CN112778071A - 使用n-甲基-n-亚硝基化合物使烯烃类环丙烷化的方法 - Google Patents

使用n-甲基-n-亚硝基化合物使烯烃类环丙烷化的方法 Download PDF

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Abstract

一种将底物上的碳‑碳双键转化成环丙烷环的方法，该方法包括用N‑烷基‑N‑亚硝基化合物、过渡金属催化剂和含水碱处理底物的步骤，其中所述N‑烷基‑N‑亚硝基化合物通过使烷基胺与碱金属亚硝酸盐在一元或二元酸或其混合物的存在下反应而形成，并且其中所述N‑烷基‑N‑亚硝基化合物在与所述底物、催化剂和碱混合前不进行蒸馏。

Description

使用N-甲基-N-亚硝基化合物使烯烃类环丙烷化的方法
本申请是申请号为“201680053827.6”、申请日为2016年09月16日、发明名称为“使用N-甲基-N-亚硝基化合物使烯烃类环丙烷化的方法”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本公开涉及使烯烃类环丙烷化的方法
发明背景
碳-碳双键向环丙烷环的转化是在有机化合物合成中常用的化学转化。实验室规模的环丙烷化通常借助于重氮化合物例如重氮甲烷(DAM)和典型地包含铜或钯配合物的过渡金属催化剂来进行。重氮化合物例如DAM由N-烷基-N-亚硝基化合物、更具体地为N-甲基-N-亚硝基化合物(MNC)且仍然更具体地由具有式R(N(NO)Me)x的MNC制备。为了使这类方法在工业中有用，如果MNC和DAM都可以原位形成并进一步在不进行分离地情况下反应，以避免与处理这些有毒物质相关的危害，则是高度期望的。在WO2015059290中描述了这样的方法，其中N-烷基-N-亚硝基化合物在液相中由胺HNRR'、水、NaNO2和酸的混合物生成。一旦N-烷基-N-亚硝基化合物形成，则可将有机溶剂加入到N-烷基-N-亚硝基化合物中以促进相分离。N-烷基-N-亚硝基化合物分配到为此目的而提供的有机溶剂中。形成双相混合物，并且可以在相分离步骤中将有机相与水相分离。此后，将包含N-烷基-N-亚硝基化合物的有机相加入到烯烃底物中，而不必首先将其以纯的形式分离。由于N-烷基-N-亚硝基化合物处于有机溶剂中，因此可以洁净和简单地将其转移到包含烯烃底物的反应容器中。
特别适合的N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮NMK(有时称为“Liquizald”)，其可以通过在酸存在下的亚硝化从甲胺异亚丙基丙酮加合物制备。
Figure BDA0002893164620000021
NMK首先由E.C.S.Jones和J.Kenner(JCS363，1933)制备并用于在碱存在下重氮甲烷的制备。在HCl(>1mol当量)存在下进行亚硝化(使用2mol当量NaNO2)，并且在从有机相中萃取后蒸馏NMK。在碱存在下分解NMK得到DAM，将其在用于苯甲酸的亚甲基化之前进行蒸馏。
还通过在水相中使用2.5mol-eq乙酸和NaNO2(2.35mol-eq)使甲胺异亚丙基丙酮加合物亚硝基化来制备NMK。用碱处理粗NMK，得到DAM，在用于酸甲基化之前，将其再次蒸馏(D.W.Adamson，J.Kenner JCS 1553(1937)。
随后，由C.E.Redemann，F.O.Rice，R.Roberts和H.P.Ward(Org.Synth.Coll.Vol.3，244，1955)采用相同的方法，通过使用较少的乙酸(HOAc)(1.7mol-eq)和NaNO2(1.2mol-eq)/mol异亚丙基丙酮用于制备NMK。用碱处理粗NMK并将DAM蒸馏。给出了进一步衍生DAM的参考文献，然而，当时并不知晓过渡金属催化的双键与DAM的亚甲基化。
从这些现有技术参考文献可以得出结论，虽然NMK和DAM可以通过在乙酸存在下亚硝化甲胺异亚丙基丙酮加合物有效地生成，但是NMK和/或DAM通过蒸馏纯化和分离，然后用于随后的反应。实际上，蒸馏被认为是必要的，以将NMK和/或DAM与乙酸分离，因为一旦生成DAM就会发生乙酸的甲基化。换言之，乙酸在任何甲基化反应中都是竞争性底物，且由此会降低任何期望的亚甲基化产物的收率。DAM与乙酸的反应在本领域中有充分的记载，参见，例如WO0147869。
