어서,
    건조 단계 c)를 수행하기 전에 물 또는 염기성 용액으로 분리된 고체 나노입자들을 세척하는 단계 d)를 더 포함하는 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  39. a) 제 20 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 나노입자들을 포함하는 수성 현탁액을 제조하는 단계;
    b) 상기 수성 현탁액과 크림 치약의 다른 성분들을 혼합하는 단계를 포함하여, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  40. a) 제 35 항에 따른 방법에 의해 고체 나노입자들의 제조하는 단계;
    b) 상기 고체 나노입자들을 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하는 단계를 포함하여, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  41. 제 39 항에 있어서,
    혼합 단계 b)는 소정의 진공도하에서 유지된 혼합 장치에서 수행되는 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  42. 제 39 항에 있어서,
    혼합 단계 b)는
    b1) 단계 a)의 수성 현탁액과 계면활성제를 제외한 크림 치약의 다른 성분들과 혼합하는 단계;
    b2) 적어도 하나의 계면활성제를 이렇게 얻은 혼합물 속에 혼합시키는 단계에 의해 수행되는 생물학적으로 활성인 나노입자들 제조 방법.
  43. 제 14 항, 및 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 치아와 접촉시키는 단계를 포함하여 치아를 국소적으로 재광화하는 방법.
  44. 제 1 항에 따른 복수의 생물학적으로 활성인 나노입자들을 포함하는 집합체.
  45. 제 1 항에 따른 생물학적으로 활성인 나노입자들의 집합체들을 포함하는 조성물.
  46. 제 45 항에 있어서,
    크림 치약, 가루 치약, 구강 및 치아 위생용 츄잉껌, 잇몸용 연고, 양치질 약 및 마우스 바스 농축액 및 가글(mouth bath concentrate and gargle)의 형태의 조성물.
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