JP5973585B2 - ラクトフェリン機能化表面を有する生体模倣ヒドロキシアパタイト粒子を含有するデンタルケア製品 - Google Patents
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Description
本発明は、タンパク質機能化表面(protein-functionalized surface)を有する生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(biomimetic carbonate-substituted surface)を含有するデンタルケア製品、および前記デンタルケア製品の調製方法に関する。
エナメル質は脊椎動物の生体組織で最も硬い物質であり、体内に存在する最も高度に鉱化した骨格組織である。生物学的世界で最も耐久性があり強靱な物質と考えられる成熟エナメル質は、炭酸ヒドロキシアパタイト(CHA)(95〜97重量%)および約1重量%未満の有機物から構成される。骨および象牙質などのその他のバイオミネラル化組織とは異なり、成熟エナメル質は細胞を含有しないのでそれ自体を再生できず、そしてそれ故に生物学的に再構築することができない。その結果として、エナメル質の再生は、in vivoで起こり得ない。分解または損傷したエナメル質を修復できる生物学的過程はなく、このことが、虫歯を修復できる合成エナメル質の生体適合性材料の必要性を示している。
一方、グラム陽性細菌に作用する殺菌活性は、負に帯電した脂質層と正に帯電したラクトフェリン表面との間の、膜透過性の変化を引き起こす静電相互作用によって媒介される。
最近は、歯の骨組織が、陽イオン性の網状部および陰イオン性の網状部の両方に特異的置換イオンを含有する非化学量論的なヒドロキシアパタイトによって主に構成されているという事実に基づいて、ヒドロキシアパタイトを含む製品の使用が、骨再建手術、外科口腔病学、外傷学、整形外科および歯科の分野において、骨欠損の処置に提案されている。
Ca(10-x)Srx(PO4)(6-y)(CO3)y(OH)2
(式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、55〜85%の結晶化度CDを有する。
CD=(1−X/Y)・100
(式中、Yは粉末X線回折パターンの2θ=33°での回折の最大高さ、Xは粉末X線回折パターンの2θ=33°での回折のバックグラウンド高さである。)
と定義される。
oxyapatites", J. Eur. Ceram. Soc, 2000, 20, 2377-2387に記載されている方法(以
下、Landiらの方法と省略する)にしたがって測定される。
a)本明細書において記載される粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む。
a’)本明細書において記載される固体粒子を提供する工程;および
b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む。
a1)Ca化合物(例えば炭酸Ca)を含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b1)前記水溶液または水性懸濁液にSr化合物を添加する工程;
c1)工程b1)で得られる水溶液または水性懸濁液にPO4 3-イオンを添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
d1)ラクトフェリンを工程c1)で得られる水性懸濁液に添加する工程;
e1)工程d1)で得られる粒子懸濁液を10℃〜60℃の温度で、1時間〜48時間にわたって撹拌する工程
を含む。
a2)Ca化合物(例えば炭酸Ca)を含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b2)Sr化合物およびラクトフェリンを工程a2)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
c2)工程b2)で得られる水溶液または水性懸濁液にPO4 3-イオンを添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
d2)工程c2)で得られる粒子懸濁液を10℃〜60℃の温度で、1時間〜48時間にわたって撹拌する工程
を含む。
a3)上記工程a)によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
b3)工程a3)から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
c3)このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
を含む。
b1)工程a)の水性懸濁液を練り歯磨きのその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
b2)少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
によって行われる。
(Zn−CHA水性懸濁液の調製)
比較例の炭酸亜鉛置換ヒドロキシアパタイト粒子(Zn−CHA)の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
(ラクトフェリンによって機能化したSr−CHA水性懸濁液の調製)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
(ラクトフェリンによって機能化したSr−CHA水性懸濁液の調製)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
(練り歯磨き)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ヒドロキシアパタイト粒子を含む練り歯磨きは、以下の成分から以下の方法にしたがって調製した。
(エナメル質表面上の被覆層形成のin vitro評価)
エナメル質スラブ(3×3mm)は、歯科矯正のために抜歯した小臼歯の隣接歯間表面から得た。抜歯後、歯をダイヤモンドディスクで切断し、破片を除去するために、得られたスラブを50重量%のエタノール中で10分間超音波処理した。このスラブを37重量%のオルトリン酸で1分間エッチングし、次いで、電動歯ブラシを使用して蒸留水で繰り返し洗浄し、風乾した。次いで、種々のエナメル質スラブを一般的な練り歯磨き、および10重量%の活性物質LF−SrCHAを含有する本発明の練り歯磨きで処置することによって、試験を行った。
(洗口剤)
本発明のLF−SrCHA粒子を含む洗口剤は、先の実施例2にしたがって生産した懸濁液を従来の成分と従来の方法で混合することによって調製した。
(歯の清掃用チューインガム)
本発明のLF−SrCHA粒子を含むチューインガムは、先の実施例2にしたがって生産した懸濁液を従来の成分と従来の方法で混合することによって調製した。
(口内の病原体に対する抗菌活性のin vitro評価)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(LF−SrCHA粒子)の抗菌活性を実証するために、以下の試験を行った:
−ラクトフェリン(LF)60mg/ml(比較用);
−LF−SrCHA 60mg/ml(本発明);
−ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus Mutans)ATCC35668
したがって、これらの結果は、本発明のLF−SrCHA粒子が、ラクトフェリン単独よりも増加した抗菌活性(2倍超)を有し、齲歯および歯周病の発生を有利に予防することを示している。
なお本発明は、実施態様として以下の内容を含んでいてもよい。
[実施態様1]
ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品であって、前記粒子が、式:
Ca (10-x) Sr x (PO 4 ) (6-y) (CO 3 ) y (OH) 2
(式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、
前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子が、55〜85%の結晶化度CDを有するデンタルケア製品。
