JP2022513011A - カンナビジオールの連続フロー合成 - Google Patents
カンナビジオールの連続フロー合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022513011A JP2022513011A JP2021525742A JP2021525742A JP2022513011A JP 2022513011 A JP2022513011 A JP 2022513011A JP 2021525742 A JP2021525742 A JP 2021525742A JP 2021525742 A JP2021525742 A JP 2021525742A JP 2022513011 A JP2022513011 A JP 2022513011A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- formula
- ester
- cbd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- IOJPUZYGYNQZBZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexa-1,5-dien-1-ol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C=C(C)CC1 IOJPUZYGYNQZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 abstract description 11
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 acetate esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 description 1
- OLAKPNFIICOONC-UWVGGRQHSA-N CC([C@H](CCC(C)=C1)[C@H]1O)=C Chemical compound CC([C@H](CCC(C)=C1)[C@H]1O)=C OLAKPNFIICOONC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/16—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving hydroxy groups of phenols or alcohols or the ether or mineral ester group derived therefrom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by addition reactions, i.e. reactions involving at least one carbon-to-carbon unsaturated bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
- C07C37/72—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
- C07C37/82—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
式（１）のカンナビジオールの合成方法が本明細書に開示される。本方法は、式（４）の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール又はそのエステル及び式（３）のオリベトールの溶液［溶液（Ｓ１）］を非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］と連続フロー反応器内で接触させること、及び生じた混合物を塩基性溶液で処理することを含む。本方法は、異常ＣＢＤ及びＴＨＣ（Δ９－テトラヒドロカンナビノール）の形成を回避しながら、工業規模で好都合に実施され得るという利点を提供する。
Description
本発明は、カンナビジオールの合成方法に関する。
ほとんどの大麻製剤に含まれる主要な非向精神性フィトカンナビノイドである、式（１）のカンナビジオール（ＣＢＤ）は、ヒトにおいて抗てんかん性、抗不安性及び抗ジストニア性を有することが見出されている。
大麻（Cannabis sativa）は、現在最も使用されているＣＢＤの供給源であるが、ＣＢＤ需要の急速な成長が見込まれるため、ＣＢＤの直接合成が望まれている。ＣＢＤ合成への最も効率的な経路は、Lago-Fernandez et al. Methods in enzymology, Vol. 593, 237-257 (2017)に開示されるように、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、ＢＦ３－エーテラート（ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ）又は弱酸などの酸の存在下での、式（２）：
で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－１－オールと式（３）：
で示されるオリベトールとの縮合、及び式（４）：
で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オールとオリベトール（３）との縮合である。
このようなアプローチは、２つの所望でない生成物である、式（５）：
で示される非天然ＣＢＤ異性体（異常ＣＢＤ）及び式（６）：
で示される向精神性フィトカンナビノイドのΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）のかなりの量の形成につながる。
国によって異なる法定限度を超える量のＴＨＣの形成と、ＴＨＣが急性精神病に関連しているという事実とにより、化学合成によるＣＢＤの生産は規制の観点から複雑になる。
更に、選択性の欠如により、利用可能な合成経路が提供するＣＢＤの収率は、工業用途には低すぎる。実施例のただ標題として、Petrzilkaら［Helvetica Chimica Acta, 52, 4, (1969), 123, 1102］は、ＣＢＤの収率約２０％を報告した。
ＴＨＣ形成の問題は、Baek, S.ら（Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 8, pp 1083-1086, 1985）によって既に調査されているが、彼らは、アルミナ又はシリカに担持されたＢＦ３－Ｅｔ２Ｏの存在下で、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－１－オール（２）をオリベトール（３）と反応させると、ＴＨＣの形成を減少させ、同時にＣＢＤの収率をモル収率５５％まで向上させ得ることを発見した。同じ条件を（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（２）及びオリベトール（３）に適用すると（Lumir et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1116 - 1123）、ＣＢＤの収率は４４％に低下したが、なおＴＨＣの形成はなかった。１９９３年にBaek S.ら（Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 14, No. 2, 1993）は、オリベトールの調製のためにアルミナ担持ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏを使用することが適切であることを発見して、アルミナの非存在下では、環化反応に起因して反応収率が低かったことを報告している。一方、市販されていないアルミナ担持ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏの使用は、幾つかの理由でＣＢＤの生産工程を損なう：１）反応前にその場（in situ）で調製される必要がある、２）実際の触媒（ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ）と比較して１０倍過剰のアルミナの使用に起因して、環境Ｅ値（総廃棄物／生成物比）が増加する、３）再利用できない。
