BR112021009109B1 - Processo para a síntese de canabidiol - Google Patents
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Abstract
processo para a síntese de canabidiol. a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de canabidiol da fórmula (1): (1). o processo compreende o contato de uma solução [solução (s1)] de (+)-p-mentadieno-3-ol da fórmula (4) (4) ou de um éster desta e olivetol da fórmula (3): (3) com uma solução [solução (s2)] de um ácido de lewis não suportado em um reator de fluxo contínuo e um tratamento da mistura resultante com uma solução básica. o processo oferece a vantagem de isso ser realizado convenientemente em escala industrial, enquanto se evita a formação de cbd normal e thc (¿9-tetraidrocanabinol).
Description
[001]. A presente invenção se refere a um processo para síntese de canabidiol.
[002]. Verificou-se que o canabidiol (CBD) da fórmula (1), um fitocanabinoide não psicotrópico importante na maior parte das preparações de Cannabis, possui propriedades antiepilépticas, ansiolíticas e antidistônicas em humanos.
[003]. Cannabis sativa é atualmente a fonte mais usada de CBD, mas o prospecto do rápido crescimento da demanda de CBD torna a síntese direta de CBD desejável. As vias mais eficientes para a síntese de CBD são a condensação entre o (+)-p-mentadieno-1-ol de fórmula (2): com o olivetol de fórmula (3) e a condensação do (+)-p-mentadieno-3-ol de fórmula (4): com o olivetol (3) na presença de ácidos tais como ácido trifluoroacético, ácido p- toluenossulfônico, ácido clorídrico, BF3-eterato (BF3-Et2O) ou ácidos fracos, conforme revelado em Lago-Fernandez et al. Methods in enzymology, Vol. 593, 237-257 (2017).
[004]. Tais abordagens levam à formação de quantidades consideráveis de dois produtos indesejados: o isômero não natural do CBD (CBD anormal) de fórmula (5): CBD anormal (5) e o fitocanabinoide psicotrópico Δ9-tetraidrocanabinol (THC) de fórmula (6).
[005]. A formação de quantidades de THC acima dos limites legais, que varia de um país para outro, e o fato de o THC ter sido associado a psicose aguda tornam a produção de CBD por síntese química complicada do ponto de vista regulatório.
[006]. Além disso, devido à falta de seletividade as vias sistêmicas disponíveis proporcionam produções de CBD que são baixas demais para a aplicação industrial. A mero título de exemplo, Petrzilka et al. [Helvetica Chimica Acta, 52, 4, (1969), 123, 1102] relatou produções de CBD de cerca de 20%.
[007]. O problema da formação de THC já foi investigado por Baek, S. et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 26, No. 8, pp 1083-1086, 1985), que verificaram que a reação de (+)-p-mentadieno-1-ol (2) com olivetol (3) na presença de BF3-ET2O suportado em alumina ou sílica poderia reduzir a formação de THC e, ao mesmo tempo, melhorar a produção de CBD até uma produção molar de 55%. Quando se aplicaram as mesmas condições ao (+)-p-mentadieno-3-ol (2) e o olivetol (3) (Lumir et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1116-1123), a produção de CBD caiu para 44%, mas ainda sem formação de THC. Em 1993, Baek S. et al. (Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 14, No. 2, 1993) verificaram ser adequado utilizar o BF3- ET2O suportado em alumina para a preparação de olivetóis, relatando que, na ausência de alumina, os produtos da reação foram mais baixos devido a reações de ciclização. Por outro lado, o uso de BF3-Et2O suportado e alumina, que não se encontra comercialmente disponível, prejudica o processo para a produção de CBD por várias razões: 1) ele precisa ser preparado in situ antes da reação; 2) o fator E ambiental (proporção total de resíduo/produto) fica aumentado devido ao uso de um excesso de dez vezes de alumina em comparação com o catalisador real (BF3-Et2O); e 3) não pode ser reciclado.
[008]. O uso de BF3-EtO2 não suportado em alumina foi relatado na patente US 2015/5336874, na qual o ácido de Lewis é usado para catalisar o acoplamento de (+)-p-menta-dieno-1-ol (2) com o éster metílico do ácido olivetol (8) na preparação do éster metílico do ácido cannabidiólico (9); este último composto é posteriormente transesterificado e depois convertido em cannabidiol (1) ou THC (6). O processo da patente US 2015/5336874 não envolve o uso de um reator de fluxo contínuo.
[009]. Portanto, ainda se sente a necessidade de um método para a síntese de CBD que possibilite superar as desvantagens acima e, ao mesmo tempo, possibilite reduzir a formação de THC.
[0010]. Por outro lado, o uso de reatores de fluxo contínuo, particularmente de microrreatores, na indústria química tem aumentado enormemente nos últimos anos, graças à sua alta capacidade de transferência de calor, às suas altas taxas de mistura e à sua flexibilidade operacional.