在WO2013110932中已经描述了烯烃与由NMK形成的重氮甲烷的过渡金属催化亚甲基化。在该参考文献中，NMK通过在三元酸、特别是H3PO4存在下甲胺异亚丙基丙酮加合物的亚硝化形成。三元酸与乙酸相比是有利的，因为它减少乃至消除了NMK中的酸污染。在有机NMK相的相分离之后，该方法产生60-80％的含水H3PO4废溶液，并且强调相分离通过如下事实得以改善：作为反应的副产物产生的磷酸钠盐在水相中接近饱和并且高水平的盐饱和度降低了NMK在水相中的溶解度，从而确保了高收率和NMK的洁净分离。需要强调的是，使用三元酸会产生更低廉的工艺和比使用现有技术方法可以生产的产品更清洁(较少酸化)的产品。实际上，WO2013110932中的对比实验表明，尽管NMK的收率与使用三元酸H3PO4或一元乙酸相似，但在后一情况下，NMK产物被大量的HOAc(6.4％w/w)污染，这将表明如果不首先通过蒸馏纯化NMK，使用NMK随后生成DAM以甲基化底物将是不适合的。
WO2013110932中描述的方法的应用，例如，使用H3PO4酸化制备NMK以生成用于Pd(OAc)2-催化的1,1-二取代烯烃的环丙烷化的重氮甲烷由Markus Baenziger(31thInternational Conference，Organic Process Research and Development，2014年9月29日-10月1日，科隆，德国)描述。
WO2015059290公开了在由催化剂、底物、含水碱和NMK组成的双相反应混合物中直接(不用氮吹扫)生产重氮甲烷的末端单取代烯烃的有效Pd(acac)2-催化的环丙烷化。如实施例7所述，使用H3PO4进行酸化，如WO2013110932中所述制备NMK。
然而，当为了评估其作为工业上可扩展的方法的潜力而研究该途径时，申请人发现，使用三元酸例如H3PO4生成NMK(并且推而广之，为任意的N-烷基-N-亚硝基化合物)，将其分解以原位形成DAM而无需纯化或分离NMK或DAM，并使DAM与烯烃底物反应以使该底物环丙酸化，得到的是再现性差的反应。
申请人认为━不希望受任何特定理论束缚━差的再现性可能具有其原因，在NMK形成过程中产生高水平的亚硝气，其可能污染NMK和DAM，并且毒化用于环丙烷化步骤中的催化剂。
除此经验观察外，H3PO4的价格相对较高、与未来有限的磷资源供应有关的可持续性问题以及从反应中生成磷废物，特别是当使用化学计算量的H3PO4时，导致申请人得出如下结论：与现有技术中的启示相反，使用三元酸且特别是H3PO4并非可行的工业上可扩展的路线。
仍然需要解决现有技术中的缺陷并提供一种使底物上的烯烃官能团环丙烷化的方法，该方法安全、成本有效并且可以以高收率可靠地生产工业化用量的产品。
发明概述
本公开内容在第一方面提供了将底物上的碳-碳双键转化成环丙烷环的方法，该方法包括用N-烷基-N-亚硝基化合物、过渡金属催化剂和含水碱处理底物的步骤，其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物通过烷基胺与NaNO2在一元或二元酸或所述酸的混合物、更具体地为一元羧酸例如乙酸或二元无机酸如硫酸存在下反应而形成，并且其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物在与该底物、催化剂和碱混合前不进行蒸馏，目的在于在该混合物中进行环丙烷化。
发明详述
尽管N-烷基-N-亚硝基化合物的制备及其随后的应用在不经纯化或分离的情况下在将碳-碳双键转化成环丙烷环中是本领域已知的，但是如果在制备N-烷基-N-亚硝基化合物中使用的酸是可以被甲基化的酸，例如一元羧酸，且更具体地为乙酸，则在本领域中对于如此做法存在明显的偏见。
因此，申请人惊奇地发现环丙烷化反应在工业规模上继续产生可靠的高收率环丙烷化产物。此外，与使用三元酸例如H3PO4相比，使用这些酸相对低廉。此外，由于生物圈中羧酸的生成和降解，所以从可持续性的观点来看，该反应是有利的。
在实施本发明的过程中，优选的一或二元酸是硫酸，或者一或二元羧酸，例如C1-C20羧酸，其可以是直链、支链或环状的，并且可以是饱和的，或包含饱和度，并且可以或不可以被官能团取代。当然，由于与经济有关的原因，所以优选使用具有低分子量的低成本羧酸，例如甲酸、乙酸或丙酸，最优选乙酸。C1-C20一-、二-、三-和多-元酸以及羧酸的混合物或羧酸与无机酸例如二元硫酸的混合物或一和二元无机酸的混合物也是选择。
