CN102452960A

CN102452960A - N-甲基胍基丙酸的制备方法

Info

Publication number: CN102452960A
Application number: CN2010105210845A
Authority: CN
Inventors: 闫士杰; 李付刚
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2012-05-16

Abstract

本发明公开了一种N-甲基胍基丙酸的制备方法，包括：1)丙烯腈与甲胺反应制备甲氨基丙腈；2)甲氨基丙腈水解制备甲氨基丙酸；3)硫脲与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在下反应制备S-甲基异硫脲硫酸盐；4)甲氨基丙酸与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，制备N-甲基胍基丙酸。本发明提供的N-甲基胍基丙酸的制备方法具有以下优点：1.避免使用剧毒原料、以常规基础原料即可制备N-甲基胍基丙酸。2.各步反应条件简单、易于操作与控制，方便工业化生产。3.产品质量好、收率高。

Description

N-甲基胍基丙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种N-甲基胍基丙酸的制备方法。

背景技术

N-甲基胍基丙酸(英文名：N-methyl-N-amidino-β-alaine，CAS No.[35404-55-8])属于氨基酸类药物，可抑制肌肉疲劳因素的产生，减轻疲劳与紧张，恢复体能，可加速人体蛋白质合成，使肌肉更结实，增强肌肉弹性，降低胆固醇、血脂、血糖水平，改善中老年人肌肉萎缩症，延缓衰老。N-甲基胍基丙酸可用作食品、饮料，医药原料及保健品添加剂。N-甲基胍基丙酸的结构式如下：

关于N-甲基胍基丙酸的制备方法，目前未见报道。与之类似的产品N-甲基胍基乙酸己有规模生产，采用的制备方法是氨基氰肌氨酸钠法，采用β-甲氨基乙酸与氰化氨在120℃反应6小时，生成N-甲基胍基乙酸。该工艺需要使用剧毒氰化氨，给化工生产带来许多潜在的危险。同时，由于结构上的差异，N-甲基胍基丙酸的制备不宜采用N-甲基胍基乙酸工艺。因此，需要开发一种适于工业化生产的N-甲基胍基丙酸的制备方法。

发明内容

本发明目的是提供一种N-甲基胍基丙酸的制备方法。

根据N-甲基胍基丙酸化合物的结构，设计两种合成方法：一是以丙烯酸乙酯与甲氨加成反应，生成甲胺基丙酸乙酯，再经水解生成甲胺基丙酸，然后与S-甲基异硫脲反应或氨基氰反应，生成N-甲基胍基丙酸；二是以丙烯腈为原料，首先与甲氨反应生成甲氨基丙腈，再水解生成甲氨基丙酸，最后与S-甲基异硫脲反应或氨基氰反应，生成N-甲基胍基丙酸。本发明主要对设计的第二种合成方法进行了深入细致的研究，开发出一种适于工业化生产的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种N-甲基胍基丙酸的制备方法，包括：1.丙烯腈与甲胺反应制备甲氨基丙腈；2.甲氨基丙腈水解制备甲氨基丙酸；3.硫脲与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在下反应制备S-甲基异硫脲硫酸盐；4.甲氨基丙酸与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，制备N-甲基胍基丙酸。

本发明各步骤适宜的工艺条件如下：

1.丙烯腈与甲胺加成反应制备甲氨基丙腈，反应式为：

CH₂＝CHCN+CH₃NH₂→CH₃NHCH₂CH₂CN

丙烯腈与甲胺摩尔比为1∶1-2；优选1∶1.1。反应温度为-10-50℃；优选0-5℃。反应以丙烯腈反应完全为终点(气相色谱检测)。加料顺序无需明确限定，但通常将丙烯腈滴加到甲胺溶液中更为适宜。所述的甲胺溶液既可以是其醇溶液，也可是其水溶液，可以很方便地购得。当选用甲胺醇溶液时，反应收率较高；因此优选甲胺醇溶液。

2.甲氨基丙腈水解制备甲氨基丙酸的水解反应在酸性或碱性介质中均可以进行，本发明采用碱性水解法。反应所用的碱包括但不限于例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾等水解反应常用的碱。以在氢氧化钠水溶液中反应为例，反应式如下：

CH₃NHCH₂CH₂CN+NaOH→CH₃NHCH₂CH₂COONa+NH₃

将甲氨基丙腈滴加到氢氧化钠水溶液中，甲氨基丙腈与碱(例如氢氧化钠)的摩尔比为1∶1-3；优选摩尔比为1∶1.5。反应温度为0-120℃；优选60-105℃。

3.制备S-甲基异硫脲硫酸盐反应式如下：

硫脲与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1-3；优选摩尔比为1∶1.1。反应温度为20-150℃；优选在20℃至回流温度下进行反应。反应所用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或聚乙烯醇系列等，其用量以重量计为硫脲加入量的1-5％。采用液相色谱跟踪反应，至硫脲无检出为反应终点。反应结束后，将生成的S-甲基异硫脲硫酸盐固体从反应液中过滤分出，母液循环套用。这样，既可回收母液中的少量产品、提高收率，也可以降低三废排放量。采用母液循环套用制备S-甲基异硫脲硫酸盐，产品的含量及收率均可达到98％。

4.制备N-甲基胍基丙酸的反应式为：

甲氨基丙酸钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为：1∶1-3；优选摩尔比为：1∶1.5。反应温度为0-100℃；优选20-50℃。

