CN1127249A - 胍的衍生物、其制备方法以及含此衍生物的化妆品 - Google Patents

Abstract

通式(1)、(2)、(3)表示的胍衍生物或其酸加成盐及其制备方法，其中A和B各为C₂-C₈亚烷基，D为单键、-CO-或C₁-C₆亚烷基，E为H、低级烷基等，m为1至6的整数，n为0至6的整数，R¹为H、低级烷基等，1为1至10整数，G为H、-OH等；以及含此成分的皮肤化妆品。其在长时期内可保持极好的角蛋白层柔软作用。

Description

胍的衍生物、其制备方法 以及含此衍生物的化妆品

本发明涉及具有角蛋白层软化作用、使用时感觉良好的化妆品；涉及具有湿润作用、角蛋白软化等作用并可做为化妆品制剂的成分的胍的衍生物(包括其酸加成盐)及其制备方法。

当接触低温、低温等环境(例如，在冬季)或当接触过量的洗涤剂或溶剂时，皮肤的最外层——角蛋白层会变得干燥、粗糙。人们认为皮肤的这种变化是由于角蛋白层中敛湿的水溶性成分NMF(天然保湿因子)丢失时引起角蛋白层中水含量降低及其柔软性的下降。因此，为达到软化皮肤的目的，常用的化妆品中混合有各种类型的湿润剂，包括天然保湿成分如有机酸和氨基酸，以使在相当长的时间内角蛋白层保持较高的湿度。

JP-A-55-19291(“JP-A”在此表示“公开的未经审查的日本专利申请”)中描述了含有具有角蛋白层软化功能的α-羟基酸做为有机酸的这类皮肤软化化妆品的一个具体实例。然而，α-羟基酸有一个缺点，即其作用是短暂的且只能在低pH范围(pH2至4)获得，而此pH范围却抑制了皮肤的正常生理功能。

为解决此问题，一些化妆品通过添加强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等或胺类如三乙醇胺等等，将pH调至中性。但强碱亦有其缺点，即所得化妆品的质量不稳定，因为当大量掺入强碱时，这些碱破坏了化妆品的稳定性，故其很难适应皮肤的pH范围。另一方面，从安全角度出发胺也不尽如人意，因其可能引起过敏反应。

为解决掺入α-羟基酸引起的问题，例如JP-B-3-30556(“JP-B”此处表示“经过审查的日本专利公报”)提出了一种化妆品，其中α-羟基酸与碱性氨基酸联合使用，但其皮肤软化作用不充分。

此外，为通过改善润湿效果使得皮肤柔软，人们提出在化妆品中加入氨基酸及其衍生物，例如薏苡种子的水解产物等(例如，JP-B-58-8007)以及加入各种类型的肽(例如，JP-A-48-23944，JP-A-62-99315和JP-A-2-178207)。但这些氨基酸和肽成分的皮肤软化作用也不够充分。

本发明的目的是克服现有技术中的上述问题并提供使用时能软化角蛋白层但不破坏皮肤的正常生理功能且感觉适宜的皮肤化妆品。

鉴此，本发明者发现使用具有特殊结构的胍的衍生物及其酸加成盐可提供具优异角蛋白层软化作用的化妆品，其作用优于那些单独使用碱性氨基酸或与二羧酸联合使用的惯用的材料。本发明基于此发现而完成。

因此，本发明提供通式(1)、(2)或(3)表示的胍衍生物

其中A和B彼此相同或不同且各自代表具有2至8个碳原子的亚烷基，D代表单键、-CO-或可带有一个取代基的具有1至6个碳原子的亚烷基，E代表氢原子、低级烷基、芳烷基或可有一个取代基的芳基，m是1至6的整数，n是0至6的整数，并且R¹代表氢原子、低级烷基或-(AO)_m-(BO)_n-D-E，条件是当R¹为甲基时-(AO)_m-(BO)_n-D-E不能为羟乙基，当m＝1且n＝0时R¹不是氢，当R¹为氢、甲基或羟乙基时-(AO)_m-(BO)_n-D-E不为羟乙基，当R¹为氢时-(AO)_m-(BO)_n-D-E不为低级(即C-C)烷氧乙基；通式(2)中，l为1至10的整数，G代表氢原子、羟基、羧基、磺酸基或磷酸基且R¹与(1)式中R¹相同；通式(3)中，R²、R³及R⁴之一为羟基，其余为氢原子。通式(1)、(2)或(3)的酸加成盐及通式(1)、(2)或(3)化合物的制备方法也是本发明的内容。

本发明的胍的衍生物及其酸加成盐为上述通式(1)、(2)或(3)表示的化合物。通式(1)中，A和B代表的具有2至8个碳原子的的亚烷基可以为直链的或支链的，包括亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊在、1，6-亚己基、1，2-亚丙基及其类似基团，其中优选具有2至6个碳原子，更优选具有2至4个碳原子，例如亚乙基、1，3-亚丙基及1，2-亚丙基。

D代表的1至6个碳原子的亚烷基可以为直链或支链基，包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1-4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基及其类似基团。