したがって、上記の欠点を克服し、そして同時にＴＨＣの形成を減少させることができるＣＢＤの合成方法が依然として必要とされている。
一方、化学工業における連続フロー反応器、特にマイクロリアクターの使用は、その高い伝熱能力、高い混合速度及びその運転柔軟性のおかげで、近年大幅に増加している。
発明の説明
出願人は、驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）とオリベトール（３）との反応を、触媒としての非担持ルイス酸の存在下で連続フロー反応器内で実施すると、ＣＢＤがモル収率３４％で得られ、そしてＴＨＣの形成がないことを見出した。更になお驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）のエステル、特に式（７）：
出願人は、驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）とオリベトール（３）との反応を、触媒としての非担持ルイス酸の存在下で連続フロー反応器内で実施すると、ＣＢＤがモル収率３４％で得られ、そしてＴＨＣの形成がないことを見出した。更になお驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）のエステル、特に式（７）：
で示されるアセチルエステル［酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール］及びオリベトール（３）を非担持ルイス酸と連続フロー反応器内で反応させると、５１％の収率が得られる。
したがって、本発明は、ＣＢＤの合成方法であって、以下の工程：
ａ）（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）又はそのエステル及びオリベトール（３）の溶液［溶液（Ｓ１）］と非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］とを連続フロー反応器内で接触させて、ＣＢＤを含む第１の混合物［混合物（Ｍ１）］を得ること；及び
ｂ）混合物（Ｍ１）を塩基性溶液［溶液（Ｓ３）］と接触させて、第２の混合物［混合物（Ｍ２）］を得ること；
ｃ）混合物（Ｍ２）からＣＢＤを分離すること
を含む、方法に関する。
ａ）（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）又はそのエステル及びオリベトール（３）の溶液［溶液（Ｓ１）］と非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］とを連続フロー反応器内で接触させて、ＣＢＤを含む第１の混合物［混合物（Ｍ１）］を得ること；及び
ｂ）混合物（Ｍ１）を塩基性溶液［溶液（Ｓ３）］と接触させて、第２の混合物［混合物（Ｍ２）］を得ること；
ｃ）混合物（Ｍ２）からＣＢＤを分離すること
を含む、方法に関する。
本発明の目的のために：
－「連続フロー反応器」という表現は、試薬流を運ぶための細長い管のことをいい、当該管は、その周囲との高効率の熱伝導を可能にするのに十分に小さい断面寸法と、試薬流の所望の滞留時間を達成するのに十分な長さを有する。典型的には、管の断面寸法は０．２mm～１cmの範囲であり、一方、長さは１０cm～３０，０００cmの範囲である。本発明の方法を実施するのに適したマイクロリアクターは、Sigma Aldrichによって製造されている。「試薬流」という表現は、反応器の管を通って流れる反応物及び生成物を包含する、試薬、溶液、及び反応成分の混合物のことをいう；
－特に断りない限り、一般的な用語及び表現は、それらの一般的な用語及び表現に戻って言及するか、又はそれらに収まるものとして、説明に示される全ての及び各々の好ましい用語及び表現を包含する；
－ルイス酸は、ドナー化合物から電子対を受け入れることができる空の軌道を有する化合物又はイオン種である；本発明を実施するのに適したルイス酸はＢＦ３である；更に好ましくは、ＢＦ３は、ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏの形で使用される；
－「非担持ルイス酸」という表現は、触媒の表面積を最大化することを目的として、ルイス酸がシリカやアルミナのような何か他の固体担体に固定されていないことを意味する；
－範囲が示されている場合、範囲の端が包含される。
－「連続フロー反応器」という表現は、試薬流を運ぶための細長い管のことをいい、当該管は、その周囲との高効率の熱伝導を可能にするのに十分に小さい断面寸法と、試薬流の所望の滞留時間を達成するのに十分な長さを有する。典型的には、管の断面寸法は０．２mm～１cmの範囲であり、一方、長さは１０cm～３０，０００cmの範囲である。本発明の方法を実施するのに適したマイクロリアクターは、Sigma Aldrichによって製造されている。「試薬流」という表現は、反応器の管を通って流れる反応物及び生成物を包含する、試薬、溶液、及び反応成分の混合物のことをいう；
－特に断りない限り、一般的な用語及び表現は、それらの一般的な用語及び表現に戻って言及するか、又はそれらに収まるものとして、説明に示される全ての及び各々の好ましい用語及び表現を包含する；
－ルイス酸は、ドナー化合物から電子対を受け入れることができる空の軌道を有する化合物又はイオン種である；本発明を実施するのに適したルイス酸はＢＦ３である；更に好ましくは、ＢＦ３は、ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏの形で使用される；
－「非担持ルイス酸」という表現は、触媒の表面積を最大化することを目的として、ルイス酸がシリカやアルミナのような何か他の固体担体に固定されていないことを意味する；
－範囲が示されている場合、範囲の端が包含される。
本発明の方法の工程ａ）において、溶液（Ｓ１）及び溶液（Ｓ２）は、反応器の第１及び第２のポンプによって、コネクターを通してコイルに同時に送り込まれ、そこで反応して混合物（Ｍ１）を形成する。
溶液（Ｓ１）は、１：１～１：２のモル比、好ましくは１：１のモル比の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）又はそのエステル、好ましくは１～５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐カルボン酸とのエステル、更に好ましくは酢酸とのエステル（酢酸エステル）（７）及びオリベトール（３）、並びに以下から選択される有機溶媒（Ｃ１～Ｃ３塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン、エーテル系溶媒、好ましくはメチルtert－ブチルエーテル、アルキルエステル、好ましくは酢酸エチル）から構成され、ここで、各溶質の濃度は、それぞれ０．５M～０．０１Mの範囲であり、好ましくは０．０５Mであり、一方、溶液（Ｓ２）は、ルイス酸、好ましくはＢＦ３、更に好ましくはＢＦ３－エーテラート、及び溶液（Ｓ１）に含まれる溶媒と同じであっても異なっていてもよい有機溶媒から構成される。好ましくは、溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）は、同じ溶媒、好ましくはジクロロメタンである溶媒を含む。溶液（Ｓ２）中のルイス酸の濃度は、０．０５M～０．００１Mの範囲であり、好ましくは０．００５Mである。溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）はそれぞれ、０．１～１mL/分、好ましくは０．９～１．１mL/分の範囲、更に好ましくは１mL/分の流量で送り込まれる。
