CN108271387B - 乙型肝炎病毒感染的RNAi疗法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于抑制乙型肝炎病毒基因表达的组合物和方法。描述了用于抑制乙型肝炎病毒基因表达的RNA干扰(RNAi)引发剂和RNAi引发剂偶联物。还描述了包括一种或多种HBV RNAi引发剂和任选的一种或多种其它治疗剂的药物组合物。所述HBV RNAi引发剂在体内向受感染的肝脏的递送可提供HBV基因表达的抑制和治疗。

Description

乙型肝炎病毒感染的RNAi疗法
背景技术
乙型肝炎病毒是严格亲肝的含双链DNA的病毒。虽然DNA是遗传物质，其复制循环涉及反转录步骤以从前基因组RNA复制为DNA。乙型肝炎病毒被分类为肝脱氧核糖核酸病毒(Hepadnaviruses)的一个成员并且属于肝脱氧核糖核酸病毒科。成人初次感染乙型肝炎病毒引起具有器官炎症、发热、黄疸和血液中肝转氨酶升高的症状的急性肝炎。这些不能克服病毒感染的病人在多年内经受慢性疾病过程，具有增加的发展成肝硬化或肝癌的风险。乙型肝炎病毒感染的母亲向新生婴儿的母婴传播也引起慢性肝炎。
在被肝细胞摄入之后，核衣壳被转移至核并且释放DNA。此时，DNA链合成完成并且修复缺口得到共价闭合环状(covalently closed circular)(ccc)的3.2kb的超螺旋DNA。cccDNA作为四个主要病毒mRNA转录的模板，其为3.5、2.4、2.1和0.7kb长。所有的mRNA是5’-加帽并且在3’-末端多腺苷酸化。在所有四个mRNA的3’-末端存在重叠序列。
3.5kb mRNA作为用于核心蛋白和聚合酶生产的模板。此外，相同的转录物作为前基因组复制中间体并且允许病毒聚合酶引发反转录为DNA。需要核心蛋白用于核衣壳形成。另外，顺序加工活动(sequential processing activity)将一些核心蛋白转化为可分泌的e-抗原。在血液中富含e-抗原与乙型肝炎病毒在肝脏中的复制相关并且作为监测疾病过程的重要诊断标记。
2.4和2.1kb mRNA携带用于表达病毒大、中和小型表面抗原的开放阅读框pre-Sl、pre-S2和S。s-抗原与感染性、完整颗粒相关。另外，感染的患者的血液也含有单独来自s-抗原，不含基因组DNA或聚合酶的非感染性颗粒。这些颗粒的功能还未完全知晓。完全和持续的在血液中检测不到s-抗原被认为是乙型肝炎病毒清除，由此成功治愈的可靠指标。
0.7kb mRNA编码X蛋白。这个基因产物对于病毒基因的有效转录很重要并且也作为宿主细胞基因表达的反式激活蛋白。后者的活性似乎对于在肝癌发展中肝细胞转化很重要。
具有超过6个月的在血液中可检测的s-抗原、e-抗原或病毒DNA的患者被认为是受到慢性感染。作为反转录酶活性抑制剂的核苷类似物是很多患者的典型的首选治疗选项。拉米夫定(Lamivudine)、替诺福韦(Tenofovir)或恩替卡韦(Entecavir)抑制乙型肝炎病毒的复制，有时达到不可检测的水平。肝功能的改善和肝炎症的减少是最重要的益处。然而，只有很少的患者在治疗结束之后实现完全和持续的缓解。此外，乙型肝炎病毒在增加的治疗持续期间产生药物耐药性。对于同时感染了乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒的患者而言这是特别困难的。两种病毒都易受核苷类似物药物的影响并且可能共同产生耐药性。
第二个治疗选项是给予α-干扰素。在此，患者在6个月期间接受高剂量的α-干扰素。亚洲基因型B有非常不良的反应率。已证明，与丁型肝炎病毒或人免疫缺陷病毒同时感染使得α-干扰素治疗完全无效。有严重肝损伤和严重纤维化症状的患者不能进行α-干扰素治疗。
尽管在乙型肝炎病毒治疗领域中有显著进步，仍然存在需要能够在慢性感染的患者中选择性和有效地沉默病毒的基因表达、阻断复制并且连续减少病毒负荷的药剂。
发明内容
本文所述的是一种能够选择性和有效地减少乙型肝炎病毒(HBV)的表达的HBV特异性RNA干扰(RNAi)引发分子(也称为RNAi药剂、RNAi引发剂、或引发剂)，以及其在介导RNA干扰以抑制乙型肝炎病毒基因的表达、尤其是抑制与乙型肝炎病毒的复制或致病有关的基因的表达中的应用。各RNAi引发剂至少包括一条正义链和一条反义链。正义链和反义链可以彼此部分互补、基本上互补或完全互补。本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链的长度分别可以为16～30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17～26个核苷酸。正义和反义链可以是相同长度也可以是不同长度。在递送至表达HBV的细胞后，本文所述的RNAi引发剂在体内抑制一种或多种HBV基因的表达。可以在HBV RNAi引发剂中使用的HBV RNAi引发剂的正义链和反义链的例子列于表1A和1B。HBV RNAi引发剂的双链体的例子列于表2。
HBV RNAi引发剂包括含有第一序列的正义链(过客链)和含有第二序列的反义链(引导链)。在一些实施方式中，正义链包括与乙型肝炎病毒mRNA的至少一部分具有至少90％的相同性的核心序列。反义链包括与编码所述乙型肝炎病毒基因的mRNA的至少一部分基本上互补的核苷酸序列。在一些实施方式中，互补区域的长度少于30个核苷酸。在一些实施方式中，RNAi引发剂双链体的长度在约16～30个核苷酸的范围内。在一些实施方式中，RNAi引发剂双链体的长度在约15～25个核苷酸的范围内。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂具有约18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体长度。例举的互补序列列于表1A和1B。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂还包括靶向基团。靶向基团可以连接于HBVRNAi引发剂的正义链或反义链的3’或5’末端。在一些实施方式中，靶向基团连接于正义链的3’或5’末端。在一些实施方式中，靶向基团连接于正义链的5’末端。在一些实施方式中，靶向基团包括具有20个或更多的碳原子的疏水基团。在一些实施方式中，疏水基团包括胆固醇或胆固醇基。在一些实施方式中，靶向基团包括半乳糖三聚体。
在一些实施方式中，靶向基团通过接头连接于引发剂。合适的接头包括但不限于：-(CH2)n-，其中n为1～10(在一些实施方式中n＝6，即本文所用的C6)，以及-(O-CH2-CH2)n-或-(CH2-CH2-O)n-，其中n＝1～10(在一些实施方式中n＝3，即三乙二醇(TEG))。具有或不具有靶向基团的接头可以结合于表1A和1B所示的正义链和/或反义链的5’或3’末端。
在一些实施方式中，我们描述了至少两种具有不同序列的HBV RNAi引发剂的组合。在一些实施方式中，两种或更多不同的HBV RNAi引发剂分别连接于靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多不同的HBV RNAi引发剂分别连接于胆固醇靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多不同的HBVRNAi引发剂分别连接于半乳糖三聚体靶向基团。在一些实施方式中，使用两种不同的引发剂时，第一引发剂连接于胆固醇，且第二引发剂连接于半乳糖三聚体。在一些实施方式中，使用两种或更多引发剂时，两种引发剂用相同或相似的接头连接于它们各自的靶向基团。在一些实施方式中，使用两种或更多引发剂时，两种引发剂用不同的接头连接于它们各自的靶向基团。在一些实施方式中，第一靶向基团通过C6接头连接于第一HBV RNAi引发剂，且第二靶向基团通过TEG接头连接于第二HBV RNAi引发剂。在一些实施方式中，第一和第二靶向基团均包括胆固醇或胆固醇基，或者均由胆固醇或胆固醇基组成。在一些实施方式中，第一和第二靶向基团均包括半乳糖三聚体或半乳糖四聚体，或者均由半乳糖三聚体或半乳糖四聚体组成。使用不同的接头可以为引发剂提供更好的差异性和定量分析。
在一些实施方式中，描述了用于在体内向肝细胞递送HBV RNAi引发剂的组合物，其包括：与靶向基团偶联的HBV RNAi引发剂。在一些实施方式中，靶向基团是半乳糖三聚体或胆固醇。
在一些实施方式中，描述了用于在体内向肝细胞递送HBV RNAi引发剂的组合物，其包括：a)靶向去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)的可逆掩蔽的蜂毒肽类似物(MLP)，即MLP递送肽(或简称为递送肽)；以及b)与疏水基团偶联的HBV RNAi引发剂，该疏水基团含有至少20个碳原子(RNA偶联物)，例如但不限于胆固醇或胆固醇基。分别合成MLP递送肽和RNAi引发剂偶联物，并且可贮备在分开的容器或单个容器中。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂不与递送肽偶联。
在一些实施方式中，我们描述了用于抑制乙型肝炎病毒基因表达的组合物，其包括：a)MLP-(L-T)x，其中，-L-T具有以-CO-C(CH3)＝C(T)-COOH或-CO-C(T)＝C(CH3)-COOH表示的结构，式中，T包括对去唾液酸糖蛋白受体有亲和性的靶向配体，且x大于MLP的集合的伯胺数量的80％；b)第一HBVRNAi引发剂，其包括反义链和正义链，其中，所述反义链包括表1A所列的任意反义序列中的2～15、2～19、1～17、1～21或1～26个核苷酸，且所述正义链包括表1B所列的任意相应正义序列，其通过TEG基团与胆固醇基共价连接；以及c)第二HBVRNAi引发剂，其包括反义链和正义链，其中，所述反义链包括表1A所列的任意反义序列中的2～15、2～19、1～17、1～21或1～26个核苷酸，且所述正义链包括表1B所列的任意相应正义序列，其通过C6基团与胆固醇基共价连接。在一些实施方式中，表1B所列的任意正义链核苷酸序列可以具有Chol-TEG或Chol-C6的5’或3’修饰。
在一些实施方式中，将一种或多种所述HBV RNAi引发剂和任选的MLP递送肽在药学上可接受的载体或稀释剂中给予哺乳动物。在一些实施方式中，所述哺乳动物是人。在一些实施方式中，RNAi引发剂和递送肽在给予哺乳动物之前在溶液中组合。在一些实施方式中，将递送肽和RNAi引发剂在分开的溶液中共同给予哺乳动物。在一些实施方式中，将递送肽和RNAi引发剂依次给予哺乳动物。就依次给药而言，所述递送肽可在给予所述RNAi引发剂之前给予。或者，对于依次给予，所述RNAi引发剂可在给予所述递送肽之前给予。
使用乙型肝炎病毒RNAi引发剂来提供与HBV感染相关的疾病/病症的治疗性和/或预防性的治疗方法。所述HBV RNAi引发剂介导RNA干扰以抑制乙型肝炎病毒的复制和/或致病所需的一种或多种基因的表达。具体来说，HBV RNAi引发剂在细胞、组织或哺乳动物中抑制病毒聚合酶、核心蛋白、表面抗原、e-抗原和/或X蛋白。HBV RNAi引发剂可以用于治疗乙型肝炎病毒感染。HBV RNAi引发剂也可以用于治疗或预防与乙型肝炎病毒感染相关的慢性肝脏疾病/病症、炎症、纤维化症状和增殖性疾病如癌症。在一些实施方式中，序列的长度至少为13个毗连核苷酸。该方法包括将HBV RNAi引发剂给予被HBV感染的人或动物。还描述了用于在体内向肝细胞递送HBV RNAi引发剂的组合物。
在一些实施方式中，所述HBV RNAi引发剂任选地与一种或多种其它的(即第二、第三等)治疗剂组合。第二治疗剂可以是另一种HBV RNAi引发剂(如靶向HBV基因组中的不同序列的HBV RNAi引发剂)。其它治疗剂也可以是小分子药物、抗体、抗体片段和/或疫苗。包含或不包含一种或多种其它治疗剂的HBV RNAi引发剂可以与一种或多种赋形剂组合，以形成药物组合物。
包括一种或多种HBV RNAi引发剂的药物组合物可以通过多种途径给药，取决于是需要局部治疗还是全身治疗。给药可以是但不限于静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、腹膜内给药、经皮给药(如通过植入器械)和软组织内给药。
所述HBV RNAi引发剂和/或组合物可以应用于HBV感染或者由HBV感染引起的疾病或症状的治疗性治疗方法。该方法包括将本文所述的HBV RNAi引发剂给予对象、如人或动物对象。
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是，下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不旨在构成限制。
从以下详细描述结合附图，本发明的其它目的、特征和优点将会变得显而易见。
附图说明
图1是表示HBV RNAi引发剂的靶向基团和连接基团的化学结构。
图2是表示HBV RNAi引发剂的靶向基团和连接基团的化学结构。
图3是说明用可逆修饰的MLP递送肽和RNAi引发剂-胆固醇偶联物治疗的灵长动物中的(A)血中尿素氮(BUN)水平和(B)肌酸酐水平。
图4是说明用可逆修饰的MLP递送肽和RNAi引发剂-胆固醇偶联物治疗的灵长动物中的(A)天冬氨酸转氨酶(AST)水平和(B)丙氨酸转氨酶(ALT)水平。
图5是示出共同给予3mg/kg的MLP递送肽以及(A)1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kgAD01386或者(B)1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386后的pHBV小鼠的血清HBV DNA的图。
图6是示出共同给予(A)2mg/kg的MLP递送肽、1mg/kg AD0009和1mg/kg AD0010；或者(B)2mg/kg MLP递送肽、1mg/kg AD01386和1mg/kg AD01385后的黑猩猩的血清HBsAg的图。
图7是(A)AM02312-AS、(B)AM02315-AS和(C)AM02312-AS+AM02315-AS的HPLC色谱图。
图8是(A)AM02316-SS(TEG)、(B)AM02319-SS(TEG)和(C)AM02320-SS(C6)的HPLC色谱图。
图9是(A)AM02323-SS(C6)、(B)AM02320-SS(C6)+AM02323-SS(C6)和(C)AM02319-SS(TEG)+AM02316-SS(TEG)的HPLC色谱图。
图10是(A)AM02320-SS(C6)+AM02319(TEG)、(B)AM02323-SS(C6)+AM02316-SS(TEG)和(C)AM02320-SS(C6)/AM02312-AS+AM02323-SS(C6)/AM02315-AS的HPLC色谱图。
图11是(A)AM2316-SS(TEG)/AM02312-AS+AM02319-SS(TEG)/AM02315-AS、(B)AM02320-SS(C6)/AM02312-AS+AM02319-SS(TEG)/AM02315-AS和(C)AM02316-SS(TEG)+AM02312-AS+AM02323-SS(C6)/AM02315-AS的HPLC色谱图。
具体实施方式
本文所述的是用于抑制乙型肝炎病毒表达的RNAi引发剂(本文中称为HBV RNAi引发剂)。各HBV RNAi引发剂包括一条正义链和一条反义链。正义链和反义链彼此部分互补、基本上互补或完全互补。在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链的长度独立地为16～30个核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链的长度独立地为17～26个核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链的长度独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。正义和反义链可以是相同长度也可以是不同长度。在一些实施方式中，正义链的长度为约19个核苷酸，而反义链的长度为约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为约21个核苷酸，而反义链的长度为约23个核苷酸。在其它实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17～21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度均为21～26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度均为26个核苷酸。用于形成HBV RNAi引发剂分子的核苷酸序列的例子列于表1A和1B。
HBV RNAi引发剂包括正义链和反义链，该正义链和反义链分别含有长度为16～23个核碱基的核心序列。反义链核心序列与HBV mRNA中存在的核苷酸序列(有时称为“靶序列”)100％(完全)互补或至少90％(基本上)互补。正义链核心序列与反义链中的序列100％(完全)互补或至少90％(基本上)互补，所以正义链核心序列与HBV mRNA中存在的核苷酸序列(靶序列)完全相同或至少90％相同。正义链核心序列可以与相应的反义核心序列的长度相同，或者也可以长度不同。在一些实施方式中，反义链核心序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链核心序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