E或R¹代表的低级烷基的实例包括具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及类似基团，优选甲基。

E代表的芳烷基的实例包括具有7至12个碳原子的芳烷基，例如，苄基、苯乙基、萘基及类似基团。

E代表的芳基的实例包括苯基、萘基及类似基团，其取代基包括可被甲基或其类似的低级烷基取代的氨基；硝基；氰基；羟基；羧酸残基，其可与低级烷基、低级烷卤代物或芳烷基形成酯；氨基甲酰基；卤原了如氟、氯、溴或碘等；低级烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等；及低级烷氧基如甲氧基或乙氧基等等。

通式(1)、(2)和(3)中，m为1至6的整数，优选1至4，n是0至6的整数，优选0至4。

通式(2)中，R¹同上述限定，l为1至10的整数，优选1至5，G优选羟基、羧基或磷酸基。

通式(3)中，R³为羧基、R²及R⁴特为氢原子的化合物是特别优选的。通式(3)代表的化合物中有不对称碳原子，故其存在立体异构体。这些立体异构体也包括在本发明中。

通式(1)、(2)和(3)代表的胍的衍生物的说明性实例包括2-羟基胍、3-羟基胍、2-羟丙基胍、4-羟丁基胍、5-羟戊基胍、6-羟己基胍、2-(2-羟乙氧基)乙基胍、2-[2-(2-羟乙氧基)乙氧基]乙基胍、1-(3-羟丙基)-1-甲基胍、1-(2-羟丙基)-1-甲基胍、1-(4-羟丁基)-1-甲基胍、1-(5-羟戊基)-1-甲基胍、1-(6-羟己基)-1-甲基胍、1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1-[2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1，1-二(2-羟乙基)胍、1，1-二(3-羟丙基)胍、1，1-二(2-羟丙基)胍、1，1-二(4-羟丁基)胍、1，1-二(5-羟戊基)胍、1，1-二(6-羟己基)胍、1，1-二[2-(2-羟乙氧基)乙基]胍、1，1-二[2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙基]胍、(2-甲氧基乙基)胍、(2-乙氧基乙基)胍、(3-甲氧基丙基)胍、(2-甲氧基丙基)胍、(4-甲氧基丁基)胍、(5-甲氧基戊基)胍、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基胍、[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胍、1，1-二(2-甲氧基乙基)胍、1，1-二(2-乙氧基乙基)胍、1，1-二(3-甲氧基丙基)胍、1，1-二(2-甲氧基丙基)胍、1，1-二(4-甲氧基丁基)胍、1，1-二(5-甲氧基戊基)胍、1，1-二(6-甲氧基己基)胍、1，1-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胍、1，1-二[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胍、1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基胍、1-(2-乙氧基乙基)-1-甲基胍、1-(3-甲氧基丙基)-1-甲基胍、1-(2-甲氧基丙基)-1-甲基胍、1-(4-甲氧基丁基)-1-甲基胍、1-(5-甲氧基戊基)-1-甲基胍、1-(6-甲氧基己基)-1-甲基胍、1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]-1-甲基胍、乙酸2-胍基乙基酯、乙酸3-胍基丙基酯、乙酸2-胍基-2-丙基酯、乙酸4-胍基-1-丁基酯、乙酸5-胍基-1-戊基酯、乙酸6-胍基-1-己基酯、乙酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、乙酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、乙酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、乙酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、乙酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、乙酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、乙酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、乙酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、乙酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、乙酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-胍基乙基酯、苯甲酸3-胍基丙基酯、苯甲酸2-胍基-2-丙基酯、苯甲酸4-胍基-1-丁基酯、苯甲酸5-胍基-1-戊基酯、苯甲酸6-胍基-1-己基酯、苯甲酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、苯甲酸2-2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、苯甲酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、苯甲酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、苯甲酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、苯甲酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、苯甲酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、苯甲酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、水杨酸2-胍基乙基酯、水杨酸3-胍基丙基酯、水杨酸2-胍基-2-丙基酯、水杨酸4-胍基-1-丁基酯、水杨酸5-胍基-1-戊基酯、水杨酸6-胍基-1-己基酯、水杨酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、水杨酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、水杨酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、水杨酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、水杨酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、水杨酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、水杨酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、水杨酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、水杨酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、水杨酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸2-胍基乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸3-胍基丙基酯、间-或对-羟基苯甲酸酯2-胍基-2-丙基酯、间-或对-羟基苯甲酸4-胍基-1-丁基酯、间-或对-羟基苯甲酸5-胍基-1-戊基酯、间-或对-羟基苯甲酸6-胍基-1-己基酯、间-或对-羟基苯甲酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、间-或对-羧基苯甲酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、间-或对-羟基苯甲酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、间-或对-羟基苯甲酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、间-或对-羟基苯甲酸2[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、间-或对-羟基苯甲酸酯、N-(氨基亚氨基甲基)-反-4-羟基-L-脯氨酸等等。

在这些胍的衍生物中，特别优选胍基乙氧基乙醇、胍基戊醇、胍基丙酸、磷酸胍基乙基酯及N-(氨基亚氨基甲基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。