反応温度は－２０℃～４０℃で変化し、好ましくは２０℃である。
（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）を使用する場合、マイクロリアクター内の混合物（Ｍ１）の滞留時間は、１分～１５分で変化し、好ましくは８分である。（４）のエステルを使用する場合、特に酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）を使用する場合、マイクロリアクター内の混合物（Ｍ１）の滞留時間は１分～１０分で変化し、好ましくは７分である。
工程ｂ）において、混合物（Ｍ１）と溶液（Ｓ３）との接触は、容器に入れた溶液（Ｓ３）中で、反応器出口から流出する混合物（Ｍ１）をクエンチすることによって達成することができる。或いは、溶液（Ｓ３）と一緒に別の連続フロー反応器に混合物（Ｍ１）を運ぶことができる。溶液（Ｓ３）は、典型的にはアルカリ金属重炭酸塩水溶液又はアルカリ金属炭酸塩水溶液、好ましくは重炭酸ナトリウム又はカリウム水溶液、更に好ましくは重炭酸ナトリウム水溶液である。溶液（Ｓ３）中のアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩の濃度は、典型的には１～３０％w/wの範囲であり、好ましくは、溶液（Ｓ３）は、アルカリ金属重炭酸塩中に飽和されている。「飽和」とは、室内圧力及び室温で重炭酸塩又は炭酸塩を最大量含有することを意味する。
工程ｃ）は、当技術分野で公知の方法により実施することができる。典型的には、単離はカラムクロマトグラフィーによって達成される。
本発明は、以下の実験の項において更に詳細に説明される。
実験の項
材料
（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）を、R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108に従い得た。
オリベトール（３）をSigma Aldrichから入手した。
酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）を、Prasav and Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441に従い得た。
ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムをSigma Aldrichから入手した。
材料
（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）を、R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108に従い得た。
オリベトール（３）をSigma Aldrichから入手した。
酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）を、Prasav and Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441に従い得た。
ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムをSigma Aldrichから入手した。
方法
以下に報告される全ての例示的な合成を、Sigma Aldrichから購入したBohlender（商標）ＰＴＦＥチューブ（内径０．８mm、１６．９１ｍ）を使用して実施した。
ＣＢＤの分析は、Gambaro et al. Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254に従いガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって実施した。
以下に報告される全ての例示的な合成を、Sigma Aldrichから購入したBohlender（商標）ＰＴＦＥチューブ（内径０．８mm、１６．９１ｍ）を使用して実施した。
ＣＢＤの分析は、Gambaro et al. Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254に従いガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって実施した。
合成例
実施例１ － （＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）及びオリベトール（３）からのＣＢＤの合成
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M （＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）及び０．０５M オリベトール（３）の溶液（Ｓ１）並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液（Ｓ２）を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、カラムクロマトグラフィーによってＣＢＤが３４％molの回収率で単離された。
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M （＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）及び０．０５M オリベトール（３）の溶液（Ｓ１）並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液（Ｓ２）を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、カラムクロマトグラフィーによってＣＢＤが３４％molの回収率で単離された。
実施例２ － 酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）及びオリベトール（３）からのＣＢＤの合成
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M 酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）及び０．１M オリベトール（３）の溶液並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、ＣＢＤは５１％molの回収率で単離された。
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M 酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）及び０．１M オリベトール（３）の溶液並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、ＣＢＤは５１％molの回収率で単離された。
Claims (11)
- 式（１）：