在本发明的一个具体的实施方案中，羧酸例如乙酸与更强(即更低的pKa)有机和无机酸的混合物可用于形成N-烷基-N-亚硝基化合物。典型的溶液可以包括所述羧酸中所述强酸在所述羧酸中的5-50％溶液，并且更具体地，5-20％是优选的，因为羧酸中更强酸的较高水平可能对相分离、收率和N-烷基-N-亚硝基化合物的纯度以及产生高水平亚硝气而言是有害的，如上所述，亚硝气可能在随后的环丙烷化步骤中毒化催化剂。除此例外的情况显然是在亚硝化反应中使用H2SO4作为酸化试剂。与其它强酸例如HCl、HNO3和甲基磺酸相反，例如，H2SO4可以在没有羧酸的情况下使用，不过，其也可以以0.1-1.5eq、更优选0.5-1eq与乙酸组合使用。
这些发现更令人惊奇地在于：可以根据文献预测，如果采用一或二元酸且特别是乙酸代替有利的三元酸且特别是H3PO4，则N-烷基-N-亚硝基化合物和最终的环丙基化底物的收率显著降低。实际上，申请人发现无论是在酸化步骤中使用乙酸还是其它一元和二元酸或H3PO4，环丙烷化产物的收率相差无几。如上所述，虽然使用H3PO4可带来某些优点，但申请人认为，亚硝气的生成可能起到负面作用，并且观察到当与使用H3PO4相比时使用乙酸形成较低水平的亚硝气。在用乙酸酸化的情况下生成较少的亚硝气，这是基于如下观察结果：与其中使用H3PO4进行酸化的方法相比，N-烷基-N-亚硝基化合物层棕色着色较少，且氮气废物流中棕色蒸气较少。
WO2015059290中公开的任何N-烷基-N-亚硝基化合物都可用于本发明。N-烷基-N-亚硝基化合物可以根据现有技术方法制备，其中烷基胺、烷基酰胺、烷基尿烷或烷基脲HNRR'与酸和碱金属亚硝酸盐如NaNO2反应。烷基胺可以是市售材料，或者可以通过使脂族胺H2NR与适合的与脂族胺反应的原料如α,β-不饱和酮反应而形成。制备方法在WO2015059290中列出。特别优选的N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(NMK)。当甲胺与α,β-不饱和酮━异亚丙基丙酮反应形成甲胺异亚丙基丙酮加合物(相应于上述HNRR')时，可以制备这种特殊材料。加合物然后可以进一步与NaNO2和酸反应，得到NMK。WO2013110932中描述了形成NMK的方法，该文献通过引用并入本文。
生产N-烷基-N-亚硝基化合物的反应可以在两相混合物中进行。在反应完成之前、过程中或之后，可以添加用于烷基-N-亚硝基化合物的溶剂的有机溶剂，并且可以分离包含粗N-烷基-N-亚硝基化合物的有机层并且不经进一步纯化例如通过蒸馏而用于随后的环丙烷化反应中。然而，任选地，包含N-烷基-N-亚硝基化合物的有机层可以用本领域已知的水洗涤方法洗涤，例如用盐溶液洗涤，条件是不发生进一步酸化或任何碱化作用不会将pH值提高到中等碱度以上，例如7至8.5，以防止重氮甲烷的释放。这类洗涤方法理想地去除亚硝气、痕量酸例如乙酸等杂质。在另一个任选方法中，可以使用惰性气体(例如氮气)使有机层进行脱气程序以除去任何痕量的亚硝气。
环丙烷化反应在双相混合物中进行，其中有机相是用于N-烷基-N-亚硝基化合物的溶剂。适合的溶剂包括醚和甲苯，且更具体地为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷和异山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)。在第一步中，将包含N-烷基-N-亚硝基化合物的有机相加入到含待转化底物、含水碱和催化剂的混合物中。含水碱分解N-烷基-N-亚硝基化合物以形成重氮烷，其在催化剂存在下将碳-碳双键转化成环丙基。在完成环丙烷化反应后，使混合物进行相分离并获得包含目标环丙烷化化合物的有机相。
本文所述的方法可以在流动反应器中的流动条件下进行。用于进行流动化学的方法和设备在本领域中是众所周知的，并且在此不需要进一步阐述。
环丙烷化方法的细节以及所用的试剂、溶剂和反应条件以及后处理条件在WO2015059290中举出，为该目的所述文献通过引用并入本文。
用于本发明的催化剂是过渡金属催化剂，更具体地为钯-钯催化剂，仍然更具体地为钯催化剂Pd(acac)2、Pd(OAc)2或PdCl2。
可以根据本发明的方法转化任意含双键的底物，以形成所有形式的有用和期望的环丙烷化目标化合物。在WO2015059290中举出和描述了适合的含双键的底物和目标环丙烷化化合物，尤其是用于香料、化妆品和香味用品的适合的含双键的底物和目标环丙烷化化合物，该文献为此目的通过引用并入本文。
特定的底物包括末端(即单取代的)烯烃。更具体地为通式化合物：
Figure BDA0002893164620000071
其中R1和R2可以独立地表示H、烷基、亚烷基或芳基，其可以是支链或无支链的和取代或未取代的；并且R3可以是烷基、亚烷基或芳基，其可以是支链或无支链的和取代或未取代的。