本发明通式(1)、(2)及(3)的胍衍生物的酸的加成盐可以用有机酸或无机酸制备，所述酸包括例如一元羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十四烷酸、棕榈酸、硬脂酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、异巴豆酸、苯乙酸、肉桂酸、苯甲酸、山梨酸、烟酸、尿刊酸、吡咯烷酮羧酸等等；二元酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、对苯二酸等等；羟基酸如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、邻-、间-或对-羟基苯甲酸等；氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、2-呱啶酸、色氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、精氨酸、氨基苯甲酸等；低级烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对-甲苯磺酸等；氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等；无机酸如高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等等。

通式(1)代表的胍衍生物及其酸加成盐可通过下面反应式表示的方法制备

其中A、B、D、E、m、n及R¹定义如前。

即，胍衍生物(1)或其盐可通过胍基化试剂与胺衍生物(4)反应获得。

适于用作合成起始物的胺衍生物(4)的说明性实例包括2-(2-氨基乙氧基)乙醇、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、2-(2-N-甲基氨基乙氧基)乙醇、2-(2-(2-N-甲基氨基乙氧基)乙氧基)乙醇、1-N-甲基氨基-2-丙醇、N，N-二-(2-羟基乙氧基)乙胺、N，N-二-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙胺、N，N-二-(2-羟基丙基)胺、3-N-甲基氨基-1-丙醇、4-N-甲基氨基-1-丁醇、5-N-甲基氨基-1-戊醇、6-N-甲基氨基-1-己醇、二-3-丙醇胺、二-4-丁醇胺、二-5-戊醇胺、二-6-己醇胺、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙胺、2-甲氧基-1-丙胺、N-甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺、N-甲基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙胺、N-甲基-2-甲氧基丙胺、N，N-二-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙基]胺，N，N-二-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胺、N，N-二-2-甲氧基丙胺、N-甲基-3-甲氧基丙胺、N-甲基-4-甲氧基丁胺、N-甲基-5-甲氧基戊胺、N-甲基-6-甲氧基己胺、N，N-二-3-甲氧基丙胺、N，N-二-4-甲氧基丁胺、N，N-二-5-甲氧基戊胺、N，N-二-6-甲氧基己胺等等。

胍基化试剂可使用已知的化合物如氨基氰、S-烷基异硫脲、O-烷基异脲、氨基亚氨基甲磺酸、3，5-二甲基-1-胍基吡唑、1H-吡唑-1-羰基脒等等。

当使用S-烷基异硫脲、O-烷基异脲、3，5-二甲基-1-胍基吡唑或1H-吡唑-1-羰基脒时，反应可以碱存在下、在0℃至200℃温度下通过搅拌1至72小时完成，所述碱是例如氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠或氨水、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基哌嗪或叔胺、或吡啶。当使用氨基氰时，可以在0至200℃搅拌1至72小时完成反应，或在上述与胍的酸加成盐有关的酸存在下，在25至160℃搅拌1至72小时完成反应。

反应完成后，可按常规方式加入所需的酸，按需要以酸加成盐的形式将产品分离。

通式(4)代表的胍的衍生物或其盐也可按前面提及的方法制备。

其中R²、R³和R⁴定义如前。

胍的衍生物(3)或其酸加成盐可通过胍基化试剂与脯氨酸(5)反应制得。

当这些胍的衍生物或其盐掺入皮肤化妆制剂时，可以单独使用或者使用两种或多种的混合物以改善皮肤角蛋白层的软化作用，优选的用量为0.001至50％(重量)，更优选0.001至30％(重量)，最优选0.01至20％(重量)，包括几个界限间的所有数值及较小的范围。

当掺入附加的有机酸或无机酸如磷酸、硫酸、盐酸等时，本发明皮肤化妆品的软化作用可进一步改善。

这些有机酸只要不包含在胍的衍生物中，就没有特别限制。例如，α-或β-羟基碳酸、二羧酸、脂肪酸及其酯皆可单独加入或加入两种或多种上述成分的混合物。这些有机酸的实例包括可用下面通式(6)至(8)表示的酸或其酯。

上述通式(6)中，X代表氢原子或CH₃(C_fH_g)_h，其中f为1至27的整数，g为2至54的整数，h为0或1。通式(7)中，R¹⁰及R¹¹可代表氢原子、或饱和或不饱和的、支链的、非支链的或环烷基、芳烷基或芳基，其各有1至25个碳原子，q是1至9的整数，r为0至23的整数。通式(8)中，s为0至9的整数，t为0至23的整数。

这些有机酸的说明性实例包括抗坏血酸，∈-氨基己酸、异抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、脱氢乙酸、乳酸、尿刊酸、乙二胺四乙酸、羟基苯磺酸、乳清酸、癸酸、乙醇酸、蜡酸、烟酸、羟基乙烷二膦酸、肌醇六磷酸、富马酸、苹果酸、乙酰丙酸、丙烯酸及其低聚物或聚合物。