で示されるカンナビジオールの合成方法であって、以下の工程：
ａ）式（４）：
で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール又はそのエステル及び式（３）：
で示されるオリベトールの溶液［溶液（Ｓ１）］と非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］とを連続フロー反応器内で接触させて、カンナビジオールを含む第１の混合物［混合物（Ｍ１）］を得ること；並びに
ｂ）混合物（Ｍ１）を塩基性溶液［溶液（Ｓ３）］と接触させて、第２の混合物［混合物（Ｍ２）］を得ること；
ｃ）混合物（Ｍ２）からカンナビジオールを分離すること
を含む、方法。 - 式（４）の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オールのエステルが、１～５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐カルボン酸とのエステルである、請求項１に記載の方法。
- エステルが、式（７）：
で示される酢酸エステルである、請求項２に記載の方法。 - ルイス酸が、ＢＦ３である、請求項１、２又は３に記載の方法。
- 溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）が、溶媒としてジクロロメタンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 式（４）の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール又はそのエステルと式（３）のオリベトールとのモル比が、１：１～１：２の範囲である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基性溶液（Ｓ３）が、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩の水溶液である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基性溶液（Ｓ３）が、重炭酸ナトリウム又はカリウム溶液である、請求項７に記載の方法。
- 塩基性溶液（Ｓ３）が、重炭酸ナトリウム溶液である、請求項８に記載の方法。
- 工程ｂ）が、容器に入れた溶液（Ｓ３）中で混合物（Ｍ１）をクエンチすることによって達成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 工程ｂ）が、溶液（Ｓ３）と一緒に別の連続フロー反応器に混合物（Ｍ１）を運ぶことによって達成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18206248.9 | 2018-11-14 | ||
| EP18206248.9A EP3653596A1 (en) | 2018-11-14 | 2018-11-14 | Continuous flow synthesis of cannabidiol |
| PCT/EP2019/080780 WO2020099283A1 (en) | 2018-11-14 | 2019-11-11 | Continuos flow synthesis of cannabidiol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022513011A true JP2022513011A (ja) | 2022-02-07 |
| JP7444876B2 JP7444876B2 (ja) | 2024-03-06 |
Family
ID=64316398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021525742A Active JP7444876B2 (ja) | 2018-11-14 | 2019-11-11 | カンナビジオールの連続フロー合成 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220009865A1 (ja) |
| EP (2) | EP3653596A1 (ja) |
| JP (1) | JP7444876B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210091773A (ja) |
| CN (1) | CN113015714B (ja) |
| AU (1) | AU2019379268A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021009109B1 (ja) |
| CA (1) | CA3119712A1 (ja) |
| IL (1) | IL283059A (ja) |
| MX (1) | MX2021005695A (ja) |
| SG (1) | SG11202104845QA (ja) |
| WO (1) | WO2020099283A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020214574A1 (en) | 2019-04-15 | 2020-10-22 | Trustees Of Boston University | One-step flow-mediated synthesis of cannabidiol (cbd) and derivatives |
| CN111943813B (zh) * | 2019-05-17 | 2023-04-14 | 上海特化医药科技有限公司 | 大麻二酚类化合物的制备方法 |
| GB202016536D0 (en) | 2020-10-19 | 2020-12-02 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Process |
| WO2023046730A1 (de) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Bionorica Se | Kosmetische zusammensetzungen mit cannabidiol und einem extrakt aus zingiber |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2894040A (en) * | 1953-09-28 | 1959-07-07 | Glidden Co | Isomerization of terpenic alcohols |
| TWI436991B (zh) | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法 |
| US20080108122A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-05-08 | State of Oregon acting by and through the State Board of Higher Education on behalf of Oregon | Microchemical nanofactories |
| ES2547354T3 (es) * | 2013-09-03 | 2015-10-05 | Symrise Ag | Mezclas de compuestos cannabinoides, su preparación y uso |