[実施態様2]
実施態様1において、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子中のラクトフェリンの総量が、粒子の総重量基準で0.01重量%〜5.0重量%の範囲となる製品。
[実施態様3]
実施態様1または2において、有効量の金属Mイオンをさらに含む製品。
[実施態様4]
実施態様3において、Caの総量の0.1重量%〜20重量%を置換した金属Mイオンをヒドロキシアパタイト構造中に含む製品。
[実施態様5]
実施態様4において、前記金属Mが、Mg、Se、Kおよびそれらの混合物を含む群より選択される製品。
[実施態様6]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様において、懸濁液、オイル、ゲルまたは固体の形態である製品。
[実施態様7]
実施態様6において、1重量%〜40重量%の前記粒子を含む懸濁液の形態である製品。
[実施態様8]
実施態様7において、6〜13のpHを有する製品。
[実施態様9]
実施態様6において、練り歯磨き、歯磨き粉、口腔衛生および歯科衛生用のチューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される製品。
[実施態様10]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア組成物。
[実施態様11]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子。
[実施態様12]
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a)実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載された粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。
[実施態様13]
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a’)実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載された固体粒子を提供する工程;および
b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。
[実施態様14]
実施態様12において、前記工程a)が、
a 1 )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b 1 )Sr化合物を前記水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
c 1 )工程b 1 )で得られる水溶液または水性懸濁液に、PO 4 3- イオンを水溶液または水性懸濁液に添加して炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、30分〜7時間にわたって撹拌する工程;
d 1 )工程c 1 )で得られる水性懸濁液にラクトフェリンを添加する工程;
e 1 )工程d 1 )で得られる粒子懸濁液を1〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程と
を含む方法。
[実施態様15]
実施態様14において、工程c 1 )から得られた水性懸濁液が、6〜13のpHを有する方法。
[実施態様16]
実施態様14において、前記Ca化合物が、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硝酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカルシウム塩である方法。
[実施態様17]
実施態様14において、前記Sr化合物が、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウムおよび水酸化ストロンチウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるストロンチウム塩である方法。
[実施態様18]
実施態様14において、工程b 1 )の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
[実施態様19]
実施態様14において、工程c 1 )が、空気、CO 2 含有ガスまたはそれらの混合物を工程a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に通してバブリングしながら行われる方法。
[実施態様20]
実施態様14において、工程c 1 )が、PO 4 3- イオンを含む水溶液を工程a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に添加することによって行われる方法。
[実施態様21]
実施態様14において、PO 4 3- イオンを含む前記水溶液がHCO 3 - イオンをさらに含む
方法。
[実施態様22]
実施態様21において、HCO 3 - イオンおよびPO 4 3- イオンを含む前記水溶液が、空気、CO 2 またはそれらの混合物を水に通してバブリングして炭酸溶液を得て、次いでH 3 PO 4 を前記炭酸溶液に添加することによって調製される方法。
[実施態様23]
実施態様20において、工程c 1 )が、CO 3 2- イオンを含む第1の溶液およびPO 4 3- イオンを含有する第2の溶液を、a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に同時に添加することによって行われる方法。
[実施態様24]
実施態様12において、前記工程a)が、
a 2 )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b 2 )Sr化合物およびラクトフェリンを工程a 2 )で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
c 2 )PO 4 3- イオンを工程b 2 )で得られる水溶液または水性懸濁液に添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、前記懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
d 2 )工程c 2 )から得られた粒子懸濁液を1時間〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程
を含む方法。
[実施態様25]
実施態様24において、工程b 2 )の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
[実施態様26]
実施態様13において、前記工程a’)が、
a 3 )実施態様14〜25のいずれか一つの態様における方法によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
b 3 )工程a 3 )から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
c 3 )このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
を含む方法。
[実施態様27]
実施態様26において、前記分離工程b 3 )が、デカンテーション、遠心分離またはろ過によって行われる方法。
[実施態様28]
実施態様26において、前記乾燥工程c 3 )が、湿潤固体粒子を0℃未満の温度で一定重量に達するまで凍結乾燥することによって行われる方法。
[実施態様29]
実施態様26において、
d 3 )前記乾燥工程c 3 )を行う前に、分離された固体粒子を水または塩基性溶液で洗浄する工程
をさらに含む方法。
[実施態様30]
実施態様12または13において、混合工程b)およびb’)が、所定の真空度に維持された混合装置で行われる方法。
[実施態様31]
実施態様12において、混合工程b)が、
b 1 )工程a)の水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
b 2 )少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