脂肪酸的说明性实例包括亚油酸、γ-亚油麻酸、铌酸(Columbinic acid)、nicosa-(η-6，9，13)-三烯酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、thymudonic acid、己烯酸(hexaenic acid)、异硬脂酸、十一碳烯酸、硬脂酸、棕榈酸、山萮酸、十四烷酸、椰油脂肪酸、月桂酸、羊毛脂酸(lanolinic acid)和DHA、以及12-羟基硬脂酸，及类似的羟基脂肪酸、十六烷基磷酸及类似的单烷基磷酸和二烷基磷酸。

这些有机和无机酸中，通式(8)代表的二元羧酸，特别是琥珀酸，是本发明优选的，因其有优异的皮肤软化促进作用。

为改善皮肤软化作用，当这些有机或无机酸加入皮肤化妆品制剂中时，可单独使用或使用两种或多种酸的混合物，其用量优选0.001至30％(重量)，较优选0.005至20％(重量)，最优选0.01至10％(重量)，包括这几个界限之间的所有数值及较小的范围。为使其皮肤软化作用得到更有效的改善，可将其与本发明的胍衍生物或其盐按0.5∶99.5至99.5∶0.5、更优选5∶95至95∶5的重量比混合，所述重量比包括这几个界限间的所有比率及小的比率范围。

本发明的皮肤化妆品可进一步混有油性成分。虽无特别限制，但这些油性成分的实例包括：碳水化合物如固体或液体石腊、结晶油、纯地蜡、地蜡、褐煤蜡、角鲨烷、角鲨烯等；酯油如橄榄油、巴西棕榈蜡、羊毛脂、西蒙得油、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、硬脂酸异丙酯、二癸酸新戊二醇酯、异硬脂酸胆甾醇酯等；高级脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸等；高级醇如十六烷醇、十八烷醇等；天然提取的鞘氨醇衍生物；及由下列通式表示的合成鞘氨醇衍生物

其中R²¹代表有10至26个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，R²²代表具有9至25个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的烷基、X和Y表示氢原子或糖残基。这些化合物可单独或两种以上混合使用。

这些油性化合物可用于皮肤化妆品制剂中，其用量优选占总重量的0.001至50％(重量)、更优选0.005至30％(重量)，包括这几个界限间的所有数值和较小的范围。

本发明的皮肤化妆品可进一步混合有甾醇，包括胆甾醇、维生素原D₃、菜油甾醇、豆甾烷醇(Stegmastanol)、豆甾烯醇(Stegmasterol)、5-二氢胆甾醇、α-波菜甾醇、Paristerol、Cryonasterol、γ-Cytosterol、sargasterol、apenasterol、麦角甾烷醇、cytosterol、篓甾醇、chondrillasterol、polyferasterol、haliclonasterol、新海绵甾醇、岩藻甾醇、aptostanol、ergostadienol、麦角甾醇、22-二氢麦角甾醇、菜子甾醇、24-亚甲基胆甾醇、5-二氢麦角甾醇、脱氢麦角甾醇、菌甾醇、胆甾烷醇、粪甾醇、dimosterol、7- fetocolesterol、tatosterol、22-脱氢胆甾醇、β-cytosterol、胆甾二烯-3β-醇、7-脱氢胆甾醇、24-脱氢胆甾二烯-3β-醇、马萘雌酮、马烯雌甾酮、雌甾酮、17β-雌甾二醇、雄甾-4-烯-3β，17β-二醇、脱氢表雄甾酮等等。

这些甾醇可在皮肤化妆品制剂中单独使用或使用其两种或多种的混合物，优选用量为0.001至50％(重量)，更优选0.005至30％(重量)，包括这几个界限间所有数值及较小的范围。

本发明的皮肤化妆品可进一步加入表面活性剂，包括例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇肪脂酸酯、肪脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油烷基硫酸酯、聚氧乙烯烷基硫酸酯、烷基磷酸酯、聚氧乙烯烷基磷酸酯、脂肪酸碱金属盐、脂肪酸脱水山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、烷基甘油醚等等。

这些表面活性剂可以单独或以其两种或多种的混合物形式用于皮肤化妆品制剂中，优选用量为0.001至50％(重量)、更优选0.005至30％(重量)，包括这几个界限间的所有数值及较小的范围。

本发明的皮肤化妆品中亦可加入水溶性的、在一个分子中含有两个或多个羟基的多元醇，所述多元醇包括例如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，4-己二醇、甘油、聚甘油如二甘油、三甘油、四甘油等、葡萄糖、麦芽糖maltitol、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨醇、麦芽三糖、threitol、赤藓醇及由还原淀粉水解糖制备的高级醇。

这些水溶性多元醇可以单独或以其两种或多种的混合物形式用于皮肤化妆品制剂中，其适合用量依剂型而定，优选0.001至75％(重量)，更优选0.1至25％(重量)，包括这些界限间的所有数值和小的范围。