[0011]. Os inventores verificaram surpreendentemente que, quando se realiza a reação entre (+)-p-mentadieno-3-ol (4) e olivetol (3) em um reator de fluxo contínuo na presença de um ácido de Lewis não suportado, preferencialmente BF3 como catalisador, obtém-se CBD com produção molar de 34% e nenhuma formação de THC. Ainda mais surpreendentemente, quando se reagem ésteres do (+)-p-mentadieno-3-ol (4), particularmente o éster acetílico de fórmula (7) [acetato de (+)-p-mentadieno-3-ol]: e olivetol (3) com um ácido de Lewis não suportado em um reator de fluxo contínuo, obtém-se uma produção de 51%.
[0012]. De acordo com isso, a presente invenção se refere a um processo para a síntese de CBD, que compreende as seguintes etapas: a) contato de uma solução de (+)-p-mentadieno-3-ol (4) ou um éster desse e olivetol (3) [solução (S1)] e uma solução de um ácido de Lewis não suportado [solução (S2)] em um reator de fluxo contínuo para obter uma primeira mistura [mistura (M1)], que compreende CBD; e b) contato da mistura (M1) com uma solução básica [solução (S3)] para obter uma segunda mistura [mistura (M2)]; c) separação do CBD a partir da mistura (M2).
[0013]. Para o propósito da presente invenção: - a expressão "reator de fluxo contínuo" se refere a um tubo alongado para transportar uma corrente de reagente, com tal tubo tendo uma dimensão transeccional suficientemente pequena para possibilitar uma transferência de calor altamente eficiente com seus arredores e um comprimento suficiente para atingir um tempo de residência desejado para uma corrente de reagente. Tipicamente, a dimensão transeccional do tubo varia entre 0,2 mm e 1 cm, enquanto o comprimento varia entre 10 e 30.000 cm. A Sigma Aldrich fabrica microrreatores adequados para realizar o processo da invenção. A expressão "corrente de reagente" se refere a uma mistura de reagentes, soluções e componentes de reação que incluem reagentes e produtos e que flui através de um tubo do reator: - a menos que seja indicado de outra forma, os termos e expressões gerais incluem todos e quaisquer termos e expressões preferidos indicados na descrição como referindo-se ou caindo dentro desses termos e expressões gerais; - um ácido de Lewis é um composto ou espécie iônica que possui um orbital vazio, que pode aceitar um par de elétrons a partir de um composto doador; o BF3 é um ácido de Lewis adequado para realizar a invenção; mais preferivelmente, usa-se o BF3 na forma de BF3-Et2O; - a expressão "ácido de Lewis não suportado" significa que o ácido de Lewis não está fixado a nenhum outro suporte sólido, tal como sílica e alumina, com o objetivo de maximizar a área superficial do catalisador. - quando se indicam variações, incluem-se as pontas dessas variações.
[0014]. Na etapa a) do processo da invenção uma primeira e uma segunda bombas do reator bombeiam simultaneamente a solução (S1) e a solução (S2) através de um conector para uma alça, na qual reagem e formam a mistura (M1).
[0015]. A solução (S1) é compreendida por (+)-p-metadieno-3-ol (4) ou um éster deste, preferivelmente um éster com um ácido carboxílico reto ou ramificado, que possui 1 a 5 átomos de carbono, mais preferivelmente o éster com ácido acético (éster acético) (7) e olivetol (3), em uma proporção molar de 1:1 a 1:2, preferivelmente de 1:1, e um solvente orgânico selecionado entre: solventes clorados de C1-C3, preferivelmente diclorometano; um solvente etéreo, preferivelmente éter metil-tert-butílico; e ésteres alquílicos, preferivelmente acetato de etila; em que a concentração de cada soluto varia entre 0,5 e 0,01 M e é, preferivelmente, de 0,05 M; enquanto a solução (S2) é compreendida por BF3, e mais preferivelmente BF3-eterato, e um solvente orgânico, que pode ser o mesmo solvente compreendido na solução (S1) ou diferente. Preferivelmente, as soluções (S1) e (S2) compreendem o mesmo solvente, que é, preferivelmente, o diclorometano. A concentração do ácido de Lewis na solução (S2) varia de 0,05 a 0,001 M e é, preferivelmente, de 0,005 M. As soluções (S1) e (S2) são bombeadas cada uma em uma taxa de fluxo que varia de 0,1 a 1 mL/min, preferivelmente 0,9 a 1,1 mL/min, mais preferivelmente 1 mL/min.
[0016]. A temperatura de reação varia de -20 a 40 °C e é, preferivelmente, de 20 °C.
[0017]. Quando se usa o (+)-p-mentadieno-3-ol (4), o tempo de permanência da mistura (M1) no microrreator varia de 1 a 15 minutos e é, preferivelmente, de 8 minutos. Quando se usa um éster de (4), particularmente quanto se usa o acetato de (+)-p-mentadieno-3-ol (7), o tempo de permanência da mistura (M1) no microrreator varia de 1 a 10 minutos e é, preferivelmente, de 7 minutos.