によって行われる方法。
[実施態様32]
ヒドロキシアパタイト型担体粒子によって酸性pHで局所放出され得るSr ++ イオンおよびラクトフェリンの供給源を歯の外表面に提供する方法であって、実施態様1〜9のいずれか一つの態様におけるデンタルケア製品に歯を接触させて、ラクトフェリン機能化表面を有する前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含む膜を歯の外表面上に形成することを含む方法。
【備考】
今回の補正において、出願当初の請求項1〜32に対応する構成を明細書の段落[0210]に、実施態様1〜32として記載いたしました。
Claims (30)
- ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品であって、前記粒子が、式:
Ca(10−x)Srx(PO4)(6−y)(CO3)y(OH)2
(式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、
前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子が、55〜85%の結晶化度CDを有するデンタルケア製品。 - 請求項1において、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子中のラクトフェリンの総量が、粒子の総重量基準で0.01重量%〜5.0重量%の範囲となる製品。
- 請求項1または2において、Caの総量の0.1重量%〜20重量%を置換した金属Mイオンをさらにヒドロキシアパタイト構造中に含む製品。
- 請求項3において、前記金属Mが、Mg、Se、Kおよびそれらの混合物を含む群より選択される製品。
- 請求項1〜4のいずれか一項において、懸濁液、オイル、ゲルまたは固体の形態である製品。
- 請求項5において、1重量%〜40重量%の前記粒子を含む懸濁液の形態である製品。
- 請求項6において、6〜13のpHを有する製品。
- 請求項5において、練り歯磨き、歯磨き粉、口腔衛生および歯科衛生用のチューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される製品。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子。
- 練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a)請求項1〜4のいずれか一項に記載された粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。 - 練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a’)請求項1〜4のいずれか一項に記載された固体粒子を提供する工程;および
b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。 - 請求項11において、前記工程a)が、
a1)Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b1)Sr化合物を前記水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
c1)工程b1)で得られる水溶液または水性懸濁液に、PO4 3−イオンを水溶液または水性懸濁液に添加して炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、30分〜7時間にわたって撹拌する工程;
d1)工程c1)で得られる水性懸濁液にラクトフェリンを添加する工程;
e1)工程d1)で得られる粒子懸濁液を1〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程と
を含む方法。 - 請求項13において、工程c1)から得られた水性懸濁液が、6〜13のpHを有する方法。
- 請求項13において、前記Ca化合物が、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硝酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカルシウム塩である方法。
- 請求項13において、前記Sr化合物が、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウムおよび水酸化ストロンチウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるストロンチウム塩である方法。
- 請求項13において、工程b1)の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
- 請求項13において、工程c1)が、空気、CO2含有ガスまたはそれらの混合物を工程a1)およびb1)の水溶液または水性懸濁液に通してバブリングしながら行われる方法。
- 請求項13において、工程c1)が、PO4 3−イオンを含む水溶液を工程a1)およびb1)の水溶液または水性懸濁液に添加することによって行われる方法。
- 請求項13において、PO4 3−イオンを含む前記水溶液がHCO3 −イオンをさらに含む方法。
- 請求項20において、HCO3 −イオンおよびPO4 3−イオンを含む前記水溶液が、空気、CO2またはそれらの混合物を水に通してバブリングして炭酸溶液を得て、次いでH3PO4を前記炭酸溶液に添加することによって調製される方法。
- 請求項19において、工程c1)が、CO3 2−イオンを含む第1の溶液およびPO4 3−イオンを含有する第2の溶液を、a1)およびb1)の水溶液または水性懸濁液に同時に添加することによって行われる方法。
- 請求項11において、前記工程a)が、
a2)Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
b2)Sr化合物およびラクトフェリンを工程a2)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
c2)PO4 3−イオンを工程b2)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、前記懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
d2)工程c2)から得られた粒子懸濁液を1時間〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程
を含む方法。 - 請求項23において、工程b2)の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
- 請求項12において、前記工程a’)が、
a3)請求項13〜24のいずれか一項における方法によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
b3)工程a3)から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
c3)このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
を含む方法。 - 請求項25において、前記分離工程b3)が、デカンテーション、遠心分離またはろ過によって行われる方法。
- 請求項25において、前記乾燥工程c3)が、湿潤固体粒子を0℃未満の温度で一定重量に達するまで凍結乾燥することによって行われる方法。
- 請求項25において、
d3)前記乾燥工程c3)を行う前に、分離された固体粒子を水または塩基性溶液で洗浄する工程
をさらに含む方法。 - 請求項11または12において、混合工程b)およびb’)が、所定の真空度に維持された混合装置で行われる方法。
- 請求項11において、混合工程b)が、
b1)工程a)の水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
b2)少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
によって行われる方法。
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