本发明的皮肤化妆品可进一步掺入粉末，所述粉末包括例如增色物质如云母、滑石、绢云母、高岭土、尼龙粉、polymethylsill sesquioxane等，无机色素如珍珠，有机色素如红色No.202，红色No.226、黄色No.4，铝色淀等，及紫外线防护无机粉末如氧化锌、氧化钛、氧化锆、氧化铁等。在经甲基氢甲基聚硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯或甲基聚硅氧烷等硅氧烷处理，经全氟烃基磷酸酯、全氟醇等氟处理，经N-酰基谷氨酸等氨基酸处理，经卵磷脂处理，经金属皂处理、脂肪酸处理或烷基磷酸酯处理后，这些粉末方可使用。

这些粉末可以由剂型而定的合适的用量加入皮肤化妆品制剂中，优选用量为0.001至50％(重量)，更优选0.005至30％(重量)，包括这界限间的所有数值和小的范围。

本发明的皮肤化妆品中也可掺入化妆品中常用的硅氧烷，包括例如八甲基聚硅氧烷、十四甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、高聚甲基聚硅氧烷及甲苯基聚硅氧烷，以及甲基聚环硅氧烷如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷等，三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和变性硅氧烷如聚醚烷基变性硅氧烷、烷基甘油醚变性硅氧烷等。

这些硅氧烷依剂型以适当用量加入皮肤化妆品制剂中，优选的用量为0.001至50％(重量)。更优选0.005至30％(重量)，包括这些界限间的所有数值和小的范围。

本发明的皮肤化妆品也可含有化妆品中经常使用的各种其它组分，拟药物、药物等，其用量范围以不破坏本发明的发明目的为准。这些组分的实例包括无机盐如硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠、氯化镁、氯化钠等；粘度调节剂如聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、明胶、黄蓍胶、黄原胶、透明质酸、晚香玉提取物、琼脂糖、藻酸钠等；防腐剂和对羟苯甲酸酯和pH调节剂、湿润剂、UV吸收剂、色素、药物活性成分，香料等等。

本发明皮肤化妆品的pH值优选2至11，更优选3至8，包括这几个界限间的所有数值和小的范围，以便保持皮肤正常的生理功能。本发明的皮肤化妆品可按常规方法，根据所需剂型：乳膏型、分散型、双层型、加溶型、凝胶型等，并根据所需品型如洗面液、洁肤乳、护肤霜、敷面剂、粉底等进行制备。

使用本发明的皮肤化妆品组合物能在较长的时期内保持角蛋白层非常柔软，且使皮肤感觉非常好，不紧绷。因此，皮肤不干燥粗糙，即使在低温和/或低湿条件下或使用了过量的洗涤剂或溶剂时，也没有问题。

如前所述，本发明新的胍衍生物(1)、(2)或(3)及其酸加成盐具有保湿及角蛋白软化作用，并可成为皮肤化妆品及毛发化妆品的混合成分。它们也可用做生产农药、药品及染料的中间体。

本发明的实施例如下，其只起说明作用而非对本发明的限制。

制备实施例1

2-(2-羟基乙氧基)乙基胍

(1)S-甲基异硫脲做为胍基化试剂

在室温将248g(0.891mol)的硫酸S-甲基异硫脲和281g(0.891mol)Ba(OH)₂·8H₂O加入装有1.2升蒸馏水和150g(1.43mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇的双口梨形烧瓶中。室温搅拌2天，过滤除去所形成的硫酸钡。所得滤液浓缩至约1/20，将过量的二氧化碳通入上述浓缩的滤液中，然后加乙醇结晶得到约120g粗产品。而后，用120ml蒸馏水对粗品重结晶得到73gl/2碳酸盐形式的标题化合物(白色结晶，0.41mol，产率29％)。此化合物的分析结果如下：mp： 96-102℃(分解)¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.77-3.63(m，6H)，3.41(t，2H，J＝5.03Hz)¹³C-NMR(50MHz，D₂O，TSP标准)：δ163.25，160.15，74.6171.54，63.20，44.05IR(KBr，cm^-1)：3424，3200，3016，2932，2904，2648，1682，1642，1602，1472，1460，1398，1354，1256，1224，1192，1126，1062，1022，950，930，892，840，798，650，558

(2)氨基氰做为胍基化试剂

将21.0g(0.200mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇和11.8g(0.100mol)琥珀酸加入200ml的双颈烧瓶中。在90℃油浴加热烧瓶并通入氮气以蒸发水分的同时，用3小时滴加16.8g(0.200mol)50％的氨基氰水溶液。再加热20小时，产品自乙醇中结晶，得到22.8g1/2琥珀酸盐形式的标题化合物(白色粉末，0.11mol，产率55％)。此化合物的分析结果如下：mp：104-114℃(分解)¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.76-3.61＝(m，6H)，3.40(t，2H，J＝5.04Hz)2.40(S，2H)

(3)O-甲基异脲做为胍基化试剂

将10.5g(0.100mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇、50ml蒸馏水和12.6g(0.150mol)碳酸氢钠加入100ml双口烧瓶中。在水浴中保持反应温度在15℃的同时，用大约2小时，将18.5g(0.075mol)硫酸O-甲基异脲分几小份加入。然后，反应温度升高至20℃，反应持续3天。浓缩反应液后，所得产物经硅胶柱层析纯化(洗脱液，含1％乙酸的乙醇)，得到7.87g乙酸盐形式的标题化合物(淀粉浆状，0.037mol，产率38％)。此化合物的分析结果如下：¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.78-3.64(m，6H)，3.43(t，2H，J＝5.03Hz)，2.00(s，3H)

(4)谷氨酸盐的制备

将2.34g(10.0mmol)标题化合物的乙酸盐溶于盛有50ml蒸馏水的100ml梨形瓶中，随后加入1.47g(10.0mmol)谷氨酸，在80℃加热。减压蒸除水和乙酸，得到2.90g标题化合物的谷氨酸盐(淀粉浆状，9.85mmol，产率98.5％)。

¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.78-3.64(m，7H)3，43(t，2H，J＝5.03Hz)，2.35(t，2H，J＝7.23Hz)，2.2-1.9(m，2H)

(5)羟基乙酸盐的制备

将2.34g(10.0mmol)上述乙酸盐溶于装有20ml蒸馏水的100ml梨形瓶中，随后加入0.760g(10.0mmol)羟基乙酸，在50℃加热。减压蒸馏除去水和乙酸，得到2.18g标题化合物的羟基乙酸盐(淀粉浆状，9.77mmol，产率97.7％)

¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.94(s，2H)，3.78-3.64(m，6H)，3.43(t，2H，J＝5.03Hz)

                 制备实施例2

N-2-(2-羟基乙氧基)乙基-N-甲基胍

在氮气氛、室温下，向装有4.80g(40.3mmol)2-(2-N-甲氨基乙氧基)乙醇和150ml蒸馏水的200ml梨形烧瓶中，加入20.19g(72.5mmol)硫酸S-甲基异硫脲和22.89g(72.5mmol)Ba(OH)₂·8H₂O。在相同条件下搅拌2天后，过滤除去形成的硫酸钡、将滤液浓缩并自然冷却，过滤除去形成的沉淀并向所得滤液中通入过量的二氧化碳。冷却后，过滤收集所得的结晶物，洗涤后得到碳酸盐形式的标题化合物1.68g(8.74mmol，产率21.7g)。此化合物的分析结果如下：mp：132.5-135℃(分解)¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.80-3.63(m，6H)，3.57(t，2H，J＝4.87Hz，3.07(S，3H)¹³C-NMR(50MHz，D₂O，TSP标准：δ163.04，160.28，74.88，70.52，63.19，53.28，38.77IR(KBr，cm^-1)：3408，3140，2928，2900，2696，2644，1700，1638，1614，1466，1408，1376，1352，1120，1088，1076，1040，1020，946，918，838

                 制备实施例3

2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙基胍

(1)乙酸盐的制备

向装有50ml蒸馏水和6.06g(40.6mol)2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙醇的200ml梨形烧瓶中，加入17.0g(60.9mmol)硫酸S-甲基异硫脲和19.2g(60.9mmol)Ba(OH)₂·8H₂O。室温搅拌2天后，过滤除去形成的硫酸钡。然后，浓缩滤液并用硅胶柱层析纯化(洗脱液，含1％乙酸的乙醇)，得乙酸盐形式的标题化合物7.47g(淀粉浆状，29.7mmol)，产率73％)。此化合物的分析结果如下：¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.78-3.63(m，10H)，3.42(t，2H，J＝5.01Hz)，1.96(s，3H)

(2)1/2·琥珀酸盐的制备

将4.67g(18.6mmol)上述乙酸盐溶于6ml乙醇中，然后加入1.10g(9.3mmol)琥珀酸。搅拌并随后蒸出溶剂后，在减压条件下，将所得产物在70℃干燥，得到1/2琥珀酸盐形式的标题化合物4.65g(淀粉浆状，18.6mmol，产率100％)。此化合物的分析结果如下：¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)：δ3.78-3.63(m，10H)，3.42(t，2H，J＝5.01Hz)，2.49(s，2H)¹³C-NMR(50MHz，D₂O，TSP标准)：δ183.85，160.07，74.48，72.48，72.23，71.57，63.13，44.00，35.91IR(KBr，cm^-1)：3348，2944，1678，1554，1456，1394，1354，1294，1248，1182，1116，1068，930，850，810，710，650

制备实施例4

N-(氨基亚氨基甲基)-反式-4-羟基-L-脯氨酸：

(1)在1升的烧瓶中，通过在90℃加热使135.1g(1.03mol)反式-4-羟基-L-脯氨酸溶于200ml蒸馏水中。用2小时向上述烧瓶中滴加86.6g(1.03mol)50％氨基氰的水溶液。再加热(90℃)20小时后，向产物中加入250ml蒸馏水，室温放置。过滤并洗涤沉淀物，得到102g标题化合物(产率57％)。此化合物的分析结果如下：mp：265℃(分解)¹H-NMR(200MHz，D₂O，TSP标准)δ：4.62-4.45(m，1H)，4.41(t，1H)，3.73(dd，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.53-2.39(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)¹³C-NMR(50MHz，D₂O，TSP标准)δ：179.92，158.21，77.71，63.68，58.08，41.51IR(KBr，cm^-1)：3520，3396，3220，3116，2964，2892，2768，1690，1618，1550，1480，1444，1396，1354，1326，1306，1244，1224，1186，1158，1100，1082，1054，990，974，838，800，748，732，690，596，566，482，442

(2)将2.62g(20.0mmol)反式-4-羟基-L-脯氨酸和12ml蒸馏水加入25ml烧瓶中，室温搅拌使反式-4-羟基脯氨酸溶解。将烧瓶置于15℃恒温器中保持反应温度为15℃，向反应混合物中加入1.20g(30.0mmol)NaOH，然后分几小部分加入3.69g(15mmol)硫酸O-甲基异脲。再向反应混合物中加入10ml蒸馏水，使反应温度升至20℃，持续反应3天。反应溶液在60℃减压浓缩，室温冷却。过滤并洗涤沉淀，得到标题化合物2.03g(产率59％)。

(3)将100g(763mmol)反式-4-羟基-L-脯氨酸及500g蒸馏水加入1升的烧瓶中，室温搅拌使反式-4-羟基脯氨酸溶解。然后，分几小部分向反应混合物中加入167g(600mmol)硫酸S-甲基异脲和1899(600mmol)Ba(OH)₂·8H₂O至各自等量。加毕，在室温继续反应24小时。过滤除去生成的硫酸钡，并浓缩滤液，再加入乙醇。过滤并洗涤所生成的沉淀，得到105g标题化合物(产率61％)。

在下面的实施例中，下面的化合物1至4中属通式(1)(化合物1)或通式(2)(化合物2至4)，它们以胍的衍生物或其盐的形式使用，其各自结构式中的符号见表1。其中，化合物1是在上述制备实施例1(1)中制得的。表1

化合物	编号	R1	A	m	B	n	D	E	l	G
											化合物化合物化合物化合物	1234	HHHH	C2H4---	2---	----	----	----	H---	-522	--OH-COOH-PO4H2

            实施例1至4及对比实施例1

以常规方法制备含表2所示各组分的皮肤化妆品。如此得到的皮肤化妆品角蛋白软化作用以下面试验方法检测，其结果也在表2中给出。

(试验方法)

一片30×5mm的角蛋白层在各个化妆品制剂中浸泡3小时。干燥后，将其置于恒湿的空气中，然后用弹粘度测量仪(Rheologi制造)检测其鞣δ值。结果用相对值表示，以对比实施例1的值定义为鞣δ＝1。δ值越高表示软化作用越强。表2

组分(重量％)	实施例				对比实施例
						1	2	3	4	1
	化合物1化合物2化合物3化合物4精氨酸琥珀酸纯化水	2.5----2.095.5	-1.0---1.098.0	--5.0--5.090.0	---5.0-5.090.0						----5.05.090.0
pH						6.0	6.0	6.0	6.0	6.0
	软化作用(鞣δ)	1.48	1.38	1.10	1.33						1

               实施例5

以常规方法制备如下配方的护肤霜(pH＝6.0)。

(组份)                   (重量％)

硬脂酸                      2.0

角鲨烯                      2.0

胆甾醇                      3.0

橄榄油                      1.0

鲸蜡醇                      7.0

西蒙得油                    2.0

磷酸精氨酸2-十六烷基酯      2.0

聚氧乙烯(40 EO)硬化蓖麻油   0.5

甘油                       10.0

1，3-丁二醇                 5.0

化合物1                     2.0

化合物3                     1.0

琥珀酸                      1.0

纯化水                     余量

总计                      100.0

当上述配方的护肤霜由专家小组进行特殊感觉的检查时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化使用而没有紧绷感，感觉良好。

             实施例6

按常规方法制备如下配方的洁肤乳(pH＝6.0)。

(组份)                         (重量％)

棕榈酸                           0.5

橄榄油                           2.0

鲸蜡醇                           1.0

西蒙得油                         5.0

单十六烷基磷酸钠                 2.0

脱水山梨醇单硬脂酸酯             0.5

甘油                            15.0

乙醇                             5.0

化合物4                          4.0

化合物2                          2.0

乳酸                             2.0

纯化水                          余量

总计                           100.0

当以上配方的洁肤乳由专家组进行特殊感觉检验时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化作用而无紧绷感，感觉良好。

                   实施例7

按常规方法制备台下配方的洗面液(pH＝6.0)。

(组份)                            (重量％)

化合物1                              7.0

化合物4                              5.0

柠檬酸                               1.0

86％甘油                            15.0

聚乙二醇(PEG1500，Sanyo Chemical     2.0

         Industries制备)

透明质酸                            0.05

2，4-己二醇                          5.0

纯化水                              余量

总计                               100.0

当上述配方的洗面液由专家组进行特殊感觉检验时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化使用且无紧绷感，感觉良好。

                 实施例8

按常规方法制备如下配方的敷面剂(pH＝6.0)。

(组分)                                (重量％)

聚乙烯醇(Gosenol EG-30，

   Nippon Synthetic Chemical Industry      11.7

   制备)

1，3-丁二醇                              2.5

甘油                                     1.0

二氧化钛                                 1.5

化合物3                                 10.0

化合物4                                  5.0

酒石酸                                   7.0

纯化水                                  余量

总计                                   100.0

当上述配方的敷面剂由专家组进行特殊感觉检验时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化作用及良好的感觉，而无紧绷感。

                 实施例9

按常规方法制备如下配方的凝胶(pH＝6.0)

(组分)                                (重量％)

聚丙烯酸(Carbopol，Goodrich制备)         0.5

氢氧化钾                                0.15

Glucum                                  10.0

86％甘油                                10.0

甘氨酸甜菜碱                             3.0

N-(氨基亚氨基甲基)-                      1.5

反式-4-羟基-脯氨酸

琥珀酸                                   1.5

纯化水                                  余量

总计                                   100.0当上述配方的凝胶由专家组进行特殊感觉检验时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化作用和良好的感觉而无紧绷感。

实施例10

按常规方法制备如下配方的洗面液(pH＝6.0)。

(组分)                         (重量％)

化合物1                          3.0

化合物3                          4.0

86％甘油                        15.0

2，4-己二醇                      5.0

纯化水                          余量

总计                           100.0

当上述配方的洗面液由专家组进行特殊感觉检验时，结果表明其使用时有非常好的皮肤软化作用及良好的感觉而无紧绷感。

本发明已详尽描述并例出了具体的实施例以供参考，在不背离本发明的精神和范围的情况下，本领域专业人员对其做出各种变化和改变是显而易见的。

本申请基于日本专利申请No.Hei.6-173043，其申请日为1994年7月26日，该专利引入本文作为参考。

Claims (10)

1、由下列通式(1)、(2)、(3)表示的胍衍生物或其酸加成盐

其中A和B彼此相同或不同且每个皆可代表具有2至8个碳原子的亚烷基，D代表单键、-CO-或可带有一个取代基的具有1至6个碳原子的亚烷基、E代表氢原子、烷基、芳烷基或可有一个取代基的芳基，m为1至6的整数，n为0至6的整数，并且R¹代表氢原子、低级烷基或-(AO)_m-(BO)_n-D-E，条件是当R¹为为甲基时-(AO)_m-(BO)_n-D-E不为羟乙基；通式(2)中，l为1至10的整数，G代表氢原子、羟基、羧基、磺酸基或磷酸基且R¹定义如上；通式(3)中，R²、R³及R⁴之一为羟基，其余为氢原子。

2.权利要求1的皮肤化妆品制剂，其中所述胍衍生物或其酸加成盐的含量占总量的0.001至50％(重量)。

3.权利要求1的皮肤化妆品制剂，其进一步含有有机酸或其酯。

4.权利要求1的皮肤化妆品制剂，其有机酸或其酯的含量占总重量的0.001至30％(重量)。

5.权利要求3或4的皮肤化妆品制剂，其中所述有机酸为二羧酸。

6.下列通式(1)代表的胍衍生物或其酸加成盐其中A和B彼此相同或不同且各自代表有2至8碳原子的亚烷基，D代表单键、-CO-或具有1至6个碳原子的亚烷基，E代表氢原子、低级烷基、芳烷基或可有一个取代基的芳基，m为1至6的整数，n为0至6的整数，并且R¹代表氢原子，低级烷基或-(AO)_m-(BO)_n-D-E，条件是当m＝1且n＝0时，R¹不是氢原子；当R¹为氢原子、甲基或羟乙基时，-(AO)_m-(BO)_n-D-E不能为羟乙基；当R¹为氢原子时，-(AO)_m-(BO)_n-D-E不能为低级烷氧乙基。

7.权利要求6的胍衍生物或其酸加成盐，其中D为单键或-CO-且E为氢原子或低级烷基。

8.下列通式(1)表示的胍衍生物或其酸加成盐的制备方法

其中A和B彼此相同或不同且各自代表具有2至8个碳原子的亚烷基、D代表单键、-CO-或具有1至6个碳原子的亚烷基，E代表氢原子、低级烷基、芳烷基或可有一个取代基的芳基、m为1至6的整数，n为0至6的整数，R¹代表氢原子、低级烷基或-(AO)_m-(BO)_n-D-E，条件是当m＝1、n＝0时，R¹不能为氢原子；当R¹为氢原子、甲基或羟乙基时，-(AO)_m-(BO)_n-D-E不能为羟乙基；当R¹为氢原子时，-(AO)_m-(BO)_n-D-E不能为低级烷氧乙基，

该方法包括将胍基化试剂与通式(4)表示的胺反应其中A、B、D、E、m、n及R¹定义如上。

9.通式(3)表示的胍的衍生物或其酸加成盐其中R²、R³及R⁴之一为羟基，其余为氢原子。

10.通式(3)表示的胍衍生物或其酸加成盐的制备方法

其中R²、R³和R⁴之一为羟基，其余为氢原子，该方法包括将胍基化试剂与通式(5)表示的脯氨酸反应其中R²、R³及R⁴之一为羟基，其余为氢原子。