具体操作为：将甲氨基丙酸钠加入S-甲基异硫脲硫酸盐水溶液中，当甲氨基丙酸钠反应完全时反应结束(高效液相色谱检测)。反应完成后滤去不溶物，滤液浓缩、析出N-甲基胍基丙酸粗品。水中重结晶得到N-甲基胍基丙酸精品，含量大于98％。重结晶母液可循环套用。一般循环套用五次仍可保证产品含量达到98％，可以满足用作食品、饮料，医药原料及保健品添加剂等应用要求。

本发明提供的N-甲基胍基丙酸的制备方法具有以下优点：1.避免使用剧毒原料、以常规基础原料即可制备N-甲基胍基丙酸。2.各步反应条件简单、易于操作与控制，方便工业化生产。3.产品质量好、收率高。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但是本发明绝非仅限于这些实施例。反应中所有原料均有市售。

实例1甲氨基丙腈的制备

向装有温度计、电动搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入209g甲胺醇溶液(含量27％，1.82mol)，冰水浴冷却至0℃，缓缓滴加75g(1.4mol)丙烯腈，滴加温度控制在0-5℃。丙烯腈加毕，在此温度下保持4小时。之后加热升温，先于常压下(釜温不高于120℃)蒸出醇及过量甲胺。再减压(真空度为720mmHg)蒸出甲氨基丙腈，当釜温升至160℃时，结束蒸馏。采用气相色谱分析测定馏出物中含甲氨基丙腈106g，收率：90％(以丙烯腈计)。

实例2甲氨基丙酸钠的制备

向装有温度计、电动搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗的150ml四口瓶中，加入实例1制备的38.2g(摩尔数0.45mol)甲氨基丙腈，70克40％氢氧化钠溶液，升温至回流，微真空下吸收从冷凝器逸出的氨气。8小时后氨气不再逸出，反应完成，得到甲氨基丙酸钠水溶液，采用液相色谱分析方法测定其中含有甲氨基丙酸钠37克，收率：74％(以甲氨基丙腈计)。

实例3 S-甲基异硫脲硫酸盐的制备

向装有温度计、电动搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗的250ml四口瓶中，加入76.8g(1mole)硫脲和80ml水，1.0g四丁基溴化铵，滴加70.7g(0.55mol)的硫酸二甲酯，滴加时控制温度不高于50℃。加毕，升温至回流并保温3小时。反应结束后，反应液降温到室温，静置3小时，过滤，干燥，得98.5克产品，含量98％。过滤得到的母液101ml回收套用。

实例3-1母液套用

套用实例3的母液，替代上例中所加的80ml水，其他加料、反应条件及后处理操作完全相同，得S-甲基异硫脲硫酸盐干品140g，含量98％。收率：98％(以硫脲计)。

按照实例3-1的操作，母液连续循环套用十次，产品质量和收率均不受影响。

实例4，N-甲基胍基丙酸的制备

向装有温度计、电动搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入实例2制备的甲氨基丙酸钠水溶液(折百量50g，0.3mol)，滴加3ml浓硫酸，然后加入56.7g(0.3mol)S-甲基异硫脲和200ml水，室温下搅拌物料至溶解，升温至30℃，此时有甲硫醇从冷凝器逸出，尾气用氢氧化钠溶液吸收。30-35℃反应7小时，用硫酸调反应液PH＝7，过滤，滤液倒入500ml三口瓶中，减压蒸出水130ml，釜内残余物冷却至室温，放置3小时以上，过滤、干燥、得白色固体N-甲基胍基丙酸粗品56g，含量93％(液相色谱，面积归一法)，收率：99.2％。(以甲氨基丙酸钠计)。

实例5，产品精制

将上例中56g N-甲基胍基丙酸粗品加入250ml烧杯中，加入56ml蒸馏水，加热到物料溶解，冷却到室温、放置4小时以上，过滤，母液回收套用，滤饼干燥得N-甲基胍基丙酸白色晶体25g，含量98％。

以母液代替上述蒸馏水对粗品进行精制，不足部分补加蒸馏水。操作同上，得N-甲基胍基丙酸白色晶体51g，含量98％。母液循环套用五次，产品得量和含量稳定。

Claims

1.一种N-甲基胍基丙酸的制备方法，包括：1).丙烯腈与甲胺反应制备甲氨基丙腈；2).甲氨基丙腈水解制备甲氨基丙酸；3).硫脲与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在下反应制备S-甲基异硫脲硫酸盐；4).甲氨基丙酸与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，制备N-甲基胍基丙酸。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：丙烯腈与甲胺反应制备甲氨基丙腈的反应式为：

CH₂＝CHCN+CH₃NH₂→CH₃NHCH₂CH₂CN；

丙烯腈与甲胺的加料摩尔比为1∶1-2；反应温度为-10-50℃；反应在甲胺的醇溶液或水溶液中进行。

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：丙烯腈与甲胺的加料摩尔比为1∶1.1；反应温度为0-5℃；反应在甲胺的醇溶液中进行。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甲氨基丙腈水解制备甲氨基丙酸的反应在碱性介质中进行，甲氨基丙腈与碱的摩尔比为：1∶1-3；反应温度为0-120℃。

5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于：甲氨基丙腈与碱的摩尔比为1∶1.5；反应温度为60-105℃。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：制备S-甲基异硫脲硫酸盐的反应中硫脲与硫酸二甲酯的加料摩尔比为1∶1-3；反应温度为20-150℃；所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或聚乙烯醇，其用量以重量计为硫脲的1-5％。

7.按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于：硫脲与硫酸二甲酯的加料摩尔比为1∶1.1；反应在20℃至回流温度下进行。

8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：制备N-甲基胍基丙酸的反应中甲氨基丙酸钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的加料摩尔比为1∶1-3；反应温度为0-100℃。

9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：甲氨基丙酸钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的加料摩尔比为1∶1.5；反应温度为20-50℃。