| US10059683B2 (en) * | 2015-07-10 | 2018-08-28 | Noramco, Inc. | Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol |
-
2018
- 2018-11-14 EP EP18206248.9A patent/EP3653596A1/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-11-11 MX MX2021005695A patent/MX2021005695A/es unknown
- 2019-11-11 SG SG11202104845QA patent/SG11202104845QA/en unknown
- 2019-11-11 WO PCT/EP2019/080780 patent/WO2020099283A1/en unknown
- 2019-11-11 BR BR112021009109-2A patent/BR112021009109B1/pt active IP Right Grant
- 2019-11-11 US US17/293,745 patent/US20220009865A1/en active Pending
- 2019-11-11 EP EP19812685.6A patent/EP3880637A1/en active Pending
- 2019-11-11 AU AU2019379268A patent/AU2019379268A1/en active Pending
- 2019-11-11 CN CN201980074202.1A patent/CN113015714B/zh active Active
- 2019-11-11 CA CA3119712A patent/CA3119712A1/en active Pending
- 2019-11-11 JP JP2021525742A patent/JP7444876B2/ja active Active
- 2019-11-11 KR KR1020217018021A patent/KR20210091773A/ko unknown
-
2021
- 2021-05-10 IL IL283059A patent/IL283059A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019379268A1 (en) | 2021-06-24 |
| BR112021009109B1 (pt) | 2024-02-20 |
| EP3653596A1 (en) | 2020-05-20 |
| CA3119712A1 (en) | 2020-05-22 |
| KR20210091773A (ko) | 2021-07-22 |
| SG11202104845QA (en) | 2021-06-29 |
| EP3880637A1 (en) | 2021-09-22 |
| JP7444876B2 (ja) | 2024-03-06 |
| CN113015714A (zh) | 2021-06-22 |
| US20220009865A1 (en) | 2022-01-13 |
| IL283059A (en) | 2021-06-30 |
| MX2021005695A (es) | 2021-07-07 |
| CN113015714B (zh) | 2023-08-25 |
| WO2020099283A1 (en) | 2020-05-22 |
| BR112021009109A2 (pt) | 2021-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7444876B2 (ja) | カンナビジオールの連続フロー合成 | |
| EP3060535B1 (en) | Process for the cyclopropanation of olefins using n-alkyl-n-nitroso compounds | |
| CN104024201B (zh) | 使用钒络合物的金合欢醛的制造方法 | |
| JP2021113234A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−ニトロソ化合物を使用したオレフィンのシクロプロパン化のためのプロセス | |
| EP0566468A2 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de biphényl | |
| KR101158132B1 (ko) | 비타민 비6의 제조 방법 | |
| US11008271B2 (en) | Methods for the continuous alkoxylation and derivatization of terpenes | |
| JP2013517253A (ja) | マイクロ反応システムを使ったアシル化 | |
| Dudziński et al. | Synthesis and [3, 3]-sigmatropic rearrangements of 5-(pentafluorosulfanyl)-pent-3-en-2-ol, its homologues, and trifluoromethyl analogues | |
| RU2773463C1 (ru) | Непрерывный синтез каннабидиола | |
| RU2152938C1 (ru) | Способ получения формилтетрагидропиранов | |
| KR101774148B1 (ko) | 나이트록실/NOx 촉매 시스템을 이용한 １차 알코올에서 나이트릴로의 유산소 산화적 전환법 | |
| WO2017195894A1 (ja) | ２－アセチルピリジン化合物の製造方法 | |
| JP7296815B2 (ja) | アセトフェノン化合物およびヒドロキシアセトフェノン化合物の製造方法 | |
| JPS5835141A (ja) | ２−シクロヘキセン−１−オン類の製法 | |
| JP2017149687A (ja) | Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体およびニトリル化合物の製造方法 | |
| RU2612956C1 (ru) | Способ получения 1-адамантилацетальдегида | |
| EP1756029B1 (fr) | Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. | |
| CN109369559A (zh) | 以dmf为碳源一步构建2-（4-联苯基）-1,3,4-噁二唑的方法 | |
| JPH078827B2 (ja) | α，β‐不飽和アルデヒドの製造方法 | |
| JP2016023159A (ja) | 長鎖ビシナルジオールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221102 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231019 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240206 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240222 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7444876 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |