RU2773463C1 - Непрерывный синтез каннабидиола - Google Patents
Непрерывный синтез каннабидиола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773463C1 RU2773463C1 RU2021116537A RU2021116537A RU2773463C1 RU 2773463 C1 RU2773463 C1 RU 2773463C1 RU 2021116537 A RU2021116537 A RU 2021116537A RU 2021116537 A RU2021116537 A RU 2021116537A RU 2773463 C1 RU2773463 C1 RU 2773463C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- formula
- ester
- mentha
- Prior art date
Links
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N Cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229950011318 Cannabidiol Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N Olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- IOJPUZYGYNQZBZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexa-1,5-dien-1-ol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C=C(C)CC1 IOJPUZYGYNQZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 (+)-p-mentha-dien-3-ol ester Chemical class 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- CYQFCXCEBYINGO-ZYMOGRSISA-N (6aR)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-ZYMOGRSISA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000049 anti-anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003493 anti-dystonic Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 10
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUGNNIHBVHXBV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC(C)C1=CCC(C)(O)C=C1 ATUGNNIHBVHXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 240000000218 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 210000003477 Cochlea Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 235000012765 hemp Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012766 marijuana Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу синтеза каннабидиола формулы (1), имеющего противосудорожные, противотревожные и антидистонические свойства
Способ включает следующие стадии: а) приведение раствора (раствор (S1)) (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4)
или его сложного эфира и оливетола формулы (3):
в контакт с раствором (раствор (S2)) не находящейся на подложке кислоты Льюиса в реакторе с непрерывной подачей с получением первой смеси (смесь (M1)), содержащей каннабидиол; b) приведение смеси (M1) в контакт с основным раствором (раствор (S3)) с получением второй смеси (смесь (М2)); c) выделение каннабидиола из смеси (М2). Технический результат - уменьшение образования Δ9-тетрагидроканнабинола. 10 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу синтеза каннабидиола.
Уровень техники
Были обнаружено, что каннабидиол (КБД), имеющий формулу (1), являющийся основным непсихотропным фитоканнабиноидом в большинстве препаратов конопли, имеет противосудорожные, противотревожные и антидистонические свойства при приеме человеком.
Конопля посевная является в настоящее время наиболее используемым источником КБД, но перспектива быстрого роста спроса на КБД делает желательным прямой синтез КБД. Наиболее эффективными путями синтеза КБД являются конденсация (+)-пара-мента-диен-1-ола формулы (2):
с оливетолом формулы (3)
и конденсация (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4):
с оливетолом (3)
в присутствии кислот, таких как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, BF3-этерат (BF3-Et2O) или слабых кислот, как раскрыто в Lago-Fernandez et al. Methods in enzymology, Vol.593, 237-257 (2017).
Такие подходы приводят к образованию значительных количеств двух нежелательных продуктов, неприродного изомера КБД (анормального-КБД) формулы (5):
и психотропного фитоканнабиноида Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) формулы (6).
Образование количеств ТГК сверх законодательно установленных пределов, которые варьируют от страны к стране, и факт того, что ТГК ассоциировался с острым психозом, затрудняют производство КБД путем химического синтеза с точки зрения соблюдения законодательства.
Кроме того, из-за отсутствия селективности доступные пути синтеза обеспечивают выходы КБД, которые являются слишком низкими для промышленного применения. Так, в качестве примера приведем ссылку на Petrzilka et al. [Helvetica Chimica Acta, 52, 4, (1969), 123, 1102], где заявленные выходы КБД составляют примерно 20%.
Проблема образования ТГК уже исследовалась Baek, S. et al. (Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 8, pp 1083-1086, 1985), где было раскрыто, что взаимодействие (+)-пара-мента-диен-1-ола (2) с оливетолом (3) в присутствии BF3-Et2O, нанесенного на оксид алюминия или диоксид кремния, может снизить образование ТГК и в то же время повысить выход КБД до молярного выхода 55%. Когда те же условия применяли к реакции (+)-пара-мента-диен-3-ола (2) и оливетола (3) (Lumir et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1116-1123), выход КБД упал до 44%, но все же без образования ТГК. В 1993 Baek S. et al. (Bull. Korean Chem. Soc, Vol.14, No. 2, 1993) обнаружили, что можно использовать BF3-Et2O, нанесенный на оксид алюминия, для получения оливетолов, сообщив, что в отсутствие оксида алюминия выходы реакций были ниже из-за реакций циклизации. С другой стороны, применение BF3-Et2O, нанесенного на оксид алюминия, который не является коммерчески доступным, ухудшает способ производства КБД по нескольким причинам: 1) его нужно приготовить in situ перед реакцией, 2) экологический Ε-фактор (отношение суммарных отходов к продуктам) увеличивается вследствие применения 10-кратного избытка оксида алюминия по сравнению с актуальным катализатором (BF3-Et2O) и 3) он не может быть возвращен рециклом.
Поэтому до сих пор существует потребность в способе синтеза КБД, позволяющем преодолеть указанные выше недостатки и в то же время позволяющем уменьшить образование ТГК.
С другой стороны, применение в химической промышленности реакторов с непрерывной подачей, в частности микрореакторов, в последние годы сильно увеличилось благодаря их высокой теплопроводности, высоким скоростям смешивания и их эксплуатационной гибкости.
Описание изобретения
Заявитель неожиданно обнаружил, что, когда реакцию между (+)-пара-мента-диен-3-олом (4) и оливетолом (3) проводят в реакторе с непрерывной подачей в присутствии в качестве катализатора кислоты Льюиса, не нанесенной на подложку, получают КБД с молярным выходом 34% и без образования ТГК. Еще более удивительно, когда сложные эфиры (+)-пара-мента-диен-3-ола (4), в частности, ацетатный сложный эфир формулы (7) (ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола):
и оливетол (3) реагируют с кислотой Льюиса, не нанесенной на подложку, в реакторе с непрерывной подачей, получают выход 51%.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу синтеза КБД, который включает следующие стадии:
a) приведение раствора (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) или его сложного эфира и оливетола (3) (раствор (S1)) в контакт с раствором не нанесенной на подложку кислоты Льюиса (раствор (S2)) в реакторе с непрерывной подачей с получением первой смеси (смесь (M1)), содержащей КБД, и
b) приведение смеси (M1) в контакт с основным раствором (раствор (S3)) с получением второй смеси (смесь (М2));
c) выделение КБД из смеси (М2).
Для целей настоящего изобретения:
- выражение «реактор с непрерывной подачей» относится к удлиненной трубе для несения потока реагента, где указанная труба имеет размер поперечного сечения, достаточно небольшой для обеспечения высокоэффективного теплообмена с окружающей средой и достаточно длинный для достижения желательного времени пребывания потока реагента. Как правило, размер поперечного сечения трубы находится в диапазоне от 0,2 мм до 1 см, а длина находится в диапазоне от 10 см до 30000 см. Подходящие микрореакторы для проведения способа по настоящему изобретению производятся Sigma Aldrich. Выражение «поток реагента» относится к смеси реагентов, растворов и компонентов реакции, включая исходные реагенты и продукты, которые протекают через трубу реактора;
- если не указано иное, обобщенные термины и выражения включают все и каждый из предпочтительных терминов и выражений, указанных в описании, на который ссылаются или который попадает в объем таких обобщенных терминов и выражений;
- кислота Льюиса - это соединение или ионные частицы, имеющие вакантную орбиталь, которая может принимать электронную пару от донорного соединения; подходящей кислотой Льюиса для проведения способа по настоящему изобретению является BF3; более предпочтительно BF3 используют в форме BF3-Et2O;
- выражение «кислота Льюиса, не нанесенная на подложку» означает, что кислота Льюиса не прикреплена ни к какой-либо другой твердой основе типа диоксида кремния и оксида алюминия, целью чего является максимальное повышение площади поверхности катализатора;
- если указаны диапазоны, границы диапазонов включены.
На стадии (а) способа по настоящему изобретению раствор (S1) и раствор (S2) нагнетают одновременно с помощью первого и второго насосов реактора через коннектор в улитку, в которой они реагируют и образуют смесь (M1).
Раствор (S1) содержит (+)-пара-мента-диен-3-ол (4) или его сложный эфир, предпочтительно сложный эфир карбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно сложный эфир с уксусной кислотой (ацетатный сложный эфир) (7), и оливетол (3), в молярном соотношении от 1:1 до 1:2, предпочтительно молярном соотношении 1:1, и органический растворитель, выбранный из С1-С3 хлорированных растворителей, предпочтительно дихлорметан, растворителя из класса простых эфиров, предпочтительно метил-трет-бутиловый эфир, алкиловых сложных эфиров, предпочтительно этилацетат, где каждая концентрация каждого растворенного вещества находится в диапазоне от 0,5 Μ до 0,01 Μ и предпочтительно составляет 0,05 М, а раствор (S2) содержит кислоту Льюиса, предпочтительно BF3, более предпочтительно BF3-этерат, и органический растворитель, который может быть таким же, как растворитель, содержащийся в растворе (S1), или отличный от него. Предпочтительно, растворы (S1) и (S2) содержат одинаковый растворитель, который предпочтительно представляет собой дихлорметан. Концентрация кислоты Льюиса в растворе (S2) находится в диапазоне от 0,05 Μ до 0,001 Μ и предпочтительно составляет 0,005 М. Каждый из растворов (S1) и (S2) нагнетают при скорости потока, находящейся в диапазоне от 0,1 до 1 мл/мин, предпочтительно от 0,9 до 1,1 мл/мин, более предпочтительно составляет 1 мл/мин.
Температура реакции варьирует от -20°С до 40°С и предпочтительно составляет 20°С.
Когда используют (+)-пара-мента-диен-3-ол (4), время пребывания смеси (M1) в микроректоре варьирует от 1 минуты до 15 минут и предпочтительно составляет 8 минут. Когда используют сложный эфир (4), в частности, когда используют ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола (7), время пребывания смеси (M1) в микрореакторе варьирует от 1 минуты до 10 минут и предпочтительно составляет 7 минут.
На стадии (b) контакт между смесью (M1) и раствором (S3) может быть осуществлен путем быстрого вливания смеси (M1), выходящей потоком из выхода реактора, в раствор (S3), содержащейся в сосуде. Альтернативно, смесь (M1) может быть направлена в другой реактор с непрерывной подачей вместе с раствором (S3). Раствор (S3) обычно представляет собой водный раствор бикарбоната щелочного металла или водный раствор карбоната щелочного металла, предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия или калия, более предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия. Концентрация бикарбоната или карбоната щелочного металла в растворе (S3) обычно находится в диапазоне от 1 до 30% (масс.), предпочтительно раствор (S3) насыщен бикарбонатной солью щелочного металла. «Насыщенный» означает содержащий максимальное количество бикарбоната или карбоната при комнатной температуре и нормальном давлении.
Стадию (с) можно проводить согласно способам, известным в уровне техники. Как правило, извлечение проводят путем колоночной хроматографии.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в нижеследующей экспериментальной части.
Экспериментальная часть
Материалы
(+)-пара-мента-диен-3-ол (4) получали в соответствии с R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108.
Оливетол (3) был получен от Sigma Aldrich.
Ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) получали в соответствии с Prasav и Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441.
Дихлорметан и бикарбонат натрия были получены от Sigma Aldrich.
Способы
Все примеры синтеза, представленные ниже, проводили с использованием ПТФЭ трубки Bohlender™ (внутренний диаметр 0,8 мм, 16,91 м), которая была приобретена у Sigma Aldrich.
Анализ КБД проводили методом газовой хроматографии (ГХ) в соответствии с Gambaro et al. Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254.
Примеры синтеза
Пример 1 - Синтеза КБД из (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) и оливетола (3)
Раствор (S1) 0,05 Μ (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) и 0,05 Μ оливетола (3) в дихлорметане (10 мл) и раствор (S2) BF3-этерата 0,005 Μ (10 мол. %) в дихлорметане (10 мл) одновременно нагнетали со скоростью потока 0,5 мл/мин для каждого насоса в Т-образный коннектор перед пропусканием через реакторную улитку объемом 8,5 мл, выдерживаемую при температуре 20°С. В выходящий поток непосредственно вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Никаких следов ТГК не было обнаружено и КБД выделяли методом колоночной хроматографии с выходом при извлечении 34 мол. %.
Пример 2 - Синтез КБД из ацетата (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) и оливетола (3)
Раствор 0,05 Μ ацетата (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) и 0,1 Μ оливетола (3) в дихлорметане (10 мл) и раствор BF3-этерата 0,005 Μ (10 мол. %) в дихлорметане (10 мл) одновременно нагнетали со скоростью 0,5 мл/мин для каждого насоса в Т-образный коннектор перед пропусканием через реакторную улитку объемом 8,5 мл, выдерживаемую при температуре 20°С. В выходящий поток непосредственно вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Никаких следов ТГК не было обнаружено и КБД выделяли методом колоночной хроматографии с выходом при извлечении 51 мол. %.
Claims (21)
1. Способ синтеза каннабидиола формулы (1):
который включает следующие стадии:
а) приведение раствора (раствор (S1)) (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4)
или его сложного эфира и оливетола формулы (3):
в контакт с раствором (раствор (S2)) не находящейся на подложке кислоты Льюиса в реакторе с непрерывной подачей с получением первой смеси (смесь (M1)), содержащей каннабидиол, и
b) приведение смеси (M1) в контакт с основным раствором (раствор (S3)) с получением второй смеси (смесь (М2));
c) выделение каннабидиола из смеси (М2).
2. Способ по п. 1, в котором сложный эфир (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4) представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода.
3. Способ по п. 2, в котором сложный эфир представляет собой ацетатный сложный эфир формулы (7):
4. Способ по пп. 1, 2 или 3, в котором кислотой Льюиса является BF3.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором растворы (S1) и (S2) содержат в качестве растворителя дихлорметан.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором молярное соотношение (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4) или его сложного эфира к оливетолу формулы (3) находится в диапазоне от 1:1 до 1:2.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором основный раствор (S3) является водным раствором карбоната или бикарбоната щелочного металла.
8. Способ по п. 7, в котором основный раствор (S3) является раствором бикарбоната натрия или калия.
9. Способ по п. 8, в котором основный раствор (S3) является раствором бикарбоната натрия.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором стадию (b) осуществляют путем быстрого вливания смеси (M1) в раствор (S3), содержащийся в сосуде.
11. Способ по любому из пп. 1-9, в котором стадию (b) осуществляют путем подачи смеси (M1) в другой реактор с непрерывной подачей вместе с раствором (S3).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18206248.9 | 2018-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2773463C1 true RU2773463C1 (ru) | 2022-06-06 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2578561A1 (en) * | 2005-09-29 | 2013-04-10 | Albany Molecular Research, Inc. | Processes for the production of cannabidiol derivatives and intermediates thereof |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2578561A1 (en) * | 2005-09-29 | 2013-04-10 | Albany Molecular Research, Inc. | Processes for the production of cannabidiol derivatives and intermediates thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| L.O.Hanus et al. Enantiomeric cannabidiol derivatives: synthesis and binding to cannabinoid receptors. Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3(6), 1116-1123. Kurth, Heinz-Jörg et al. Hochdruckreaktionen, XIII [1] Synthese von(—)Cannabidiol unter hohen Drucken / High Pressure Reactions, XIII [1] Synthesis of (—) Cannabidiol at High Pressure. Zeitschrift für Naturforschung B, 1981, 36(2), 275-276. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7444876B2 (ja) | カンナビジオールの連続フロー合成 | |
| Zhu et al. | Formal fluorine atom transfer radical addition: silver-catalyzed carbofluorination of unactivated alkenes with ketones in aqueous solution | |
| US9718741B2 (en) | Organic compounds | |
| Carter et al. | Synthesis of acetal protected building blocks using flow chemistry with flow IR analysis: preparation of butane-2, 3-diacetal tartrates | |
| CN107840819B (zh) | 一种多取代异吲哚啉酮衍生物的合成方法 | |
| Hojati et al. | A novel method for synthesis of bis (indolyl) methanes using 1, 3-Dibromo-5, 5-dimethylhydantoin as a highly efficient catalyst under solvent-free conditions | |
| Li et al. | Metal-free sequential reaction via a propargylation, annulation and isomerization sequence for the one-pot synthesis of 2, 3-disubstituted benzofurans | |
| RU2773463C1 (ru) | Непрерывный синтез каннабидиола | |
| Yamamoto et al. | Copper‐Catalyzed Stereoselective Hydroarylation of 3‐Aryl‐2‐propynenitriles with Arylboronic Acids | |
| CN106279014A (zh) | 一种合成苯甘氨酸类衍生物及方法 | |
| Lemus et al. | Lewis acid catalyzed enlargement of cyclic β‐alkoxyenals and one‐pot synthesis of polyfunctional enoxysilanes derived from aucubin with trimethylsilyldiazomethane | |
| Rouhi-Saadabad et al. | Facile and direct synthesis of symmetrical acid anhydrides using a newly prepared powerful and efficient mixed reagent | |
| JP4161290B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| RU2750938C1 (ru) | Способ получения моногалогенметилзамещенного дибензо-краун-эфира | |
| CN107641085B (zh) | 一种二苯烯酮及其衍生物的合成方法 | |
| Cheng et al. | General and practical approach to the syntheses of linear homoallylic alcohols | |
| CN108456146B (zh) | 一种药物官能团应用于c-h甲氧基化制备芳香醚的方法 | |
| JPWO2017195894A1 (ja) | ２−アセチルピリジン化合物の製造方法 | |
| CN105924357B (zh) | 一种1,2-二芳基乙醇类化合物的制备方法 | |
| JP2009256260A (ja) | エポキシアルコールの製造方法 | |
| JP2017149687A (ja) | Ｏ−ベンゼンスルホニル−アセトヒドロキサム酸エステル誘導体およびニトリル化合物の製造方法 | |
| Velumani et al. | A Solvent-free/Effective Base Unsaturated Esters Synthesis using Novel Amine Functionalized Ionic Liquid | |
| CN109608399A (zh) | 一种螺环己二烯吡唑啉的合成方法 | |
| RU2560178C1 (ru) | Способ получения 3-замещенных 2-(3-феноксифенил)акрилонитрилов | |
| PATIL et al. | Efficient Synthesis of Bis (indolyl) Methanes by using Silica Supported TCAA |