[0018]. Na etapa b), pode-se obter o contato entre a mistura (M1) e a solução (S3) ao temperar a mistura (M1) que sai em corrente da saída do reator na solução (S3) contida em um recipiente. Alternativamente, pode-se transportar a mistura (M1) para outro reator de fluxo contínuo junto com a solução (S3). A solução (S3) é, tipicamente, uma solução aquosa de bicarbonato de metal alcalino ou carbonato de metal alcalino, preferivelmente uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou potássio, mais preferivelmente uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A concentração de bicarbonato ou carbonato de metal alcalino na solução (S3) varia tipicamente de 1 a 30% p/p; preferivelmente, a solução (S3) é saturada no sal de bicarbonato de metal alcalino. "Saturado" significa que contém a quantidade máxima de bicarbonato ou carbonato na pressão e na temperatura ambientes.
[0019]. A etapa c) pode ser realizada de acordo com os métodos conhecidos no estado da técnica. Tipicamente, obtém-se isolamento por meio de cromatografia de coluna.
[0020]. A invenção está ilustrada em maiores detalhes na seção experimental a seguir.
[0021]. Obteve-se o (+)-p-mentadieno-3-ol (4) de acordo com R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108.
[0022]. Obteve-se o olivetol (3) a partir da Sigma Aldrich.
[0023]. Obteve-se o acetato de (+)-p-mentadieno-3-ol (7) ade acordo com Prasav and Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441.
[0024]. O diclorometano e o bicarbonato de sódio foram obtidos a partir da Sigma Aldrich.
[0025]. Todas as sínteses exemplares relatadas abaixo foram realizadas usando-se um tubo de PTFE Bohlender™ (DI de 0,8 mm, 16,91 m), adquirido a partir da Sigma Aldrich.
[0026]. A análise de CBD foi realizada por meio de cromatografia gasosa (GC), de acordo com Gambaro et al., Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254.
[0027]. Bombearam-se simultaneamente uma solução (S1) de 0,05 M de (+)-p-mentadieno-3-ol (4) e 0,05 M de olivetol (3) em diclorometano (10 mL) e uma solução (S2) de BF3-eterano 0,005 M (10 mol%) em diclorometano (10 mL), com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min para cada bomba em um conector T, antes de passarem através de uma alça de reator de 8,5 mL mantida a 20 °C. O escoamento foi temperado diretamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL). Não foram detectados vestígios de THC, e isolouse o CBD por meio de cromatografia por coluna, com uma produção de recuperação de 34%mol.
[0028]. Bombearam-se simultaneamente uma solução de 0,05 M de acetato de (+)-p-mentadieno-3-ol (7) e 0,1 M de olivetol (3) em diclorometano (10 mL) e uma solução de BF3-eterato 0,005 M (10 mol%) em diclorometano (10 mL), com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min para cada bomba em um conector T, antes de passarem através de uma alça de reator de 8,5 mL mantida a 20 °C. O escoamento foi temperado diretamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL). Não foram detectados vestígios de THC, e isolouse o CBD, com uma produção de recuperação de 51%mol.
Claims (10)
1. PROCESSO PARA A SÍNTESE DE CANABIDIOL, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (1): com tal processo compreendendo as seguintes etapas: a) contato de uma solução [solução (S1)] de (+)-p-mentadieno-3-ol de fórmula (4) um éster deste e olivetol de fórmula (3): e uma solução [solução (S2)] de um ácido de Lewis não suportado em um reator de fluxo contínuo para obter uma primeira mistura [mistura (M1)] que compreende canabidiol; e b) contato da mistura (M1) com uma solução básica [solução (S3)] para obter uma segunda mistura [mistura (M2)]; c) separação do canabidiol a partir da mistura (M2), em que o ácido de Lewis é BF3.
2. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster de (+)-p-mentadieno-3-ol de fórmula (4) é um éster com um ácido carboxílico reto ou ramificado, que possui de 1 a 5 átomos de carbono.
3. PROCESSO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o éster é o éster acético de fórmula (7):
4. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as soluções (S1) e (S2) compreendem o diclorometano como solvente.
5. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a proporção molar entre o (+)-p-mentadieno-3-ol de fórmula (4) ou o éster deste e o olivetol de fórmula (3) variam de 1:1 a 1:2.
6. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a solução básica (S3) é uma solução aquosa de carbonato ou bicarbonato de metal alcalino.
7. PROCESSO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução básica (S3) é uma solução de bicarbonato de sódio ou potássio.
8. PROCESSO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a solução básica (S3) é uma solução de bicarbonato de sódio.
9. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa b) é realizada temperando-se a mistura (M1) na solução (S3) contida em um recipiente.
10. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa b) é realizada transportando-se a mistura (M1) para outro reator de fluxo contínuo junto com a solução (S3).
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