仍然更具体地，所述底物可以是类异戊二烯，例如α或β金合欢烯。
可以通过本发明方法形成的目标化合物包括下式的化合物
Figure BDA0002893164620000072
其中n＝0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，目标化合物是
Figure BDA0002893164620000073
在另一个具体的实施方案中，目标化合物是
Figure BDA0002893164620000074
本发明的目标化合物是在香料中有用成分的化合物的有用前体。
下面是用于进一步示例本发明的一系列实施例。
实施例
1H-NMR：如果没有另外说明，则在400MHz下在CDCl3中测定所报道的NMR光谱。化学位移以来自TMS的低场的ppm报告。Liquizald的定量使用在d6-DMSO中具有已知纯度的内标(茴香醛)进行。另外，为了保证信号完全弛豫，将弛豫时间d1设置为56s。
实施例1
通过在羧酸存在下的亚硝化制备(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)
Figure BDA0002893164620000081
在5-15℃在外部冷却和搅拌下将异亚丙基丙酮(10g，0.1mol)滴加到甲胺(40％的水溶液，8.3g，0.11mol)中，历时15min。将得到的橙色溶液在室温下搅拌1小时并冷却至10℃，其中在10-20℃滴加甲酸(98％，8.4g，0.18mol)，历时15min。然后在10-15℃滴加30％的亚硝酸钠(8.85g，0.125mol)在水(21g)中的溶液，历时10min。将双相混合物保持在搅拌下和在室温下过夜(16h)。相分离后(1h)，得到15.25g(68％，基于异亚丙基丙酮)的有机层，根据使用内标的1H-NMR，其主要由具有72％纯度的(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)组成。
下表显示由该方法的变化形式、使用不同羧酸的结果：
Figure BDA0002893164620000082
条件：将羧酸添加到甲胺/异亚丙基丙酮加合物中，然后添加NaNO2，如上所述相分离。a)通过使用内标茴香醛的1H-NMR测定纯度。b)反应混合物的棕色着色，反应表面上和排气管中棕色蒸气。c)基于有机相和纯度的量。
实施例2
通过在乙酸和更强酸存在下的亚硝化制备(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)
Figure BDA0002893164620000091
在5-15℃在外部冷却和搅拌下将异亚丙基丙酮(10g，0.1mol)滴加到甲胺(40％的水溶液，8.5g，0.11mol)中，历时15min。将得到的橙色溶液在室温下搅拌1小时并冷却至10℃，其中在10-20℃滴加乙酸(100％，10g，0.1mol)，历时15min。然后在10-15℃滴加30％的亚硝酸钠(8.85g，0.125mol)在水(21g)中的溶液，历时10min。将双相混合物保持在搅拌下和在室温下过夜(16h)。相分离后(1h)，得到14.25g(62％，基于异亚丙基丙酮)的有机层，根据使用内标的1H-NMR，其主要由具有70％纯度的(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)组成。
下表显示由该方法的变化形式、使用乙酸与不同更强酸组合的结果：
Figure BDA0002893164620000092
Figure BDA0002893164620000101
条件：将纯乙酸(和更强酸)添加到甲胺/异亚丙基丙酮加合物中，然后添加NaNO2，如上所述相分离。a)通过使用内标茴香醛的1H-NMR测定纯度。b)反应混合物的棕色化，反应表面上和排气管中棕色蒸气。c)溶于乙酸的更强酸。d)JCS 363，1933中所述的方法。e)基于有机相和纯度的量。
实施例3
使用通过在HOAc存在下的亚硝化制备的(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)的重氮甲烷环丙烷化
Figure BDA0002893164620000102
在5-15℃在外部冷却和搅拌下将异亚丙基丙酮(68.8g，0.7mol)滴加到甲胺(40％的水溶液，58.1g，0.75mol)中，历时1h。将得到的橙色溶液在室温下搅拌1小时。加入水(140ml)和甲苯(70ml)，然后在10-20℃滴加乙酸(100％，115g，1.9mol)，历时1h。然后在20-25℃滴加30％的亚硝酸钠(49.8g，0.7mol)在水(116g)中的溶液，历时60min。将双相混合物保持在搅拌下和在室温下过夜(16h)。相分离后(1h)，得到155.23g有机层，其主要由(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮(NMK)组成，用氮气通过烧结试管吹扫1h，不透明的有机相转化成澄清溶液。
将Pd(acac)2(0.1g，0.33mmol)加入到E-β-金合欢烯98％(51.5g，0.25mol)在甲苯(150ml)中的溶液中，然后在强力搅拌下加入KOH(49.9g，0.76mol)的水(208.5g)溶液。在25℃加入(N-甲基-N-亚硝基)-4-氨基-4-甲基-2-戊酮层(155.2g)，历时2h。0.5h后GC显示E-β-金合欢烯(4％)、Δ-E-β-金合欢烯(88％)和Δ2-E-β-金合欢烯(8％)。17h后(相同的GC分布)，相分离。用甲苯(100ml)洗涤水相，用水(250ml)、乙酸(250g)、水(250ml)、10％NaOH(250ml)和水(2×250ml)洗涤有机相。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂，得到63.6g粗Δ-E-β-金合欢烯，通过快速蒸馏纯化，得到0.73g E-β-金合欢烯(0.5％)、48.12gΔ-E-β-金合欢烯(89％)和3.1gΔ2-E-β-金合欢烯(5％)，其分析数据与WO2015059290中所述的分析数据相同。
Figure BDA0002893164620000111
下表显示采用不同量的催化剂和/或二元酸H2SO4由这种方法的变化形式得到的结果。
Figure BDA0002893164620000112
条件：在25℃环丙烷化。a)基于金合欢烯的mol-eq或mol％。b)短程蒸馏并且用E-Δ1-金合欢烯纯度校准后。n.d.＝未测定。

Claims (10)

1.形成下式的化合物的方法，
Figure FDA0002893164610000011
其中n＝1、2或3，通过将底物上的碳-碳双键转化成环丙烷环的方法来进行，该方法包括用N-烷基-N-亚硝基化合物、过渡金属催化剂和含水碱处理所述底物的步骤，其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物通过使烷基胺与碱金属亚硝酸盐在一元或二元酸或其混合物存在下反应而形成，并且其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物在与所述底物、催化剂和碱混合前不进行蒸馏。
2.将底物上的碳-碳双键转化成环丙烷环的方法，该方法包括用N-烷基-N-亚硝基化合物、过渡金属催化剂和含水碱处理所述底物的步骤，其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物通过使烷基胺与碱金属亚硝酸盐在一元或二元酸或其混合物存在下反应而形成，并且其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物在与所述底物、催化剂和碱混合前不进行蒸馏。
3.权利要求1或2的方法，其中所述酸是一或二元羧酸或硫酸。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述酸是甲酸、乙酸或硫酸。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述酸是一或二元羧酸与具有低于所述羧酸的pKa的有机酸或无机酸的混合物。
6.权利要求5的方法，其中所述酸是乙酸和硫酸的混合物。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述底物是下式的化合物
Figure FDA0002893164610000021
其中R1和R2可以独立地表示H、烷基、亚烷基或芳基，其为支链或无支链的和取代或未取代的；并且R3可以是烷基、亚烷基或芳基，其可以是支链或无支链的和取代或未取代的。
9.权利要求8的方法，其中所述底物是类异戊二烯，更具体地为α金合欢烯或β金合欢烯。
10.形成下式的化合物的方法，
Figure FDA0002893164610000022
根据权利要求1-9任一项进行。
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