HBV RNAi引发剂正义和反义链通常退火形成双链体。在互补双链区域内，正义链核心序列与反义核心序列至少90％互补或100％互补。在一些实施方式中，正义链核心序列含有至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个核苷酸的序列，该序列与相应的反义链核心序列的16个、17个、18个、19个、20个或21个核苷酸的序列至少90％或100％互补(即，HBV RNAi引发剂的正义链和反义核心序列具有至少16个、17个、18个、19个、20个或21个核苷酸的区域为至少90％或100％的配对碱基)。
RNAi引发剂包括但不限于：短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)和核糖核酸内切酶(dicer)底物(如美国专利第8,084,599号、第8,349,809号和第8,513,207号)。本文所述的RNAi引发剂在递送至表达HBV基因的细胞后，在体内通过RNA干扰(RNAi)这一生物过程抑制或敲减一种或多种HBV基因的表达。
如本文所用，术语“序列”或“核苷酸序列”是指核碱基、核苷酸和/或核苷的顺序或次序，使用标准核苷酸命名法和本文所述的修饰核苷酸的略语表以字母顺序表示。
正义链和/或反义链可任选且独立地在核心序列的3’末端、5’末端或者同时在3’和5’末端含有其它的1、2、3、4、5或6个核苷酸(延伸序列)。如果反义链存在其它核苷酸，则其可以与HBV mRNA中的相应序列互补或不互补。如果正义链存在其它核苷酸，则其可以与HBV mRNA中的相应序列相同或不相同。如果反义链存在其它核苷酸，则其可以与相应的正义链的其它核苷酸(如果存在的话)互补或不互补。
如本文所用，延伸序列包括正义链核心序列和/或反义链核心序列的5’和/或3’末端上的1、2、3、4、5或6个核苷酸。正义链上的延伸序列核苷酸可以与相应的反义链中的核心序列核苷酸或延伸序列核苷酸互补或不互补。相反地，反义链上的延伸序列核苷酸可以与相应的正义链中的核心序列核苷酸或延伸序列核苷酸互补或不互补。在一些实施方式中，RNAi引发剂的正义链和反义链均含有3’和5’延伸序列。在一些实施方式中，一条链的3’延伸序列的一个或多个核苷酸与另一条链的5’延伸序列的一个或多个核苷酸碱基配对。在其它实施方式中，一条链的3’延伸序列的一个或多个核苷酸与另一条链的5’延伸序列的一个或多个核苷酸不碱基配对。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括具有3’延伸序列的反义链和具有5’延伸序列的正义链。
本文所述的HBV RNAi引发剂通过将反义链与正义链退火而形成。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂反义链包括表1A中的任意序列的核苷酸序列。在一些实施方式中，HBVRNAi引发剂反义链包括表1A中的任意序列的1～17、2～15、2～17、1～18、2～18、1～19、2～19、1～20、2～20、1～21、2～21、1～22、2～22、1～23、2～23、1～24、2～24、1～25、2～25、1～26或2～26个核苷酸序列。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂正义链包括表1B中的任意序列的核苷酸序列。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂正义链包括表1B中的任意序列的1～18、1～19、1～20、1～21、1～22、1～23、1～24、1～25、1～26、2～19、2～20、2～21、2～22、2～23、2～24、2～25、2～26、3～20、3～21、3～22、3～23、3～24、3～25、3～26、4～21、4～22、4～23、4～24、4～25、4～26、5～22、5～23、5～24、5～25、5～26、6～23、6～24、6～25、6～26、7～24、7～25、7～25、8～25、8～26个核苷酸序列。
在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂的正义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方式中，RNAi引发剂的正义链5’末端和反义链3’末端形成钝末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的正义链3’末端和反义链5’末端形成钝末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的两个末端均形成钝末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的两个末端均不是钝末端。如本文所用，钝末端是指两条退火链的末端核苷酸互补(形成互补碱基对)的双链引发剂分子的末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的正义链5’末端和反义链3’末端形成缺损末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的正义链3’末端和反义链5’末端形成缺损末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的两个末端均形成缺损末端。在一些实施方式中，RNAi引发剂的两个末端均不是缺损末端。如本文所用，缺损末端是指两条退火链的末端核苷酸形成配对(即不形成突出)但不互补(即形成非互补配对)的双链引发剂分子的末端。如本文所用，突出是指双链RNAi引发剂分子的一条链的末端上的一个或多个未配对核苷酸的延伸。未配对核苷酸可位于正义链或反义链上，生成3’或5’突出。在一些实施方式中，RNAi引发剂分子含有：一个钝末端和一个缺损末端、一个钝末端和一个5’突出末端、一个钝末端和一个3’突出末端、一个缺损末端和一个5’突出末端、一个缺损末端和一个3’突出末端、两个5’突出末端、两个3’突出末端、一个5’突出末端和一个3’突出末端、两个缺损末端、或两个钝末端。
核苷酸碱基(或核碱基)是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的组分，包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)。如本文所用，“G”、“g”、“C”、“c”、“A”、“a”、“U”、“u”、“T”通常分别表示含有鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶和胸腺嘧啶作为碱基的核碱基、核苷、核苷酸或核苷酸模拟物。同样如本文所用，术语“核苷酸”可以包括修饰核苷酸、核苷酸模拟物、脱碱基位点或替代性取代部分。
如本文所用，“修饰核苷酸”是除核糖核苷酸(2’-羟基核苷酸)以外的核苷酸。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂含有一个或多个修改核苷酸。在一些实施方式中，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或100％的核苷酸被修饰。修饰核苷酸包括但不限于：脱氧核苷酸、核苷酸模拟物、脱碱基核苷酸(本文表示为X或Ab)、2’-修饰核苷酸、3’-3’连接(倒转)核苷酸(本文表示为invdN、invN、invn、invX)、含非天然碱基的核苷酸、交联核苷酸、肽核酸、2’,3’-开环核苷酸模拟物(非锁定核碱基类似物、本文表示为NUNA或NUNA)、锁定核苷酸(本文表示为NLNA或NLNA)、3’-O-甲氧基(2’核苷酸间连接的)核苷酸(本文表示为3’-OMen)、2'-F-阿拉伯糖基核苷酸(本文表示为NfANA或NfANA)、吗啉代核苷酸、膦酸乙烯酯脱氧核糖核苷酸(本文表示为vpdN)和膦酸乙烯酯核苷酸(本文表示为vpN)。2’-修饰核苷酸(即在五元糖环的2’位置具有除羟基以外的基团的核苷酸)包括但不限于：2’-O-甲基核苷酸(本文表示为核苷酸序列中的小写字母“n”)、2’-脱氧-2’-氟核苷酸(本文表示为Nf，也表示为2’-氟核苷酸)、2’-脱氧核苷酸(本文表示为dN)、2’-甲氧基乙基(2’-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文表示为NM或2’-MOE)、2’-氨基核苷酸和2’-烷基核苷酸。不需要对给定化合物的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个的修饰并入单个HBVRNAi引发剂或者甚至是其单个核苷酸中。HBV RNAi引发剂正义链和反义链可通过本领域已知的方法来合成和/或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸上的修饰无关。
修饰核苷酸也包括具有修饰核碱基的核苷酸。修饰核碱基包括但不限于：合成的和天然的核碱基、5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶以及N-2、N-6和O-6取代嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶和6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基及其它8-取代腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代特别是5-溴、5-三氟甲基及其它5-取代尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤、以及3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂的一个或多个核苷酸通过非标准的连接或主链(即修饰核苷间连接或修饰主链)而连接。在一些实施方式中，修饰核苷间连接是不含磷酸的核苷间共价连接。修饰核苷间连接或主链包括但不限于：硫代磷酸酯、5’-硫代磷酸酯基(本文在核苷酸前有小写的“s”如sN、sn、sNf或sdN)、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、包括3’-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯在内的甲基及其它烷基的膦酸酯、次膦酸酯、包括3’-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯在内的氨基磷酸酯、硫羰基氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、吗啉代连接和具有普通3’-5’连接的硼烷磷酸酯、它们的2’-5’连接类似物、以及相邻的一对核苷单元由3’-5’转为5’-5’或由2’-5’转为5’-2’而具有相反极性者。在其它实施方式中，修饰核苷间连接或主链没有磷原子。没有磷原子的修饰核苷间连接包括但不限于：短链烷基或环烷基糖间连接、混合杂原子和烷基或环烷基糖间连接、或者一个或多个短链杂原子或杂环糖间连接。在一些实施方式中，修饰核苷间主链包括但不限于：硅氧烷主链，硫化物、亚砜和砜主链，甲酰基和硫代甲酰基主链，亚甲基甲酰基和硫代甲酰基主链，含链烯主链，氨基磺酸酯主链，亚甲基亚氨基和亚甲肼基主链，磺酸酯和磺酰胺主链，酰胺主链和其他具有混合的N、O、S和CH2组成部分的主链。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂含有一个或多个修饰核苷酸以及一个或多个修饰核苷间连接。在一些实施方式中，2’-修饰核苷酸与修饰核苷间连接组合。例如，在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂的正义链可以含有1、2、3或4个硫代磷酸酯连接；HBV RNAi引发剂的反义链可以含有1、2、3或4个硫代磷酸酯连接；或者正义链和反义链可以独立地含有1、2、3或4个硫代磷酸酯连接。
在一些实施方式中，化学修饰HBV RNAi引发剂包括具有两条链的双链体，这两条链中的一条或两条可以被化学修饰，各链有约17到约29个核苷酸。在一些实施方式中，HBVRNAi引发剂包括一种或多种修饰核苷酸，同时保持在细胞内或重建的体外系统内介导RNAi的能力。HBV RNAi引发剂可经修饰，其中化学修饰包括一个或多个(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)核苷酸。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂以该HBV RNAi引发剂中存在的核苷酸的总数的百分比包括修饰核苷酸。如此，HBV RNAi引发剂通常可以在约5％～约100％的核苷酸位点(如约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的核苷酸位点)包括修饰核苷酸。给定HBV RNAi引发剂中存在的修饰核苷酸的实际百分比取决于该HBV RNAi引发剂中存在的核苷酸的总数。修饰百分数的基准可以是正义链、反义链、或者正义链和反义链中都存在的核苷酸的总数。此外，给定HBV RNAi引发剂中存在的修饰核苷酸的实际百分比也可以取决于该HBV RNAi引发剂中存在的嘌呤和嘧啶核苷酸的总数。例如，其中HBV RNAi引发剂中存在的所有嘧啶核苷酸和/或所有嘌呤核苷酸都经过修饰。
代表性的HBV RNAi引发剂以表2所示的双链体ID No表示。在一些实施方式中，HBVRNAi引发剂由本文所示的任意双链体ID No组成。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括本文所示的任意双链体ID No。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括本文所示的任意双链体ID No的正义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括本文所示的任意双链体ID No的正义链和反义链核苷酸序列以及靶向基团和/或连接基团，其中，所述靶向基团和/或连接基团与所述正义链或所述反义链共价连接。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括本文所示的任意双链体ID No的正义链和反义链修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括本文所示的任意双链体ID No的正义链和反义链修饰核苷酸序列以及靶向基团和/或连接基团，其中，所述靶向基团和/或连接基团与所述正义链或所述反义链共价连接。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂含有或偶联有靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体和/或其它非核苷酸基团。靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体和/或其它非核苷酸基团可以与正义链和/或反义链中的任一者的3’和/或5’末端共价连接。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂包括连接于正义链和3’和/或5’末端的靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体或其它非核苷酸基团。在一些实施方式中，靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体或其它非核苷酸基团连接于HBV RNAi引发剂正义链的5’末端。在一些实施方式中，靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体和/或其它非核苷酸基团通过接头/连接基团直接或间接连接于引发剂。在一些实施方式中，靶向基团、连接基团、递送聚合物、递送载体和/或其它非核苷酸基团通过不稳定键、可切割键或可逆键或者接头连接于RNAi引发剂的正义链和/或反义链。
靶向基团可提高其结合的RNAi引发剂或偶联物的药动学或生物分布特性，以改良所述偶联物的细胞或组织特异性分布和细胞特异性摄取。在一些情况下，靶向基团与细胞或细胞受体的结合可引发胞吞作用。靶向基团可以是单价的、二价的、三价的、四价的或具有更高价。代表性的靶向基团包括但不限于：对细胞表面分子有亲和性的化合物、细胞受体配体、半抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段以及对细胞表面分子有亲和性的抗体模拟物。
未修饰HBV RNAi引发剂正义链和反义链序列列于表1A和1B。形成HBVRNAi引发剂时，表1A和1B中所列的各未修饰序列中的各核苷酸可以是修饰核苷酸。含有修饰核苷酸的反义和正义链的非限制性的例子也列于表1A和1B。表1A和1B中，下述符号用于表示修饰核苷酸。N＝2’-OH(未修饰)核糖核苷酸(不带f或d标识的大写字母)；n＝2’-O-甲基(2’-OMe)核苷酸；Nf＝2’-脱氧-2’-氟核苷酸(也称为2’-氟修饰核苷酸)；dN＝2’-脱氧核苷酸(脱氧核苷酸)；NUNA＝2’,3’-开环核苷酸模拟物(非锁定核碱基类似物)；NM＝2’-甲氧基乙基核苷酸(也记作2’-MOE)；(invdN)＝3’-3’连接(倒转)脱氧核糖核苷酸(3’-3’连接核苷酸)；(invAb)＝3’-3’连接(倒转)脱碱基核苷酸(也记作(invX))；x＝脱碱基位点；s＝硫代磷酸酯连接核苷酸；p＝磷酸酯；vp＝含膦酸乙烯酯的核苷酸。
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在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂以盐、混合盐或游离酸的形式制备或提供。
表1A和1B所示的靶向基团和连接基团包括但不限于(Chol-TEG)、(Chol-C6)、(Chol-ALNY)、(NH2-C6)、(C6-SS-Alk-Me)、(Alk-SS-C6)、(C11-PEG3-NAG3)、(NAG13)、(NAG25)、(Toc)和(TEG-生物素)。在一些实施方式中，表1B中所列的任意的含有3’或5’靶向基团或连接基团的HBV RNAi引发剂正义链也可以不含3’或5’靶向基团或连接基团，或者也可以含有不同的3’或5’靶向基团或连接基团。
表1B所示的连接于RNAi引发剂的靶向基团和连接基团的结构示于下文及图1和图2(RNAi引发剂由RNA或引发剂表示)。
Figure SMS_25
(Chol-TEG)-RNA，n＝1-10，在一些实施方式中，n＝2。
Figure SMS_26
(NH2-Cn)-RNA，n＝1-10，在一些实施方式中，N＝6(C6)。
Figure SMS_27
RNA-(C6-SS-Alk-Me)或((Me-Alk-SS-C6)-RNA；(n＝1-10)，在一些实施方式中，n＝4。
Figure SMS_28
(TEG-生物素)
Figure SMS_29
(C11-PEG3-NAG3)-引发剂
Figure SMS_30
(NAG13)-引发剂
Figure SMS_31
(NAG25)-引发剂
体内递送
本文所述的是一种用于在哺乳动物体内向肝细胞递送HBV RNAi引发剂的方法。在一些实施方式中，可使用递送载体。递送载体是促进RNAi药剂向细胞的递送的化合物。递送载体可以是、但不限于：聚合物如两亲聚合物或膜活性聚合物、肽如蜂毒肽或蜂毒肽类似物、可逆修饰的聚合物或肽、或脂质。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂连接于包括半乳糖衍生物的靶向配体。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂连接于包括半乳糖三聚体或由半乳糖三聚体组成的靶向配体。在一些实施方式中，所述的HBV RNAi引发剂递送系统包括小递送肽、MLP、来源于蜂毒的肽和一种或多种独立靶向的HBV RNAi引发剂。
在一些实施方式中，本文所述的RNAi引发剂连接于半乳糖三聚体。如本文所用，半乳糖三聚体包括具有三个或四个末端半乳糖衍生物的分子。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对去唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受体的亲和性等于或超过半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖三聚体含有三个或四个半乳糖衍生物，各半乳糖衍生物分别通过其C-1碳连接于中央分支点。在一些实施方式中，半乳糖衍生物通过接头或间隔基连接于中央分支点。在一些实施方式中，接头或间隔基是柔性亲水间隔基(美国专利第5,885,968号；Biessen等J.Med.Chem.1995Vol.39p.1538-1546)，例如但不限于：PEG间隔基。在一些实施方式中，PEG间隔基是PEG3间隔基。分支点可以是能够让三个至四个半乳糖衍生物结合、并且还能够让该分支点与RNAi药剂结合的任意小分子。分支点与RNAi药剂的结合可通过接头或间隔基发生。在一些实施方式中，接头或间隔基包括柔性亲水间隔基，例如但不限于：PEG间隔基。在一些实施方式中，PEG间隔基是PEG3间隔基(三亚乙基单元)。在其它实施方式中，PEG间隔基具有1～20个亚乙基单元(PEG1～PEG20)。在一些实施方式中，半乳糖衍生物包括N-乙酰半乳糖胺(GalNAc或NAG)。其它对去唾液酸糖蛋白受体有亲和性的糖类可选自下组：半乳糖、半乳糖胺、N-甲酰基半乳糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-丙酰基半乳糖胺、N-正丁酰基半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖胺。多种半乳糖衍生物对去唾液酸糖蛋白受体的亲和性已经过研究(例如参见:Iobst,S.T.和Drickamer,K.J.B.C.1996,271,6686)或已经用本领域公知和常用的方法测定过。针对具有三个末端半乳糖衍生物的半乳糖三聚体，本领域常用的其它术语包括三触角型半乳糖、三价半乳糖。针对半乳糖三聚体，本领域常用的其它术语包括半乳糖簇。已知三触角型半乳糖衍生物簇结合ASGPr的亲和性大于二触角型或单触角型半乳糖衍生物结构(Baenziger和Fiete,1980,Cell,22,611-620；Connolly等,1982,J.Biol.Chem.,257,939-945)。
在一些实施方式中，描述了一种组合物，其包括：
MLP–(L–M)x以及N-T,
其中，N是HBV RNAi引发剂，T是靶向基团(包括具有20个或更多的碳原子的疏水基团，如胆固醇)，MLP是本文所述的蜂毒肽类似物(melitiin-like peptide)，掩蔽剂M含有ASGPr配体，如本文所述，其通过生理上不稳定的可逆连接L共价连接于MLP。如本文所用，MLP–(L–M)x是MLP递送肽或递送肽。L的切割使MLP上的未修饰的胺恢复。在一些实施方式中，任选的基团Y连接于MLP的氨基末端、羧基末端或半胱氨酸。如果存在，Y可以包括：ASGPr配体，聚乙二醇(PEG)或ASGPr配体-PEG。x是大于1的整数。在其未修饰状态下，MLP有膜活性。但是，递送肽MLP–(L–M)x没有膜活性。MLP伯胺的可逆修饰是通过M的结合，可逆地抑制或消灭MLP的膜活性。对足够百分比的MLP伯胺进行修饰，以抑制聚合物的膜活性，并提供肝细胞靶向性。在一些实施方式中，x具有大于MLP上的伯胺的数量的80％、大于该数量的90％或大于该数量的95％的数值，根据不存在任何掩蔽剂的情况下进行的MLP上的伯胺的量进行测定。更具体地，x具有大于MLP上的伯胺的80％且最高为该数量的100％的数值。应注意，MLP通常含有3～5个伯胺(包括氨基末端(如果未修饰)且通常为2～4个赖氨酸残基)。所以，胺的修饰百分比旨在反映MLP的集合中的MLP胺的修饰百分比。MLP的集合是指确定的样本大小中的MLP的集合，该样本大小与本领域技术人员相关，例如是一个容器、一剂或一个制造批次中的集合。在一些实施方式中，MLP的集合是一个制造批次中的MLP的合并。通过可逆连接L的切割，未修饰的胺得以恢复，以使MLP恢复至其未修饰的膜活性状态。在一些实施方式中，可逆连接是pH不稳定的连接，如双取代马来酸酯连接。靶向ASGPr的可逆掩蔽的膜活性聚合物MLP-(L-M)x和多核苷酸偶联物T-N是分开合成或制造的。T或N都不直接或间接与MLP、L或M共价连接。多核苷酸或多核苷酸偶联物与所述掩蔽或未掩蔽聚合物的静电或疏水连接不是多核苷酸的体内肝脏递送所需的。未掩蔽聚合物和多核苷酸偶联物可以在同一容器或分开的容器中提供。它们可在给药前组合、共同给药或依次给药。
在一些实施方式中，靶向ASGPr的可逆掩蔽的MLP包括通过肽上的伯胺和含ASGPr配体的掩蔽剂的反应进行了可逆修饰的MLP。若修饰基团的切割使胺恢复则所述胺为可逆修饰。本文所述的采用掩蔽剂的MLP的可逆修饰可逆地抑制MLP的膜活性。在掩蔽状态下，可逆掩蔽的MLP未表现膜破坏活性。在一些实施方式中，MLP上的超过80％或超过90％的胺被可逆修饰。
如本文所用，MLP是两亲膜活性小肽，包括约23～约32个氨基酸，来源于天然存在于蜂毒中的肽——蜂毒肽。天然存在的蜂毒肽含有26个氨基酸，在氨基末端大体疏水，在羧基末端大体亲水(阳离子性)。在一些实施方式中，MLP是从生物来源分离的，或者是合成的。合成聚合物通过化学过程“人工”配制或制造，而非通过天然存在的生物过程创造。如本文所用，MLP包括天然存在的MLP家族的蜂毒肽，可以在例如下述物种的毒液中找到：小蜜蜂(Apis florea)、西方蜜蜂(Apis mellifera)、中华蜜蜂(Apis cerana)、大蜜蜂(Apisdorsata)、额斑黄胡蜂(Vespula maculifrons)、大胡蜂(Vespa magnifica)、墨胸胡蜂(Vespa velutina)、棕马蜂(Polistes sp HQL-2001)和亚非马蜂(Polistes hebraeus)。如本文所用，MLP也包括具有与天然存在的MLP相同或相似的氨基酸序列的合成肽。具体地，MLP氨基酸序列包括表3中所示的那些。除了保持蜂毒肽本身具有的高膜活性的氨基酸以外，可以在肽的氨基或羧基末端添加1～8个氨基酸。具体地，可以在氨基或羧基末端添加半胱氨酸氨基。表3的列举并不是穷尽的，因为已经考虑到其它的保守性氨基酸置换。合成MLP可以含有天然存在的L型氨基酸或对映异构的D型氨基酸(反转体(inverso))。MLP氨基酸序列也可以是反向的(逆转体(retro))。逆转体MLP可以具有L型氨基酸或D型氨基酸(逆反体(retroinverso))。两个MLP也可以共价连接形成MLP二聚体。MLP可以具有非掩蔽剂的修饰基团，所述修饰基团结合于肽的氨基末端或羧基末端，增强组织靶向性或促进体内循环。但是，如本文所用，MLP不包括含有多于两个的彼此共价连接或者与其它聚合物或支架连接的MLP的链或聚合物。
在一些实施方式中，蜂毒肽类似物(MLP)包括Apis florea(小蜜蜂)蜂毒肽、Apismellifera(西方或欧洲的大型蜜蜂)蜂毒肽、Apis dorsata(大蜜蜂)蜂毒肽、Apis cerana(东方的蜜蜂)蜂毒肽或它们的衍生物(包括氨基酸置换)。在一些实施方式中，MLP包括序列：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Xaa5-Leu-Xaa7-Val-Leu-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Leu-Pro-Xaa15-Leu-Xaa17-Xaa18-Trp-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26，其中：
Xaa1是亮氨酸、D-亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、二甲基甘氨酸、甘氨酸、组氨酸、苯丙氨酸或半胱氨酸，
Xaa2是异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸，
Xaa3是甘氨酸、亮氨酸或缬氨酸，
Xaa5是异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸，
Xaa7是赖氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、精氨酸或组氨酸，
Xaa10是丙氨酸、苏氨酸或亮氨酸，
Xaa11是苏氨酸或半胱氨酸，
Xaa12是甘氨酸、亮氨酸或色氨酸，
Xaa15是苏氨酸或丙氨酸，
Xaa17是异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸，
Xaa18是丝氨酸或半胱氨酸，
Xaa20是异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸，
Xaa21是赖氨酸或丙氨酸，
Xaa22是天冬酰胺或精氨酸，
Xaa23是赖氨酸或丙氨酸，
Xaa24是精氨酸或赖氨酸，
Xaa25是赖氨酸、丙氨酸或谷氨酰胺，
Xaa26是可选的，如果存在则是谷氨酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺-NH2或半胱氨酸-NH2；并且
Xaa21、Xaa23和Xaa25中的至少是赖氨酸。
在一些实施方式中，MLP包括序列：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Xaa5-Leu-Xaa7-Val-Leu-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Leu-Pro-Xaa15-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26，其中：
Xaa1是亮氨酸、D-亮氨酸、正亮氨酸或酪氨酸，
Xaa2是异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸，
Xaa3是甘氨酸、亮氨酸或缬氨酸，
Xaa5是异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或正亮氨酸，
Xaa7是赖氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、精氨酸或组氨酸，
Xaa10是丙氨酸、苏氨酸或亮氨酸，
Xaa11是苏氨酸或半胱氨酸，
Xaa12是甘氨酸、亮氨酸或色氨酸，
Xaa15是苏氨酸或丙氨酸，
Xaa17是异亮氨酸、亮氨酸或正亮氨酸，
Xaa20是异亮氨酸、亮氨酸或正亮氨酸，
Xaa22是天冬酰胺或精氨酸，并且
Xaa26是谷氨酰胺或半胱氨酸。
在一些实施方式中，MLP包括序列：
Xaa1-Xaa2-Gly-Ala-Xaa5-Leu-Lys-Val-Leu-Ala-Xaa11-Gly-Leu-Pro-Thr-Leu-Xaa17-Ser-Trp-Xaa20-Lys-Xaa22-Lys-Arg-Lys-Xaa26，其中：
Xaa1、Xaa2、Xaa5、Xaa17和Xaa20独立地是异亮氨酸、亮氨酸或正亮氨酸，
Xaa11是苏氨酸或半胱氨酸，
Xaa22是天冬酰胺或精氨酸，并且
Xaa26是谷氨酰胺或半胱氨酸。
表3.MLP氨基酸序列。
Figure SMS_32
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Figure SMS_33
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Figure SMS_34
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Figure SMS_35
dMel＝具有D型氨基酸的蜂毒肽
在一些实施方式中，含ASGPr配体的掩蔽剂具有中性电荷，且包括与双取代马来酸酐胺反应性基团连接的ASGPr配体。在一些实施方式中，ASGPr配体对ASGPr的亲和性超过或等于半乳糖(半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物包括但不限于：半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、乳糖、N-甲酰基半乳糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-丙酰基半乳糖胺、N-正丁酰基半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖胺。
在一些实施方式中，掩蔽剂包括中性亲水双取代烷基马来酸酐，具有如下所示的结构：
Figure SMS_36
其中，R1包括去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)配体，烷基可以是但不限于甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)或丙基(-CH2CH2CH3)。取代的烷基马来酸酐的例子包括2-丙酸-3-烷基马来酸酐衍生物。中性亲水2-丙酸-3-烷基马来酸酐衍生物由中性亲水基团通过2-丙酸-3-烷基马来酸酐γ-羧基与2-丙酸-3-烷基马来酸酐结合而形成。
Figure SMS_37
其中，R1包括中性ASGPr配体，n＝0或1。在一些实施方式中，ASGPr配体通过短PEG接头连接于酸酐。
在一些实施方式中，半乳糖配体通过PEG接头连接于酸酐，如下述结构所示：
Figure SMS_38
其中，n是1～19之间的整数。
胺与环酐的反应形成酰胺酸。
Figure SMS_39
形成胺和酸酐的酰胺酸切割是pH依赖的且在酸性pH下大幅加速。
膜活性多胺可以在过量的掩蔽剂的存在下与掩蔽剂偶联。过量的掩蔽剂可在给予递送肽之前从偶联的递送肽上除去。
ASGPr配体
靶向部分或基团提高其结合的偶联物的药动学或生物分布特性，以改良所述偶联物的细胞特异性分布和细胞特异性摄取。半乳糖衍生物用于通过它们与肝细胞表面表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)的结合使分子在体内靶向肝细胞。如本文所用，ASGPr配体包括对ASGPr的亲和性等于或超过半乳糖的半乳糖衍生物。ASGPr配体与ASGPr的结合促进对肝细胞的细胞特异性靶向作用和分子向肝细胞内的胞吞作用。ASGPr配体可以选自下组：乳糖、半乳糖、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、半乳糖胺、N-甲酰基半乳糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-丙酰基半乳糖胺、N-正丁酰基半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖胺(Iobst,S.T.和Drickamer,K.J.B.C.1996,271,6686)。ASGPr配体可以是单体(例如具有一个半乳糖胺)或多聚体(例如具有多个半乳糖胺)。在一些实施方式中，MLP通过ASGPr配体掩蔽剂与肽上的≥80％或≥90％的伯胺的结合而被可逆掩蔽。
RNAi引发剂-疏水基团偶联物
我们发现，HBV RNAi引发剂与疏水基团、如胆固醇或胆固醇基的偶联，以及RNAi引发剂偶联物与MLP递送肽的共同给药，可提供HBV RNAi引发剂在体内向肝脏细胞、特别是向肝细胞的有效的功能性给药。在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂与疏水基团共价偶联。可以对引发剂进行合成或修饰以使其含有反应性基团A。还可以对靶向基团进行合成或修饰以使其含有反应性基团B。选择反应性基团A和B，从而其能用本领域已知的方法通过共价键而连接。疏水基团可以连接于HBV RNAi引发剂的3’或5’末端。在一些实施方式中，疏水基团连接于RNAi引发剂的正义链或反义链。在一些实施方式中，疏水基团连接于RNAi引发剂的正义链或反义链。
在一些实施方式中，可用作多核苷酸靶向部分的疏水基团可选自下组：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基(其各自可为线性、分支或环形)、胆固醇、胆固醇衍生物、甾醇、类固醇和类固醇衍生物。疏水靶向部分通常为烃类，仅包含碳和氢原子。在一些实施方式中，疏水基团可以是但不限于胆固醇、二胆固醇、生育酚、二生育酚、二癸基、双十二烷基、双十八烷基、双十二烷基、双十八烷基、类异戊二烯和胆酰胺(choleamide)。没有共同给予递送肽时，疏水靶向基团与HBV RNAi引发剂的结合不提供有效的功能性体内HBVRNAi引发剂递送。虽然已有人报道siRNA-胆固醇偶联物用于将siRNA(siRNA-胆固醇)体内递送到肝脏，但在没有任何额外递送载体时，需要高浓度的siRNA且递送效率较差。与本文所述的递送肽组合时，RNAi引发剂的递送大幅改良。通过提供HBV RNAi引发剂-胆固醇和递送肽，HBV RNAi引发剂的效率增加约100倍。在一些实施方式中，靶向基团连接于RNAi引发剂的正义链或反义链。可允许保持疏水性的取代或杂原子，例如氟。疏水靶向基团可用本领域已知的方法结合于HBV RNAi引发剂的3’或5’末端。对于具有两条链的HBV RNAi引发剂，疏水基团可结合于任一条链。
疏水基团定性地指示避水性化学部分。通常，该化学基团不是水溶性的，并且不倾向于形成氢键。疏水基团溶解于脂肪、油、脂质和非极性溶剂，并且几乎没有或没有形成氢键的能力。含有两个(2)或更多的碳原子的烃类、某些取代烃类、胆固醇和胆固醇衍生物是疏水基团和化合物的例子。疏水基团通常为烃类，仅包含碳和氢原子。在一些实施方式中，可允许保持疏水性的非极性取代或非极性杂原子，包括例如氟。该术语包括脂肪族基团、芳香族基团、酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基，其各自可为线性、分支或环形。术语疏水基团还包括：甾醇、类固醇、胆固醇以及类固醇和胆固醇的衍生物。如本文所用，胆固醇基是指包含胆固醇或胆固醇衍生物的化合物。
如本文所用，膜活性肽是表面活性脂肪族肽，能在生物膜上诱导一种或多种下述效果：让非膜穿透性分子进入细胞或穿过膜的膜变化或膜破坏、膜上的孔形成、膜的分裂、或者膜的破坏或溶解。如本文所用，膜或细胞膜包括脂双层。膜变化或膜破坏可以通过至少一个下述试验中的肽的活性来功能性定义：红细胞裂解(溶血)、脂质体泄露、脂质体融合、细胞融合、细胞裂解和内体释放。可引发细胞膜裂解的膜活性肽也称为膜裂解肽。与质膜相比优先引发内体或溶酶体的破坏的肽被认为是内体裂解性的。膜活性肽对细胞膜的效果可以是暂时的。膜活性肽对膜有亲和性，并且引发双层结构的变性或变形。
术语多核苷酸或核酸或多核酸是本领域的术语，是指含有至少两个核苷酸的聚合物。核苷酸是多核苷酸聚合物的单体单元。具有少于120个单体单元的多核苷酸常被称为寡核苷酸。天然核酸具有脱氧核糖-或核糖-磷酸酯主链。非天然或合成多核苷酸是在体外或无细胞系统内聚合成的多核苷酸，含有与天然核糖或脱氧核糖-磷酸酯主链相同或相似的碱基，但可以含有与天然核糖或脱氧核糖-磷酸酯主链不同类型的主链。多核苷酸可以用本领域已知的任意技术来合成。本领域已知的多核苷酸主链包括：PNA(肽核酸)、硫代磷酸酯、磷酰二胺酯、吗啉及天然核酸的磷酸酯骨架的其它变体。碱基包括嘌呤和嘧啶，还包括天然化合物腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌酐和天然类似物。嘌呤和嘧啶的合成衍生物包括但不限于在核苷酸上放置新的反应性基团的修饰，例如但不限于胺、醇、硫醇、羧酸酯和卤代烷。术语碱基包括DNA和RNA的任意已知的碱基类似物。多核苷酸可包括核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、合成核苷酸或任意合适的组合。多核苷酸可体外聚合，其可为重组体，包括嵌合序列或这些基团的衍生物。多核苷酸还可包括在5’末端、3’末端、或5’和3’末端均有的末端帽基团。帽基团可以是但不限于倒置的脱氧脱碱基基团、倒置的脱氧胸腺嘧啶、胸腺嘧啶或3’甘油修饰。
RNA干扰(RNAi)引发剂是能够通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路机制的相互作用来诱导RNA干扰、以序列特异性方式降低或抑制转基因的信使RNA(mRNA)转录物的翻译的分子。两种主要的HBV RNAi引发剂是小(或短)干扰RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)。HBVRNAi引发剂可选自下组：siRNA、微小RNA、双链RNA(dsRNA)、短发夹RNA(shRNA)和编码能诱导RNA干扰的RNA的表达盒。RNAi引发剂包括通常含有15～50个碱基对的双链结构。在一些实施方式中，RNAi引发剂包括双链结构，该双链结构具有17～26个碱基对，并且具有与细胞内所表达的靶基因或RNA的编码序列相同(完全互补)或近乎相同(部分互补)的核苷酸序列。RNAi引发剂可具有3’双核苷酸突出。RNAi引发剂可由两条退火多核苷酸或形成发夹结构的一条多核苷酸构成。RNAi引发剂包括正义区域和反义区域。在一些实施方式中，RNAi引发剂由两条寡核苷酸片段组装而成，其中，一条片段包含RNAi引发剂的反义链的核苷酸序列，第二条片段包含RNAi引发剂的正义区域的核苷酸序列。在一些实施方式中，正义链通过接头分子如多核苷酸接头或非核苷酸接头与反义链连接。微小RNA(miRNA)是长约22个核苷酸的小非编码RNA基因产物，指导其mRNA靶标的破坏或翻译抑制。如果miRNA与靶mRNA的互补性是局部的，则靶mRNA的翻译被抑制。如果互补性是广泛的，则靶mRNA被切割。对于miRNA，所述复合物结合通常位于mRNA 3’UTR的靶位点，其通常仅与所述miRNA部分同源。“种子区域”——约七个(7)连续核苷酸在miRNA的5’末端上的延伸、与其靶标形成完美碱基配对——在miRNA特异性方面起着关键作用。RISC/miRNA复合物与mRNA的结合可以导致蛋白质翻译的抑制或mRNA的切割和降解。近期数据表明若沿着全长miRNA和其靶标有完美同源性而不是仅在种子区域显示完美碱基配对，则mRNA切割优先发生(Pillai等，2007)。
HBV RNAi可以被化学修饰。该化学修饰的非限制性的例子包括：硫代磷酸酯核苷酸间连接、2’-O-甲基核糖核苷酸、2’-脱氧-2’-氟核糖核苷酸、2’-脱氧核糖核苷酸、“通用碱基”核苷酸、5-C-甲基核苷酸和倒置的脱氧脱碱基残基的掺入。已证明当用于多种多核苷酸构建体时，这些化学修饰在细胞内维持多核苷酸活性，并同时增强这些化合物的血清稳定性。化学修饰RNAi引发剂也可以使在人体内激活干扰素活性的可能性降到最低。
术语互补是指多核苷酸与另一多核苷酸序列通过常规沃森克里克或其他非常规类型形成氢键的能力。就多核苷酸分子而言，多核苷酸分子与其靶标(效应结合位点)或互补序列的结合自由能足以让所述多核苷酸的相关功能(如mRNA酶切或翻译抑制)产生作用。核酸分子的结合自由能的测定是本领域公知的(Frier等1986,Turner等1987)。互补百分数表示在毗连链中、第一多核苷酸分子中能够与第二多核苷酸序列形成氢键(如沃森克里克碱基配对)的碱基的百分比(例如10个中有5、6、7、8、9、10个，就表示有50％、60％、70％、80％、90％和100％的互补性)。完美互补是指一条多核苷酸序列的毗连链的所有碱基都与第二多核苷酸序列中的相同数量的毗连碱基形成氢键。
所谓抑制、下调或敲减基因表达，是指通过由基因转录的RNA的水平或者由RNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平而测得的基因的表达水平下降到比不存在阻断多核苷酸偶联物的情况下观察到的水平更低。在一些实施方式中，所谓用通过所述组合物递送的多核苷酸来抑制、下调或敲减基因表达，是指比存在对照无活性核酸、具有打乱序列或无活性错配的核酸的情况下、或者不存在多核苷酸与掩蔽聚合物的偶联的情况下的水平更低。
体内给药
在药理学和毒理学上，给药途径是使得药物、液体、毒药或其它物质与身体接触的路径。一般来说，用于治疗哺乳动物的药物和核苷酸的给药方法是本领域公知的，并且可以应用于所述组合物的给药。在一些实施方式中，所述组合物可以通过任意合适的途径来给药，例如但不限于胃肠道外、适合于该途径的制剂。因此，在一些实施方式中，所述组合物可以通过注射、例如静脉内、肌内、皮内、皮下或腹膜内注射来给药。在一些实施方式中，描述了包括药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
胃肠道外给药途径包括使用注射器和针或导管的血管内(静脉内、动脉内)、肌内、软组织内、皮内、经皮、皮下、肿瘤内、腹膜内、鞘内、硬膜下、硬膜外和淋巴内注射。本文中，血管内是指在身体内与组织或器官连接的被称为血管的管状结构之内。在所述管状结构的腔内，体液流向或流自身体部分。体液的示例包括血液、脑脊液(CSF)、淋巴液或胆汁。血管的示例包括动脉、小动脉、毛细血管、小静脉、血窦、静脉、淋巴管、胆管、以及唾液腺或其它外分泌腺的导管。血管内途径包括通过血管如动脉或静脉进行递送。血液循环系统提供药物的全身扩散。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂-靶向基团偶联物和递送肽共同给药。所谓共同给药，是指将HBV RNAi引发剂和递送肽给予哺乳动物以使它们同时存在于哺乳动物中。HBV RNAi引发剂-靶向基团偶联物和递送肽可同时给药，或者也可依次递送。就同时给药而言，可在给药前将它们混合。就依次给药而言，可先给予HBV RNAi引发剂-靶向基团偶联物或递送肽。
药物组合物
在一些实施方式中，使用至少一种所述HBV RNAi引发剂来制备用于会从HBV表达的减少或抑制中获益的对象的治疗的药物组合物(即药品)。这些药物组合物用于在细胞、组织或生物体中抑制HBV基因的表达。在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗患有会从HBV表达的减少或抑制中获益的疾病或病症的对象。
如本文所用，药物组合物或药品包括药理学有效量的至少一种所述HBVRNAi引发剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(赋形剂)是除活性药物成分(API，治疗性产物，例如RNAi引发剂)以外的、已经适当地评价过安全性、且有意地包含在药物递送系统内的物质。赋形剂在计划剂量下不产生或不倾向于产生治疗效果。赋形剂可起到如下作用：a)在制造过程中辅助药物递送系统的加工；b)保护、支持或提高API的稳定性、生物利用度或患者可接受性；c)帮助产品识别；和/或d)在储存或使用过程中提高API递送的总体安全性、有效性的任意其它性能。药学上可接受的赋形剂可以是也可以不是惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、抗粘附剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、粘结剂、缓冲剂、载体、包衣剂、色素、递送促进剂、右旋糖酐、右旋糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、香料、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐类、溶剂、糖类、悬浮剂、缓释基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载体、斥水化剂和润湿剂。
药物组合物可以含有药物组合物中常见的其它组分。该其它组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎药(如抗组胺药、苯海拉明等)。也考虑到表达或包括本文定义的RNAi引发剂的细胞、组织或分离的器官可以被用作“药物组合物”。如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单的“有效量”是指产生预期的药理学、治疗或预防性结果的RNAi引发剂的量。
在一些实施方式中，所述HBV RNAi引发剂与一种或多种其它疗法或治疗组合，所述疗法或治疗包括但不限于：第二HBV RNAi引发剂或其它RNAi药剂、小分子药物、抗体、抗体片段和/或疫苗。
所述HBV RNAi引发剂和包括本文所述的HBV RNAi引发剂的药物组合物可包装或包括在试剂盒、容器、包装或分配器中。所述HBV RNAi引发剂和包括所述HBV RNAi引发剂的药物组合物可包装在预填充注射器或药瓶中。
治疗方法
在一些实施方式中，本文所述的HBV RNAi引发剂用于治疗感染了HBV的对象。在一些实施方式中，所述HBV RNAi引发剂用于治疗有HBV感染的对象的至少一种症状。给予对象治疗有效量的任意一种或多种所述RNAi引发剂。
在一些实施方式中，所述HBV RNAi引发剂用于治疗或操控感染了HBV的对象的临床表现。给予对象治疗有效量的一种或多种本文所述的HBV RNAi引发剂或含HBV RNAi引发剂的组合物。在一些实施方式中，所述方法包括给予欲治疗的对象包括本文所述的HBVRNAi引发剂的组合物。
如本文所用，针对HBV基因时，术语“沉默”、“减少”、“抑制”、“下调”或“敲减基因表达”是指在用所述HBV RNAi引发剂治疗转录了HBV基因的细胞、细胞群或组织时，在该细胞、细胞群或组织中通过由基因转录的RNA的水平或者由RNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平而测得的基因的表达水平，与进行了或未进行同样的治疗的第二细胞、细胞群或组织相比，或者与HBV RNAi引发剂给药前的该细胞、细胞群或组织相比有所下降。
在一些实施方式中，相对于给予所述HBV RNAi引发剂前的对象或未接受所述HBVRNAi引发剂的对象，给予了所述HBV RNAi引发剂的对象中的HBV基因的基因表达水平和/或mRNA水平下降了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。对象中的基因表达水平和/或mRNA水平可在对象的细胞、细胞群和/或组织中下降。在一些实施方式中，相对于给予所述HBVRNAi引发剂前的对象或未接受所述HBV RNAi引发剂的对象，给予了所述HBV RNAi引发剂的对象中的HBV的蛋白质水平下降了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。对象中的蛋白质水平可在对象的细胞、细胞群、组织、血液和/或其它液体中下降。基因表达、mRNA或蛋白质水平的下降可以通过本领域已知的任意方法来评价。HBV mRNA水平和/或蛋白质水平的下降或减少在本文中统称为HBV的下降或减少或者HBV表达的抑制或下降。
针对RNAi引发剂时，“导入细胞内”是指将RNAi引发剂功能性递送至细胞内。所谓功能性递送，是指RNAi引发剂被递送至细胞并具有预期的生物活性(如序列特异性的基因表达抑制)。
给药途径是使得RNAi引发剂与身体接触的路径。一般来说，用于治疗对象的药物和核苷酸的给药方法是本领域公知的，并且可以应用于本文所述的组合物的给药。本文所述的化合物可以通过任意合适的途径以适合于该特定途径的制剂的形式给药。因此，本文所述的化合物可以通过注射、例如静脉内、肌内、皮内、皮下或腹膜内注射来给药。
实施例
实施例1.MLP合成。所有MLP均使用本领域的肽合成技术标准制备。合适的MLP可以全都是L型氨基酸、全都是D型氨基酸(反转体)。与L或D型无关，MLP序列可以是反向的(逆转体)。
实施例2.MLP的氨基末端修饰。在dH2O中制备CKLK-MLP(20mg/ml)、TCEP-HCl(28.7mg/ml，100mM)和MES-Na(21.7mg/ml，100mM)的溶液。在20ml闪烁管中，使CKLK-MLP(0.030毫摩尔(mmol)，5ml)与1.7摩尔当量的TCEP-HCl(0.051mmol，0.51ml)反应，留在室温下搅拌30分钟。然后加入MES-Na(2ml)和水(1.88ml)，其添加量使得终浓度达到10mg/mlMLP和20mM MES-Na。检测pH，并调节至pH 6.5～7。在dH2O中制备NAG-PEG2-Br(100mg/ml)的溶液。加入NAG-PEG2-Br(4.75当量，0.142mmol，0.61ml)，将溶液留在室温下搅拌48小时。
或者，在20ml闪烁管中，使Cys-MLP(0.006mmol，1ml)与1.7摩尔当量的TCEP-HCl(0.010mmol，100μl)反应，留在室温下搅拌30分钟。然后加入MES-Na(400μl)和水(390μl)，其添加量使得终浓度达到10mg/ml MLP和20mM MES-Na。检测pH，并调节至pH 6.5～7。在dH2O中制备NAG-PEG8-马来酰亚胺(100mg/ml)的溶液。加入NAG-PEG8-马来酰亚胺(2当量，0.012mmol，110μl)，将溶液留在室温下搅拌48小时。
样品用Luna 10μC18
Figure SMS_40
21.2×250mm柱纯化。缓冲液A：H2O 0.1％TFA，缓冲液B：MeCN，10％异丙醇，0.1％TFA。流速为15ml/min，20分钟内由35％A到62.5％B。
其它氨基末端修饰用类似方法实施。羧基末端修饰通过将具有羧基末端半胱氨酸的MLP置换为具有氨基末端半胱氨酸的MLP来实施。
修饰的Cys-MLP或MLP-Cys所用的化合物：
Figure SMS_41
PEG马来酰亚胺——式II
N是1～120的整数(PEG分子量最高为约5kDa)
Figure SMS_42
NAG-PEG马来酰亚胺——式I
Figure SMS_43
N-NAG-PEG溴乙酰亚胺
在用本领域常规方法进行肽合成的过程中，树脂上生成了具有乙酰基、二甲基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基和PEG氨基或羧基末端修饰但不具有末端半胱氨酸残基的肽。
实施例3.掩蔽剂合成。
A.pH不稳定的掩蔽剂：位阻稳定剂CDM-PEG和靶向基团CDM-NAG(N-乙酰半乳糖胺)的合成。在CDM(300mg，0.16mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入草酰氯(2g，10重量当量(wt.eq.))和二甲基甲酰胺(5μl)。反应进行过夜，然后通过旋转蒸发去除多余的草酰氯和二氯甲烷，生成CDM酰基氯。酰基氯溶于1mL二氯甲烷。向该溶液中加入1.1摩尔当量的聚乙二醇单甲醚(平均MW 550)作为CDM-PEG或(氨基乙氧基)乙氧基-2-(乙酰基氨基)-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(即氨基双乙氧基-乙基NAG)作为CDM-NAG，和溶于10mL二氯甲烷的吡啶(200μL，1.5当量)。然后将该溶液搅拌1.5小时。然后去除溶剂，将所得固体溶于5mL水，用反相HPLC用0.1％TFA水/乙腈梯度进行纯化。
Figure SMS_44
CDM
Figure SMS_45
通用的双取代马来酸酐掩蔽剂
R1包括天然ASGPr配体。在一些实施方式中，掩蔽剂不带电荷。
Figure SMS_46
CDM-PEG
R是甲基或乙基，n是2～100的整数。在一些实施方式中，PEG含有5～20个亚乙基单元(n是5～20的整数)。在一些实施方式中，PEG含有10～14个亚乙基单元(n是10～14的整数)。PEG可具有不同的长度，并且具有5～20或10～14个亚乙基单元的平均长度。或者，PEG可以是单分散、均匀或离散的，具有例如恰好11或13个亚乙基单元。
Figure SMS_47
CDM-NAG——式I
n是1～10的整数。如上所示，PEG间隔基可位于酸酐基和ASGPr配体之间。在一些实施方式中，PEG间隔基含有1～10个亚乙基单元。
或者也可以在酸酐基和N-乙酰半乳糖胺之间使用烷基间隔基。
Figure SMS_48
CDM-NAG(烷基间隔基)
n是0～6的整数。
可以在酸酐基和N-乙酰基半乳糖胺之间使用其它间隔基或接头。在一些实施方式中，使用亲水间隔基或接头。在一些实施方式中，使用中性间隔基或接头。
实施例4.MLP的可逆修饰/掩蔽。
A.采用马来酸酐基掩蔽剂的修饰。修饰前，从0.1％冰醋酸水溶液冻干5×mg的双取代马来酸酐掩蔽剂(如CDM-NAG)。向干燥的双取代马来酸酐掩蔽剂中加入×mg MLP的0.2×mL等张葡萄糖溶液和10×mg的HEPES游离碱。酸酐完全溶解后，将该溶液在动物给药前在室温下孵育至少30分钟。双取代马来酸酐掩蔽剂与肽的反应生成：
Figure SMS_49
其中，R是MLP且R1包括ASGPr配体(如NAG)。反应中在酸酐和聚合物胺之间生成的酸酐羧基表现出约1/20的预期电荷(Rozema等Bioconjugate Chemistry 2003)。所以，膜活性聚合物被有效地中和，而非被转化为带强负电的聚阴离子。
在一些实施方式中，掩蔽的MLP(MLP-(CDM-NAG))是在5ml水中含有125mg MLP、500mg右旋糖酐1K、3.18mg碳酸钠、588mg碳酸氢钠的溶液。在一些实施方式中，MLP-(CDM-NAG)被冻干。
B.采用蛋白酶可切割的掩蔽剂的修饰。通过加入2～6×mg的含NAG的蛋白酶可切割的底物的胺-反应性对硝基苯基碳酸酯或N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯衍生物，将1×mg的肽和10×mg HEPES碱以1～10mg/mL肽掩蔽。然后，将该溶液在室温(RT)下孵育至少1小时，之后再给动物注射。
实施例5.HBV RNAi引发剂-靶向分子偶联物
(1)RNAi引发剂与烷基的偶联。采用来自格伦研究公司(Glen Research)(美国弗吉尼亚州)的5’-羧基-修饰者C10酰胺化物来制备RNAi引发剂的5’-C10-NHS酯修饰正义链(NHSC10-RNAi引发剂或COC9-RNAi引发剂)。使用仍然结合于固体支持物的活化RNA来与下表1所列的亲脂性胺偶联。将100mg的正义链CPG(加入了60μmol/g，0.6微摩尔(μmol)RNA)与0.25mmol的相应胺混合，该胺获自希格玛-艾尔德里奇公司(Sigma Aldrich Chemie GmbH)(德国陶夫基兴)或伏路卡公司(Fluka)(Sigma-Aldrich，瑞士布克斯)。
表4.疏水基团-RNAi引发剂偶联物的形成中使用的亲脂性胺
Nr 亲脂性胺 mg mmol 溶剂
2 正己胺 25 0.25 1mL CH2Cl2
3 十二烷胺 50 0.25 0.55mL CH3CN，0.45mL CH2Cl2
4 十八烷胺 67 0.25 1mL CH2Cl2
5 二癸胺 74 0.25 1mL CH2Cl2
6 双十二烷基胺 88 0.25 1mL CH2Cl2
7 双十八烷基胺 67 0.12 0.45mL CH2Cl2，0.45mL环己烷
混合物在40℃振荡18小时。将RNA从固体支持物切下，并用氢氧化铵水溶液(NH3，33％)在45℃过夜进行脱保护。用TEA×3HF在65℃处理3.5小时移除2'-保护基团。粗寡核糖核苷酸用RP-HPLC纯化(源RPC 3ml，缓冲液：A：溶于水的100mM TEAA，B：100mM TEAA的95％CH3CN溶液，梯度：15CV内由3％B到70％B，除了Nr 7：梯度在15CV内由3％B到100％B)。
为了由RNA单链生成RNAi引发剂，将等摩尔量的互补正义和反义链在退火缓冲液(20mM磷酸钠，pH 6.8；100mM氯化钠)中混合，在80℃加热3分钟，并在3～4小时的时间内冷却至室温。指向第七因子(factor VII)mRNA的RNAi引发剂通过凝胶电泳来表征。
(2)HBV RNAi引发剂与胆固醇的偶联——用本领域的标准方法来合成HBV RNAi引发剂-胆固醇偶联物。胆固醇可以结合于引发剂的正义或反义链的5’或3’末端。在一些实施方式中，结合于引发剂的正义链的5’末端。引发剂-胆固醇也可以在引发剂合成后，用含反应性基团(如硫醇、胺或羧基)的RNA链，采用本领域的标准方法来制备。
实施例6.HBV RNAi引发剂的体内给药和向肝细胞的递送如上所示合成RNAi引发剂和掩蔽的MLP。6～8周龄小鼠(C57BL/6或ICR品系，各约18～20g)获自HSD公司(HarlanSprague Dawley，印第安纳州印第安纳波利斯)。注射前至少饲养小鼠2天。用哈兰(Harlan)Teklad啮齿动物饲料进行自由进食(哈兰公司(Harlan)，威斯康星州麦迪逊)。将0.2mL的递送肽溶液和0.2mL RNAi引发剂偶联物注射至小鼠的尾静脉。就递送肽和RNAi引发剂的同时注射而言，在注射前将RNAi引发剂偶联物加入到修饰肽中并注射全部的量。所述组合物生理条件下可溶且不聚集。溶液通过输注注射到尾静脉中。注射至其它血管、如眼窝后注射也可预期等同有效。
具有指定序列的MLP如上所示用CDM-NAG(5×)可逆修饰。然后，将指定量的MLP与指定量的ApoB RNAi引发剂-胆固醇偶联物共同注射。如上所述测定对ApoB水平的影响。
表5.经ApoB-RNAi引发剂胆固醇偶联物和指定的CDM-NAG可逆抑制的MLP治疗的小鼠中的正常肝细胞内的ApoB活性的抑制。
Figure SMS_50
实施例7.用MLP递送肽递送HBV RNAi引发剂后的体内乙型肝炎病毒(HBV)的减少。
A)pHBV模型小鼠：在第-42天，6～8周龄雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠通过高压尾静脉注射在体内瞬时转染MC-HBV1.3(Yang PL等“Hydrodynamicinjection of viral DNA:a mouse model of acute hepatitis B virus infection.”PNAS USA 2002 Vol.99:p.13825-13830)。MC-HBV1.3是来源于质粒的小环，含有与HBV1.3.32转基因小鼠相同的末端冗余人乙型肝炎病毒序列HBV1.3(GenBank登录号#V01460)(Guidotti LG等“High-level hepatitis B virus replication in transgenicmice.”J Virol 1995Vol.69,p6158-6169.)。将溶于林格溶液的10μg MC-HBV1.3以动物体重的10％的总量通过尾静脉给小鼠注射，以产生慢性HBV感染的pHBV模型。如上所述通过27号针在5～7秒内注射该溶液(Zhang G等“High levels of foreign gene expression inhepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.”Human GeneTherapy 1999Vol.10,p1735-1737.)。在第-21天，转染后的三周，通过ELISA测定血清内的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)HBsAg表达水平，并根据平均HBsAg表达水平将小鼠分组。
B)HBV RNAi引发剂：
胆固醇-C6-RNAi引发剂的结构：
Figure SMS_51
合成AD00009和AD00010，进行纯化、杂交(正义和反义链)并以1:1的摩尔比组合。组合的RNAi引发剂用语所有后续步骤。
美国专利公开US 2013-0005793(美国专利8,809,293)中描述了乙型肝炎病毒RNAi引发剂，其通过引用纳入本文。
C)MLP递送肽：将CDM-NAG以5:1(w/w)的比例在室温下加入MLP、SEQ ID NO:650(G1L MLP，L型)的250mM HEPES-缓冲水溶液，并孵育30分钟，生成MLP递送肽。反应混合物用4M NaOH调节至pH 9.0。反应的程度用2,4,6-三硝基苯-磺酸测试，测得为>95％。MLP递送肽通过切向流在添加有10％右旋糖酐(w/w)、pH 9.0的10mM碳酸氢盐缓冲液中纯化。将最终纯化物质冻干。
D)HBV RNAi引发剂递送组合物的形成：将5mg冻干MLP递送肽重悬于1mL水。然后，将MLP递送肽以1:1的比例(w/w)(约5.49:1的摩尔比)与HBV RNAi引发剂组合。根据需要加入等张葡萄糖以使各注射体积达到200μl。
在一些实施方式中，HBV RNAi引发剂在溶液中的浓度为26g/L，该溶液也含有0.069g/L一水合磷酸二氢钠和0.071g/L七水合磷酸氢二钠。
在一些实施方式中，4.8ml注射溶液含有25.0g/L HBV RNAi引发剂、25.0g/LMLP-(CDM-NAG)、0.066g/L一水合磷酸二氢钠、0.068g/L七水合磷酸氢二钠、0.1g/L右旋糖酐1K、0.318g/L碳酸钠和0.588g/L碳酸氢钠。
E)RNAi引发剂递送：在第1天，通过尾静脉对各小鼠进行一次200μl的IV给药，其中含有2、4或8mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂、等张葡萄糖或8mg/kg MLP递送肽。
F)分析：在不同时间，在MLP递送肽+HBV RNAi引发剂、等张葡萄糖、或MLP递送肽单独给药前后，测定血清HBsAg、血清HBV DNA或肝HBV RNA。HBV表达水平标准化为注射等张葡萄糖的对照小鼠。
i)血清采集：用2～3％异氟烷麻醉小鼠，从颔下区域采集血样至血清分离管(莎斯特两合公司(Sarstedt AG&Co.)，德国纽布瑞赫特)。让血液在室温下凝结20分钟。将该管以8,000×g离心3分钟，以分离血清并保存在4℃。
ii)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平：采集血清并用含5％脱脂奶粉的PBS稀释10～2000倍。由ICR小鼠(HSD公司(Harlan Sprague Dawley))的血清制备用脱脂奶粉溶液稀释的第二HBsAg标准物，该ICR小鼠用10μg HBsAg表达质粒pRc/CMV-HBs(爱德闻公司(Aldevron)，北达科他州法戈)转染。用GS HBsAg EIA 3.0试剂盒(伯乐实验室公司(Bio-Rad Laboratories,Inc.)，华盛顿州雷德蒙德)按照生产商的说明测定HBsAg水平。使用重组HBsAg蛋白质、ayw亚型作为第一标准物(爱德闻公司(Aldevron))，其也用溶于PBS的脱脂奶粉稀释。
为了将非治疗原因导致的MC-HBV1.3的表达下降考虑在内，各动物的HbsAg表达标准化为注射等张葡萄糖的小鼠对照组。首先，为了测定“标准化为治疗前”的表达水平比，将一个时间点上的各动物的HbsAg水平根据该动物中的治疗前表达水平(第1天)分组。然后，将一个动物的“标准化为治疗前”的比除以等张葡萄糖对照组中的所有小鼠的平均“标准化为治疗前”的比，从而将一个特定时间点上的表达标准化为对照组。
iii)血清HBV DNA水平：将来自一个小组中的小鼠的等体积的血清合并为100μL的终体积。用QIAamp MinElute Virus Spin试剂盒(凯捷公司(Qiagen)，加利福尼亚州瓦伦西亚)按照生产商的说明书从血清样品分离DNA。各样品中加入无菌0.9％盐水至200μL的终体积。将血清样品加入含有缓冲液和蛋白酶的管中。加入运载体RNA以帮助少量DNA的分离。加入1ng的pHCR/UbC-SEAP质粒DNA(Wooddell CI等“Long-term RNA interference fromoptimized siRNA expression constructs in adult mice.”Biochem Biophys ResCommun(2005)334,117-127)作为恢复对照。在56℃孵育15分钟后，用乙醇使核酸从裂解物中衬垫，并将整个溶液上柱。洗涤后，将样品洗脱至50μL Buffer AVE的体积。
通过qPCR测定从pHBV小鼠模型血清中分离的DNA中的HBV基因组的拷贝数。使用编码位于S基因中的HBV基因组短片段的质粒pSEAP-HBV353-777(GenBank登录号#V01460的353-777个碱基)来制作六对数标准曲线。根据pHCR/UbC-SEAP检测，DNA的恢复比平均值低2个标准差的样品被省略。采用具有fluor/ZEN/IBFQ的TanMan化学引物和探针。
HBV引物：
5′-GCCGGACCTGCATGACTA-3′(SEQ IF NO:740)和5′-GGTACAGCAACAGGAGGGATACATA-3′(SEQ IF NO:741)
HBV探针：6-羧基荧光素(FAM)标记的报告物：
5′-FAM/CTGCTCAAGGAACCTC-3′(SEQ IF NO:742)
hHCR(HCR/UbC-SEAP)引物：
5′-CATGCCACCTCCAACATCCACTC-3′(SEQ IF NO:743)
5-GGCATAGCCACTTACTGACGACTC-3′(SEQ IF NO:744),
hHCR探针：
5′-FAM/TTGTCCTGGC/ZEN/GTGGTTTAGGTAGTGTGA/IBFQ-3′(SEQ IF NO:745)
用7500Fast or StepOne Plus实时PCR系统(生命技术公司(LifeTechnologies))来实施qPCR试验。为了评价血清中的HBV DNA，从合并的小组血清样品中通过重纯化步骤分离DNA。通过qPCR反应测定HBV DNA和恢复对照质粒的量，重复三次。各反应中包括定量HBV和pHCR/UbC-SEAP的探针。
iv)HBV RNA分析：在不同时间点，将小鼠麻醉，取出肝脏并置于含有12ml的常温TRI试剂(分子研究中心公司(Molecular Research Center,Inc.)俄亥俄州辛辛那提)的50mL锥形管中。按照生产商的建议分离总RNA。简要说，用Bio-Gen PRO200组织匀浆器(PRO科技公司(Pro Scientific,Inc.)康涅狄格州牛津)将肝脏在TRI试剂中匀浆约30秒。将1ml匀浆物加入0.2ml氯仿中，混合并通过离心分离各相。去除0.1ml的水相，用异丙醇沉淀并离心。所得沉淀用75％乙醇洗涤，并重悬于0.4～0.6ml无核酸酶水。用高容量cDNA反转录试剂盒(生命技术公司(Life Technologies)，纽约州格兰德岛)反转录总RNA(50～500ng)。然后，将cDNA以1:50稀释，采用5’外切核酸酶化学、使用正向引物5'-GCCGGACCTGCATGACTA-3'(SEQ IF NO:746)、反向引物5'-GGTACAGCAACAGGAGGGATACATA-3'(SEQ IF NO:747)和6-羧基荧光素(FAM)标记的报告物5'-CTGCTCAAGGAACCTC-3'(SEQ IF NO:748)来实施多重RT-qPCR以检测HBV。
除了以几乎无法检测的水平进行表达的基因X转录物以外，RT-qPCR探针与所有HBV RNA结合。所以，该探针检测总HBV RNA。采用Gene Expression Master Mix(生命技术公司(Life Technologies)，纽约州格兰德岛)来实施HBV、小鼠β-肌动蛋白的基因表达试验。用相对定量的比较CT法来分析基因表达数据(Livak KJ等“Analysis of relativegene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta DeltaC(T))”Method.Methods 2001Vol.25,p402-408)。
将各动物的总RNA反转录以生成cDNA。通过在同一反应中测定HBV总RNA和内源性对照小鼠β-肌动蛋白mRNA的多重qPCR来检测cDNA。
Figure SMS_52
相对表达＝2-ΔΔCT
个体的相对表达＝各重复试验的几何平均值
低范围和高范围是指
Figure SMS_53
和/>
Figure SMS_54
v)组织中的RNAi引发剂的定量：在不同时间，通过荧光PNA探针杂交和HPLC阴离子交换色谱来测定肝脏中的HBV RNAi引发剂AD00009和AD00010的总引导链水平、总全长引导链水平和5’磷酸化全长引导链水平。引导链通过内源性细胞质CLP1激酶而被5’磷酸化(Weitzer S等“The human RNA kinase hCLp1 is active on 3’transfer RNA exons andshort interfering RNAs.”自然(Nature)2007第447卷,222-227页.)。向经匀浆的肝组织中加入荧光标记的、序列特异性的、与引导链杂交的肽核酸(PNA)探针。探针-引导链杂交通过基于电荷来分离引导链的HPLC阴离子交换色谱来分析。
采集组织并立即在液氮中冷冻。在冷冻时将组织样品粉碎。将最多25mg的冷冻粉末溶解于含有50μg/ml蛋白酶K的1mL稀释Affymetrix裂解液(一份Affymetrix裂解液，两份无核酸酶水)。将样品用微超声仪(micro stick sonicator)超声处理，并在65℃孵育30分钟。如果样品需要进一步稀释，则在杂交步骤前用上述Affymetrix裂解液进行该稀释。也在稀释的裂解液中制备RNAi引发剂标准物的连续稀释物。
RNAi引发剂标准物：RD74
正义(NH2C6)CfuGfuAfgGfcAfuAfaAfuUfgGfuAf(invdT)(SEQ IF NO:749)
反义pdTAfcCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgdTsdT(SEQ IF NO:750)
RNAi引发剂标准物：RD77
正义(NH2C6)AfcCfuCfuGfcCfuAfaUfcAfuCfuAf(invdT)(SEQ IF NO:751)
反义pdTAfgAfuGfaUfuAfgGfcAfgAfgGfudTsdT(SEQ IF NO:752)
n＝2’-O-甲基，Nf＝2’-氟，dN＝脱氧核糖，inv＝倒转，s＝硫代磷酸酯键。
通过将10μl的3M KCl加入100μl的组织样品溶液中，从标准物和样品中沉淀SDS。在冰上孵育10分钟后，将样本以2,700×g离心15分钟。用上清液实施RNAi引发剂的定量。
设计含有通过两个乙二醇接头(OO＝PEG2；PNA Bio公司，加利福尼亚州千橡市)结合于RNA链N-末端的荧光Atto 425标记的序列特异性肽核酸(RNA)探针，使其与各HBV RNAi引发剂的反义链结合。
肽核酸(PNA)探针
AD00009用Atto425-OO-CTGTAGGCATAAATT(SEQ IF NO:753)
AD00010用Atto425-OO-ACCTCTGCCTAATCA(SEQ IF NO:754)
在96孔锥形底板中，向55μl稀释血清样品中加入143μL无核酸酶水、11μl的200mMTris-HCl(pH 8)和11μl的1μM AD9或AD10PNA探针溶液。将板密封并在热循环器中在95℃孵育15分钟。将热循环器的温度降至54℃，并将样品再孵育15分钟。孵育后，将样品储存于4℃，直至它们加载至HPLC分析用的自动取样器。
HPLC分析用装有LC-20AT泵、SIL-20AC自动取样器、RF-10Axl荧光检测器和CTO-20Ac柱温箱的岛津HPLC系统(岛津科学仪器公司(Shimadzu Scientific Instruments)，马里兰州哥伦比亚)来进行。将来自杂交步骤的96孔板加载至自动取样器。与4×50mm保护柱(#DXSP4016；费舍尔科学公司(Fisher Scientific)，宾西法尼亚州匹兹堡)连结的DNAPacPA-100 4×250mm分析柱(#DX043010；费舍尔科学公司(Fisher Scientific)，宾西法尼亚州匹兹堡)的上样体积为100μl。分析以1ml/min的流速、50℃的柱温进行。使用流动相A(10mM Tris-HCl(pH 7)，100mM NaCl，30％(v/v)乙腈)和流动相B(10mM Tris-HCl(pH 7)，900mM NaCl，30％(v/v)乙腈)进行梯度洗脱。
荧光检测的设置为：436nm的激发，484nm的发射，4的介质增益设定。在7～10分钟的范围内洗脱的分析物的浓度用12点外标校准曲线进行计算。校准曲线用PNA杂交的全长磷酸化RNAi引发剂RD74和RD77来制作。
表6.用于PNA探针杂交和肝脏内的RNAi引发剂的HPLC阴离子交换色谱分析的梯度和洗脱时间。
时间(分钟) ％洗脱剂A ％洗脱剂B 曲线
0 80 20
1.00 80 20 线性
11.00 40 60 线性
11.50 0 100 线性
13.00 0 100 线性
14.50 80 20 线性
23.00 80 20 线性
iv)临床化学：用COBAS Integra 400(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)，印第安纳州印第安纳波利斯)化学分析仪按照生产商的说明书测定小鼠血清中的临床化学标记物。
G)乙型肝炎病毒(HBV)的体内敲减：
HBV DNA：最大HBV DNA敲减在第8和15天出现于用8mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠中。血清中的总HBV DNA分别减少了294倍和345倍。在第29天，小鼠血清中的HBV DNA仍然比未治疗的对照小鼠低13.5倍。在第8天，分别用4mg/kg和2mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠中的总HBV DNA分别减少了91.8倍和6.5倍。
血清中HBsAg：最大敲减在第8和15天出现于用8mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠中。血清中HBsAg分别减少了270倍和139倍。在第29天，血清中HBsAg比未治疗的对照小鼠低7.3倍。在第8天，分别用4mg/kg和2mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠的血清中HBsAg分别减少了71.4倍和5.4倍。
一次8mg/kg的给药后，效果持续了至少28天。经过22天，HBsAg和HBV DNA减少了超过95％。来自注射了MLP递送肽(而未注射HBV RNAi引发剂)的小鼠的血清中的HBV DNA和HBsAg水平仍然与接受了一次等张葡萄糖注射的小鼠中的水平相当(表7)。
肝脏中的HBV RNA：最大敲减在第8天出现于用8mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠中。肝脏中的总HBV RNA平均减少了12.5倍。在第29天，肝脏中的总HBV RNA比未治疗对照组的平均值低3.4倍。在第8天，分别用4mg/kg和2mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的小鼠中的总HBV RNA分别减少了5.8倍和1.6倍(表7)。
组织中的RNAi引发剂的定量：通过向pHBV模型小鼠注射8mg/kg MLP递送肽+HBVRNAi引发剂，在第8天在肝细胞的细胞质中得到了约80ng/g的HBV RNAi引发剂，因为全长AD00009和AD00010引导链的5’磷酸化各自约为40ng/g。在第8天，所得药效学效果为：总HBVRNA敲减了93％，血清中的HBsAg和HBV DNA减少了超过99％。在第22天，肝脏中的几乎所有引导链均被5’磷酸化且均为全长(表7)。
临床化学：在第-1天(注射前)和第2天(注射后24小时)评价肝功能和肾功能。既没有临床化学上的MLP递送肽+HBV RNAi引发剂相关变化，也没有任何来自MLP递送肽+HBVRNAi引发剂或MLP递送肽单独给药的毒性的证据。
表7.对HBV小鼠模型进行MLP递送肽+HBV RNAi引发剂的血管内给药后的HBsAg和HBV RNA的敲减和肝脏中的5’磷酸化RNAi引发剂的存在。
Figure SMS_55
实施例8.RNAi在黑猩猩的慢性HBV感染中的抗病毒效果。通过静脉(IV)输注给予一头慢性感染HBV基因型B(黑猩猩4x0139；基因型B；病毒负荷约7×109GE/ml，51.3-51.5kg)的黑猩猩MLP递送肽+HBV RNAi引发剂(AD00009和AD00010)。本试验前2年的该动物的病毒HBV DNA效价的范围为4×109～1.3×1010个基因组等价物/ml(本研究的基线值)。在健康检查(第-7天)时采血样，并在临给药前再次采血样，作为基线样品(第1天)。健康检查包括体检、CBC和全血化学物质。在第1天通过IV推注用3分钟的时间给予2mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂(20.6ml的5mg/ml MLP递送肽)。在第15天通过IV推注用3分钟的时间给予3mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂(30.9ml的5mg/ml MLP递送肽)。在第4、8、11、15、22、29、36、43、57、64、71、78和85天获取血样。在健康检查时、第29天和第57天获取3次肝活检。在整个过程中都使动物镇静。放血和给药时的镇静通过作为镇静剂的TelazolTM(2mg/kg)和赛拉嗪(100mg)的肌内给药来实现。在过程最后，使用育亨宾作为赛拉嗪的逆转剂。
血清和肝脏HBV DNA的试验。用靶向核心和X区域的TaqMan试验来测定血清和肝活检样品的HBV DNA水平(基线，第29和57天)。试验均需检测所有基因组。用Qiagen QiaAmpDNA迷你试剂盒(cat#51304)按照生产商的方案从100μl的血清或匀浆肝组织中纯化DNA。通过实时PCR，使用TaqMan技术，用针对HBV核心基因设计的引物和探针来分析DNA样品。
正向引物，HBV核心F 5′CGAGGCAGGTCCCCTAGAAG 3′(SEQ ID NO:755)；
反向引物，HBV核心R 5′TGCGACGCGGYGATTG 3′(SEQ ID NO:756)；
探针，HBV核心探针5′6-FAM/AGAACTCCCTCGCCTCGCAGACG-6-TAM 3′(SEQ ID NO:757)。
也用针对HBV X基因设计的引物和探针来分析肝脏DNA和RNA。
正向引物，HBV X F–CCGTCTGTGCCTTCTCATCTG(SEQ ID NO:758)
反向引物，HBV X R–AGTCCAAGAGTYCTCTTATGYAAGACCTT(SEQ ID NO:759)
探针，HBV X 5′6-FAM/CCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGC-6-TAM 3′(SEQ ID NO:760)
使用插入有HBV DNA的质粒来制作各TaqMan试验用的标准曲线，范围是10GE～1百万GE。在TaqMan试验中，用ABI 7500序列检测器使用如下循环参数来分析样品：50℃下2分钟/95℃下10分钟/95℃下15秒，45个循环/60℃下1分钟。
在第29天，肝脏HBV DNA水平比基线水平降低了2.4倍(核心区域PCR试验)和2.7倍(X区域PCR试验)。
在第4天，血清HBV DNA水平在第一次给药后迅速下降了17倍。在第8～15天之间，该水平从低于基线18.8倍上升至低于基线6.7倍。在第15天的第二次给药后，可见病毒DNA的降低，在第22天达到低于基线35.9倍。
血清HBsAg和HBeAg分析。用获自伯乐公司(BioRad)的ELISA试剂盒(GS HBsAg EIA3.0)测定HBsAg水平。表面抗原的定量通过将OD与已知的表面抗原标准物进行比较来测定。HBeAg的定量针对所有血液用获自索灵公司(DiaSorin)的ELISA试剂盒(ETI-EBK Plus)来测定。
在第29天，HBsAg水平显著下降，从基线水平824的μg/ml降至151μg/ml。在ARC 520的第一次给药后第4天，数值显著下降(与基线值相比下降了18％)。到第15天，数值持续下降至基线的53％(2.1倍)，并在第29天达到最大下降值81％(5.2倍)。
HBeAg的血清水平的基线为136ng/ml，而在ARC 520的第一次注射后第4天降至12.5ng/ml(10.9倍)。在第15天，水平上升至46ng/ml(低于基线2.9倍)。第二次注射后，水平在第22天再次降至28ng/ml。
细胞因子和趋化因子的RT-PCR分析。通过定量RT-PCR测定ISG15、CXCL11(I-TAC)、CXCL10(IP-10)、CXCL9(Mig)、γ-干扰素(IFNγ)和GAPDH的转录水平。简要说，通过使用获自ABI Assays-on-DemandTM的引物和探针以及ABI 7500TaqMan序列分析仪(应用生物系统公司(Applied Biosystems)/安碧公司(Ambion)，得克萨斯州奥斯汀)的qRT-PCR试验来分析200ng来源于肝脏的总细胞RNA。使用获自RNA UltraSenseTM一步定量RT-PCR系统(英杰公司(Invitrogen Corporation)，加利福尼亚州卡尔斯巴德)的试剂和如下循环设置来实施qRT-PCR：48℃，30分钟；95℃，10分钟；95℃，15秒；60℃，1分钟；最后两步执行45个循环。将肝活检立即置于
Figure SMS_56
稳定化试剂，按照生产商的说明进行，用RNA-Bee(特尔试验公司(Tel-Test,Inc)，德克萨斯州弗伦兹伍德)抽提RNA作为总细胞RNA。未观察到这些基因的实质性诱导。
细胞因子和趋化因子的鲁米耐克斯分析。使用39-plex人细胞因子/趋化因子试剂盒(密理博公司(Millipore)；马萨诸塞州比尔里卡)，用带有xMAP(多分析平台(multi-analyte platform))系统的Luminex 100来实施细胞因子和趋化因子的监测。在各试验中评价各细胞因子用的标准物的稀释。在各次运行中评价各细胞因子用的标准物的稀释，以提供定量。用鲁米耐克斯法来评价血清样品中的下述细胞因子/趋化因子。EGF,嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin),FGF-2,Flt-3配体,不规则趋化因子(Fractalkine)(CX3CL1),G-CSF,GM-CSF,GRO,IFNα2,IFNγ,IL-10,IL-12p40,IL-12p70,IL-13,IL-15,IL-17,IL-1α,IL-1β,IL-1受体拮抗剂,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,MCP-1(CCL2),MCP-3(CCL7),MDC(CCL22),MIP-1α(CCL3),MIP-1β(CCL4),sCD40L,sIL-2受体拮抗剂,TGFα,TNFα,TNFβ,VEGF。与肝转录物相似，在治疗过程中未观察到趋化因子和细胞因子的实质性变化。
临床病理学。用Unicel DxC 600分析仪(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter,Inc.)和诊断化学公司(Diagnostic Chemicals Ltd)，美国康涅狄格州牛津)来测定血液化学物质。全血化学物质包括如下测定：Na、K、Cl、Ca、CO2、Phos.、ALT、AST、GGT、LDH、直接胆红素、总胆红素、Alk Phos、BUN、肌酸、肌酸激酶、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、胆固醇、甘油三酯。使用来自同一种群的未感染动物的数值来建立正常范围。通过标准步骤从麻醉动物采肝活检。立即将活检材料分成块，用于组织病理学以及DNA和RNA分析。组织病理学用切块的处理是：在溶于PBS的10％福尔马林中固定，石蜡包埋，以及用苏木精和伊红染色。将DNA分析用切块速冻。将RNA分析用切块置于
Figure SMS_57
稳定化试剂。
肝脏的免疫组化染色。将肝活检固定于缓冲福尔马林，石蜡包埋，并切成4微米。将切片在EZ-DeWax(生物基因公司(BioGenex)；HK 585-5K)中脱石蜡2次，每次5分钟，用水冲洗。在微波高压炉内，以1000瓦15分钟、300瓦15分钟在柠檬酸缓冲液(抗原修复液；生物基因公司(BioGenex)；HK 086-9K)中实施抗原修复。冷却的切片用水和PBS冲洗，并依次用过氧化物酶抑制物、常规封闭液和亲和素处理(所有试剂均获自Pierce 36000免疫组化过氧化物美检测试剂盒)。切片依次在室温下与用含生物素封闭物的常规封闭液稀释的第一抗体一起孵育1小时，与生物素化山羊抗小鼠IgG一起孵育0.5小时，与亲和素-生物素复合物(ABC)一起孵育0.5小时。切片用Immpact Nova Red过氧化物酶底物(维克特公司(Vector)，SK-4805；加利福尼亚州伯林盖姆)显影，用Mayers(莉莉丝公司(Lillie’s))苏木精(DAKO,S3309)复染色，在非水封片剂中脱水并封片(维克特公司(Vector)，VectaMount；H-5000)。由杆状病毒中表达的纯化核心颗粒制备兔抗HBV核心。
大部分肝细胞呈HBV核心抗原阳性，细胞质呈强染色，细胞核呈部分染色。在第29天出现的染色的减弱认为是显著的。
实施例9.用MLP递送肽递送HBV RNAi引发剂后的转基因小鼠模型体内乙型肝炎病毒(HBV)的减少。
A)转基因HBV模型小鼠：转基因HBV1.3.32小鼠含有一个拷贝的末端冗余，ayw品系的1.3-基因组长度人HBV基因组(GenBank登录号V01460)整合到小鼠染色体DNA中。这些小鼠的肝脏中有高水平的HBV复制(Guidotti LG等“High-level hepatitis B virusreplication in transgenic mice.”J Virol 1995第69卷,第6158-6169页)。
根据断奶后的血清中的HBeAg水平选择小鼠用于研究。将小鼠分组，以使各组中的平均HBeAg水平相近。用斯氏T检验确保任何组与对照siLuc组之间都没有显著差异。
如上所示制备MLP递送肽HBV RNAi引发剂递送组合物(MLP递送肽+HBV RNAi引发剂)。如上所示制备AD00009、AD00010、RNAi引发剂标准物RD74和RNAi引发剂标准物RD77。
siLuc(萤火虫萤光素酶RNAi引发剂)
正义链Chol-uAuCfuUfaCfgCfuGfaGfuAfcUfuCfgAf(invdT)(SEQ ID NO:761)
反义链UfsCfgAfaGfuAfcUfcAfgCfgUfaAfgdTsdT(SEQ ID NO:762)
B)HBV RNAi引发剂递送：在第1天，对1.8～7.7月龄的雌性HBV1.3.32小鼠进行一次IV注射，在眼窝窦内注射200μl每20g体重的3mg/kg或6mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂。对照小鼠用等张葡萄糖或6mg/kg MLP递送肽+siLuc注射。
血清采集：小鼠用50％CO2简单麻醉，用肝素化Natelson微量血液采集管(#02-668-10，费舍尔科学公司(Fisher Scientific)，宾西法尼亚州匹兹堡)从眼窝窦采集血样。将血液转移至微量离心管，采集过程中在室温下保持60～120分钟。然后，将样品以14,000转/分钟(rpm)离心10分钟以分离血清，然后将该血清储存于-20℃。
C)HBcAg敲减：通过肝脏部分的免疫组化染色来实施MLP递送肽介导的HBV RNAi引发剂递送后的肝细胞的细胞质中的HBV核心抗原(HBcAg)分布的定性评价。细胞质HBcAg的存在表示蛋白质正在活跃地表达。将组织样品固定于10％锌-缓冲福尔马林，包埋于石蜡中，切片(3μm)，并用苏木精染色(Chisari FV等“Expression of hepatitis B viruslarge envelope polypeptide inhibits hepatitis B surface antigen secretion intransgenic mice.”J Virol 1986第60卷,第880-887页)。通过标签化亲和素-生物素检测步骤来评价HBcAg的细胞内分布(Guidotti LG等“Hepatitis B virus nucleocapsidparticles do not cross the hepatocyte nuclear membrane in transgenic mice.”JVirol 1994第68卷,5469-5475)。将pH 7.4的PBS中的石蜡包埋切片在37℃下用3％过氧化氢处理10分钟，并用PBS洗涤。切片用普通山羊血清在室温下封闭30分钟后，在37℃下施加1:100稀释的兔抗HBcAg(安捷伦北美公司(Dako North America,Inc.)，加利福尼亚州卡平特里亚)第一抗血清60分钟。用PBS洗涤后，在37℃下施加1:100稀释的由生物素偶联山羊抗兔免疫球蛋白G F(ab9)2(希格玛-艾尔德里奇公司(Sigma-Aldrich Co.LLC.)，密苏里州圣路易斯)构成的第二抗血清30分钟。抗体包被的切片用PBS洗涤，在37℃下用1:600稀释的链霉亲-辣根过氧化物酶偶联物(抗生物素蛋白(ExtrAvidin)；希格玛-艾尔德里奇公司(Sigma-Aldrich Co.LLC.)，密苏里州圣路易斯)处理30分钟，用3-氨基-9-乙基咔唑(AEC；SL公司(Shandon-Lipshaw)，宾西法尼亚州匹兹堡)染色，并在封片前用Mayers苏木精复染色。视觉评价肝细胞内的HBcAg水平和分布。在6mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂的注射后第15和29天，细胞质HBcAg相对于细胞核HBcAg大幅减少，表明HBcAg表达的敲减。
表8.细胞核内的HBcAg染色(n)相比于细胞质内的HBcAg染色(c)的定性评价。
Figure SMS_58
D)HBeAg敲减：通过ELISA测定MLP递送肽介导的HBV RNAi引发剂递送对HBV e抗原(HBeAg)的影响。在注射前的第-1天、注射后6小时以及第3、8、15、22和29天从小鼠采集血清。使用2μl的小鼠血清，用生产商(表位诊断公司(Epitope Diagnostics)，加利福尼亚州圣迭戈)所说明的HBe酶联免疫吸附试验(ELISA)来实施HBeAg分析。在试验的线性范围内测定抗原水平。各动物在各时间点的HBeAg水平标准化为第-1天的给药前水平。将MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗组单独与等张葡萄糖组或siLuc组进行比较。用配对T检验来评价第3天到第8天的HBeAg表达的变化。
在两个剂量水平上，HBeAg水平均在第3天下降了85～88％(7～8倍)，在第8天下降了约71～73％。在用6mg/kg蜂毒肽递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的动物中，HBeAg在第29天仍保持下降约66％。已知这些转基因小鼠在其肾脏中产生HBeAg。源自肾脏的循环HBeAg的水平是未知的。
表9.标准化为第-1天的相对HBeAg表达以及组合对照组在第3天或第8天的平均值
Figure SMS_59
表10.各组的标准化为第-1天的相对HBeAg表达
Figure SMS_60
E)HBV RNA敲减:HBV产生至少6中mRNA，其长度为：3.5千碱基(kb)(2种)、2.4kb、2.1kb(2种)和0.7kb。一种3.5kb mRNA编码HBeAg。HBeAg是一种分泌蛋白。另一种3.5kbmRNA是前基因组RNA(pgRNA)，其翻译产生核心蛋白(HBcAg)和聚合酶。pgRNA反转录生成病毒DNA。HBcAg蛋白单体组装形成包裹病毒DNA的衣壳。2.4kb和2.1kb mRNA编码包膜(S)蛋白，也称为S抗原(HBsAg)。HBsAg蛋白形成病毒衣壳周围的包膜(因为转基因HBV1.3.32小鼠产生针对该蛋白质的抗体，所以未测定HBsAg)。0.7kb mRNA编码X蛋白，其通常无法在转基因小鼠中检测到。
处死小鼠后，将肝组织在液氮中冷冻，在抽提总RNA前储存于-70℃。分离RNA，通过Northern印迹评价HBV转录物的水平，并通过定量实时PCR(RT-qPCR)对相对于管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的HBV转录物水平进行定量。
Northern分析。用10μg的总细胞RNA来实施RNA(Northern)滤膜杂交分析。滤膜用32P-标记HBV(ayw品系)基因组DNA探针化以检测HBV序列，用小鼠甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)cDNA探针化以检测用作内部对照的GAPDH转录物。将Northern印迹中对应于3.5kbHBV RNA和2.1kb RNA的条带的放射性杂交信号标准化为对应于来自同一动物的GAPDHmRNA条带的信号。将各动物的2.1kb HBV RNA:GAPDH比值根据组合对照组中的该比值的平均值分组，以测定2.1kb HBV RNA的治疗特异性变化，所述组合对照组由4只注射了等张葡萄糖的小鼠和4只用MLP递送肽+siLuc治疗的小鼠组成。用相同的方法对3.5kb HBV RNA进行分析。两种情况下，误差均记作比值的标准差。通过斯氏双尾t检验来测定统计学显著性。来源于肝组织的总细胞RNA的RNA滤膜杂交(Northern印迹)分析的结果示于表11。MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗减少了肝脏中的病毒RNA含量。在接受等张葡萄糖或MLP递送肽+siLuc治疗的动物中未观察到对肝脏中的病毒RNA水平的影响。
表11.在转基因小鼠中进行一次MLP递送肽+HBV RNAi引发剂给药治疗后的、编码HBsAg的2.1kb HBV RNA的敲减的Northern印迹分析。
Figure SMS_61
a采用双尾非配对t检验的、治疗组的平均值与对照组的组合平均值的比较。
b标准化为对照组的组合平均值的HBV RNA水平。
表12.在转基因小鼠中进行一次MLP递送肽+HBV RNAi引发剂给药治疗后的、3.5kbHBV RNA的敲减的Northern印迹分析。
Figure SMS_62
a采用双尾非配对t检验的、治疗组的平均值与对照组的组合平均值的比较。
b标准化为对照组的组合平均值的HBV RNA水平。
RT-qPCR分析。在反转录步骤后采用定量PCR(RT-qPCR)来测定HBV1.3.32小鼠肝脏RNA中的GAPDH和HBV 3.5kb转录物的水平。DNA酶处理后，使用1μg的RNA，用TaqMan反转录试剂(生命技术公司(Life Technologies)，纽约州格兰德岛)进行cDNA合成，然后用SYBRGreen and an Applied Biosystems 7300实时PCR系统进行qPCR定量。热循环由95℃下10分钟的起始变性步骤以及随后进行的复性(95℃下15秒)和退火/延伸(60℃下1分钟)的40个循环组成。采用比较CT(ΔCT)法通过标准化为小鼠GAPDH RNA来估算HBV 3.5kb RNA相对表达水平。使用的PCR引物分别为5’-GCCCCTATCCTATCAACACTTCCGG-3’(SEQ ID NO:763)(HBV 3.5kb RNA正义引物，等同于2,311～2,335)、5’-TTCGTCTGCGAGGCGAGGGA-3’(SEQ IDNO:764)(HBV 3.5kb RNA反义引物，等同于2401～2382)、5’-TCTGGAAAGCTGTGGCGTG-3’(SEQID NO:765)(小鼠GAPDH正义引物)和5’-CCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3’(SEQ ID NO:766)(小鼠GAPDH反义引物)。
表13.在转基因小鼠中进行一次MLP递送肽+HBV RNAi引发剂给药治疗后的、3.5kbHBV RNA的敲减的RT-qPCT分析。
Figure SMS_63
a采用双尾非配对t检验的、治疗组的平均值与对照组的组合平均值的比较。
b标准化为对照组的组合平均值的HBV RNA水平。
F)HBV DNA复制中间体敲减：处死小鼠后，将肝组织在液氮中冷冻，在抽提DNA前储存于-70℃。从肝脏分离DNA，通过Southern杂交对相对于转基因的HBV复制中间体进行评价和定量。使用32P-标记HBV(ayw品系)基因组DNA来实施20μg HindIII消化的总细胞DNA的Southern印迹分析。在磷光成像仪定量后，将HBV复制中间体、松弛环状DNA(HBV RC DNA)和单链DNA(HBV SS DNA)的相对水平标准化为同一动物中的HBV转基因(HBV转基因DNA)的水平。将来自各动物的组合HBV RC和SS DNA:HBV Tg DNA的信号根据组合对照组中的该比值的平均值分组，以测定复制中间体的治疗特异性变化，所述组合对照组由4只注射了等张葡萄糖的小鼠和4只共同注射了MLP递送肽和siLuc的小鼠组成。Southern印迹分析表明，所有用MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗的组中均具有下降的HBV复制中间体水平(表14～16)。一次6mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂注射后的4周，HBV DNA复制中间体仍保持大幅抑制。复制中间体在第一周和第二周下降了98-99％(64～74倍)，在第四周下降了97％(29倍)。
表14.标准化为对照组的组合平均值的HBV复制中间体水平
Figure SMS_64
表15.通过Southern印迹分析进行评价的HBV复制中间体/HBV Tg DNA的比值。
Figure SMS_65
G)肝脏中的HBV RNAi引发剂的定量：MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗小鼠的肝脏中的HBV RNAi引发剂引导链的量通过使用上述荧光肽核酸(PNA)探针的杂交来定量。PNA杂交法能够进行引导链的总量、包括组织的每单位重量的AD00009和AD00010的代谢物(总体、总全长、5’磷酸化全长和非磷酸化全长)、的定量。全长5’磷酸化引导链的存在表示RNAi引发剂向靶细胞细胞质的有效递送。
表16.在肝脏匀浆物中测定的HBV RNAi引发剂引导链。
Figure SMS_66
/>
H)临床化学：在注射前的第-1天以及注射后6小时和48小时，从各小鼠采集临床化学和细胞因子评价用的血清。使用COBAS Integra 400(罗氏诊断公司(RocheDiagnostics)，印第安纳州印第安纳波利斯)化学分析仪按照生产商的说明书来进行丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血中尿素氮(BUN)和肌酸酐的临床化学分析。根据试验的不同，各试验需要2～23μL血清。通过单向ANOVA在注射前后进行所有各组的动物的临床化学的比较。在注射前后用Bonferroni多重比较检验来比较一个组的数值。在注射后48小时没有ALT、AST、BUN或肌酸酐的增加(图3～4)。使用MILLIPLEX MAP小鼠细胞因子/趋化因子磁珠板–预混合25Plex–免疫学多重试验(目录编号#MCYTOMAG-70K-PMX，EMD密理博公司(EMD Millipore Corporation)，马萨诸塞州比尔里卡)来评价一组25种小鼠细胞因子：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-1α(IL-1α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)、白介素-12p40亚基(IL-12p40)、白介素-12p70亚基(IL-12p70)、白介素-13(IL-13)、白介素-15(IL-15)、白介素-17(IL-17)、γ-干扰素诱导蛋白-10(IP-10)、角质形成细胞衍生细胞因子(KC)、单核细胞化学诱导蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)、β-2(MIP2)、正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白(RANTES)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。一些细胞因子通过操作步骤而升高，但似乎与MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗无关。
在注射后6小时，所有组中的IL-6水平均有升高。在接受3mg/kg MLP递送肽+HBVRNAi引发剂的小鼠中升至更高，在接受6mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂的小鼠中升至最高——比正常的上限(最高为170pg/ml)高8倍。在第3天、注射后48小时，LI-6水平恢复正常。
KC水平在6小时升高，最高为正常的上限(103pg/ml)的40倍，但该升高在所有治疗组中均相近。
IP-10水平在6小时、在一些样品中为48小时、升高不到2倍。但是，在等张葡萄糖对照组中也有升高。
MIP2在小鼠血清中正常是无法检测的，但在所有组中，其水平在注射后、主要在6小时、均有升高。
G-CSF水平略有升高，在注射后6小时平均为3-4倍，组平均值仍保持在正常范围内。
在所有组中，TNF-α和MCP-1均在6小时有升高，但仍然远低于正常的上限。
在6小时，12只注射了6mg/kg MLP递送肽+HBV RNAi引发剂的小鼠中，有一只具有比正常的上限80pg/ml高约3倍的IL-7水平。
肝脏或肾脏毒性的升高显示出最小的不良影响。肝脏或肾脏的临床化学标记物相对于注射前没有增加。在给药前观察到一些细胞因子的升高，一些细胞因子通过操作步骤而升高，但似乎与MLP递送肽+HBV RNAi引发剂治疗无关。
实施例10.用MLP递送肽递送HBV RNAi引发剂后的体内乙型肝炎病毒(HBV)的减少。
pHBV模型小鼠：在第-28天，6～8周龄雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠如上所述通过高压尾静脉注射在体内瞬时转染MC-HBV1.3。
MLP递送肽：将CDM-NAG以5:1(w/w)的比例在室温下加入MLP、SEQ ID NO:650(G1LMLP，L型)的250mM HEPES-缓冲水溶液，并孵育30分钟，生成MLP递送肽。反应混合物用4MNaOH调节至pH 9.0。反应的程度用2,4,6-三硝基苯磺酸测试，测得为>95％。MLP递送肽通过切向流在添加有10％右旋糖酐(w/w)、pH 9.0的10mM碳酸氢盐缓冲液中纯化。将最终纯化物质冻干。
HBV RNAi引发剂递送组合物的形成：将5mg冻干MLP递送肽重悬于1mL水。然后，将MLP递送肽以不同的剂量水平与HBV RNAi引发剂(AD01385或AD01386)组合。
RNAi引发剂递送：在第1天，通过尾静脉对各小鼠进行一次200μl每20克体重的盐水的IV给药，该盐水含有MLP递送肽+HBV RNAi引发剂。
分析：在不同时间点，在MLP递送肽+HBV RNAi引发剂的给药前后测定血清HBsAg和血清HBV DNA。为了测定“标准化为治疗前”的血清中HBsAg的比值，将一个时间点上的各动物的血清中HbsAg水平根据该动物中的治疗前水平分组。为了测定“标准化为治疗前”的血清中HBV DNA的比值，也将一个时间点上的各组的血清中HBV DNA水平根据该组中的治疗前水平分组。然后，为了将非治疗原因导致的MC-HBV1.3或pHBV1.3的表达下降考虑在内，将一个时间点上的各动物的“标准化为治疗前”的比根据同一时间点上的盐水对照组中的所有小鼠的平均“标准化为治疗前”的比分组，以获得“标准化为治疗前和对照”的血清中HBsAg或HBV DNA的比值。
血清采集：用2～3％异氟烷麻醉小鼠，从颔下区域采集血样至血清分离管(莎斯特两合公司(Sarstedt AG&Co.)，德国纽布瑞赫特)。让血液在室温下凝结20分钟。将该管以8,000×g离心3分钟，以分离血清并保存在4℃。
如上所述测定血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和血清HBV DNA水平。
表17.共同给予3mg/kg的MLP递送肽以及1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kg AD01386或者1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386后的pHBV小鼠的血清HBsAg的汇总。
Figure SMS_67
表18.共同给予3mg/kg的MLP递送肽以及1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kg AD01386或者1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386后的pHBV小鼠的血清HBsAg水平的汇总，标准化为给药前和盐水对照组。
Figure SMS_68
表19.共同给予3mg/kg的MLP递送肽以及1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kg AD01386或者1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386后的pHBV小鼠的血清HBV DNA。
Figure SMS_69
表20.共同给予3mg/kg的MLP递送肽以及1.5mg/kg AD01385或1.5mg/kg AD01386或者1.5mg/kg AD01385+1.5mg/kg AD01386后的pHBV小鼠的血清HBV DNA。
Figure SMS_70
结果也示于图5，在第8天显示出将近两个数量级的敲减。
实施例11.用MLP递送肽递送HBV RNAi引发剂后的慢性HBV感染黑猩猩中的乙型肝炎病毒(HBV)病毒蛋白HBsAg的减少。
黑猩猩：动物95A010是19岁的雌性黑猩猩(生日8/7/1995)，体重66kg，一出生就暴露于HBV。研究开始时，其呈HBeAg阴性和抗HBe阳性，HBV DNA效价为3.7×103份/毫升(copies/mL)血清。
HBV RNAi引发剂递送组合物的形成：药瓶1的MLP递送肽在无菌的10mL玻璃药瓶中含有冻干的MLP-(CDM-NAG)，强度为125mg。药瓶2中的活性药物成分(API)在无菌的10mL玻璃药瓶中含有AD0009和AD0010的液体形式的等摩尔混合物，强度为26mg/mL总RNAi引发剂，溶于5.3mL磷酸缓冲液。将来自药瓶2的4.8mL加入药瓶1中，涡旋使其溶解。以5mL中的活性药物成分计，所得溶液以标称浓度25mg/mL含有125mg/药瓶。准备足够数量的成对药瓶以达到指定剂量。为了以2mg/kg MLP递送肽+1mg/kg AD01385+1mg/kg AD01386进行给药，使用在磷酸缓冲液中含有等摩尔量的AD01385和AD01386的26mg/mL溶液来溶解药瓶1的MLP递送肽。
RNAi引发剂递送：以MLP递送肽计为10mg/分钟的输注速度对黑猩猩95A010输注2mg/kg MLP递送肽(配制成MLP递送肽)+1mg/kg AD0009+1mg/mL AD0010。当HBsAg水平在ARC-520治疗后恢复至基线后，对黑猩猩输注2mg/kg MLP递送肽+1mg/kg AD01385+1mg/kgAD01386。
血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平：采集血清并用含5％脱脂奶粉的PBS稀释104～105倍。在所有其它方面，试验均如上所述实施。
数据：在第15天，HBsAg水平在注射1mg/kg AD0009+AD0010后下降了50％，在注射1mg/kg AD01385+AD01386后下降了81％，两者均注射了2mg/kg MLP递送肽(图6)。
表21.共同给予2mg/kg MLP递送肽、1mg/kg AD0009和1mg/kg AD0010后的黑猩猩95A010的血清HBsAg的汇总。
Figure SMS_71
表22.共同给予2mg/kg MLP递送肽、1mg/kg AD01386和1mg/kg AD01385后的黑猩猩95A010的血清HBsAg的汇总。
Figure SMS_72
实施例12.体内乙型肝炎病毒(HBV)的减少。
pHBV模型小鼠：在第-35天，6～8周龄雌性NOD.CB17-Prkdscid/NcrCrl(NOD-SCID)小鼠通过高压尾静脉注射在体内瞬时转染MC-HBV1.3(Yang PL等“Hydrodynamicinjection of viral DNA:a mouse model of acute hepatitis B virus infection.”Proc Natl Acad Sci U S A 2002第99卷:第13825-13830页)。MC-HBV1.3是来源于质粒的小环，含有与HBV1.3.32转基因小鼠相同的末端冗余人乙型肝炎病毒序列HBV1.3(GenBank登录号#V01460)(Guidotti LG等“High-level hepatitis B virus replication intransgenic mice.”J Virol 1995第69卷,第6158-6169页)。将溶于林格溶液的5μg MC-HBV1.3以动物体重的10％的总量通过尾静脉给小鼠注射，以产生慢性HBV感染的pHBV模型。如上所述通过27号针在5～7秒内注射该溶液(Zhang G等“High levels of foreign geneexpression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.”人类基因疗法(Human Gene Therapy)1999第10卷,第1735-1737页)。在第-7天，转染后的四周，通过ELISA测定血清内的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)HBsAg表达水平，并根据平均HBsAg表达水平将小鼠分组。
RNAi引发剂递送：在第1天，对各小鼠进行一次200μl的皮下给药，其中含有HBVRNAi引发剂和生理盐水。在皮肤和肌肉间进行注射(即皮下注射)的典型位置是注射至覆盖颈部和肩部的松弛皮肤，但也可以使用其它具有皮肤的松弛折叠的位置。
分析：在不同时间，在HBV RNAi引发剂或生理盐水给药前后，测定血清HBsAg、血清HBV DNA或肝HBV RNA。HBV表达水平标准化为注射生理盐水的对照小鼠。
i)血清采集：用2～3％异氟烷麻醉小鼠，从颔下区域采集血样至血清分离管(莎斯特两合公司(Sarstedt AG&Co.)，德国纽布瑞赫特)。让血液在室温下凝结20分钟。将该管以8,000×g离心3分钟，以分离血清并保存在4℃。
ii)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平：采集血清并用含5％脱脂奶粉的PBS稀释10～2000倍。由ICR小鼠(HSD公司(Harlan Sprague Dawley))的血清制备用脱脂奶粉溶液稀释的第二HBsAg标准物，该ICR小鼠用10μg HBsAg表达质粒pRc/CMV-HBs(爱德闻公司(Aldevron)，北达科他州法戈)转染。用GS HBsAg EIA 3.0试剂盒(伯乐实验室公司(Bio-Rad Laboratories,Inc.)，华盛顿州雷德蒙德)按照生产商的说明测定HBsAg水平。使用重组HBsAg蛋白质、ayw亚型作为第一标准物(爱德闻公司(Aldevron))，其也用溶于PBS的脱脂奶粉稀释。
为了将非治疗原因导致的MC-HBV1.3的表达下降考虑在内，各动物的HbsAg表达标准化为注射生理盐水的小鼠对照组。首先，为了测定“标准化为治疗前”的表达水平比，将一个时间点上的各动物的HbsAg水平根据该动物中的治疗前表达水平(第1天)分组。然后，将一个动物的“标准化为治疗前”的比除以等张葡萄糖对照组中的所有小鼠的平均“标准化为治疗前”的比，从而将一个特定时间点上的表达标准化为对照组。
表23.根据血清中HBsAg测定的体内乙型肝炎病毒(HBV)敲减。
Figure SMS_73
/>
Figure SMS_74
实施例13.HBV RNAi引发剂的色谱分析。临床开发要求活性药物成分(API)在药物产品中定量。药物产品是两种API的混合物、如AD01385和AD01386的组合时，定量要求清楚的分析分离。对于寡核苷酸API，由于相同长度的寡核苷酸的组成相似性，清楚的分析分离是很困难的。为了促进AD01385和AD01386的混合物的正义链的色谱分离，在一条链上引入在胆固醇和寡核苷酸之间含有6个碳(C6)的接头，在另一条链上采用三乙二醇(TEG)接头。这些接头具有不同的疏水性，这能够实现色谱分辨。通过阴离子交换色谱，使用ThermoScientific DNAPac PA-200柱，采用由70∶30的(10mM NaHCO3(pH 11.3)/50mMNaBr/45％ACN)：(10mMNaHCO3(pH 11.3)/650mM NaBr/45％ACN)的混合物到100％的650mMNaBr溶液的梯度来分离RNAi引发剂正义链。对正义链的峰进行分辨率(Rs)分析，如下计算：
Rs＝(tR2–tR1)/((0.5*(w1+w2))(1)
其中，tR1和tR2是两条链的保留时间，w1和w2是基线处的峰宽。如果Rs>2，则认为峰是可分辨的。据我们计算，具有C6和TEG接头的不同置换形式的正义链的混合物具有如下分辨率：
TEG:TEG分辨率Rs＝0.44(不可分辨)
C6:C6分辨率Rs＝0.15(不可分辨)
C6:TEG分辨率Rs＝2.7(可分辨)
具有相同的胆固醇靶向基团连接(均为C6或均为TEG)的RNAi引发剂正义链未能分辨。反之，我们能从具有TEG和C6接头的正义链的混合物中测定两者的浓度，因为它们以良好的分辨率被色谱分离。结果示于表23，图7～11显示两种HBV RNAi引发剂与两种不同接头连接时可更良好地分辨。
在一些实施方式中，将HBV RNAi引发剂AD1385和AD1386组合形成用于治疗HBV感染的治疗性RNAi。
Figure SMS_75
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Figure SMS_76
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序列表
<110> 箭头药业股份有限公司（Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.)
C·I·伍德尔（Wooddell, Christine, I）
D·B·罗泽玛(Rozema, David B.)
D·L·路易斯(Lewis, David L)
D·H·维基菲尔德(Wakefield, Darren H)
L·J·埃尔米达(Almeida, Lauren J)
<120> 乙型肝炎病毒感染的RNAi疗法
<130> 30635_WO1
<150> 62370754
<151> 2016-08-04
<150> 62202253
<151> 2015-08-07
<160> 766
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<400> 40
ugaccuuuaa ccuaaucucc uccuau 26
<210> 41
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 41
auuuaugccu acagccuccu aauuau 26
<210> 42
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 42
aauuuaugcc uacagccucc uaauau 26
<210> 43
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 43
uaauuuaugc cuacagccuc cuauau 26
<210> 44
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 44
ucaauuuaug ccuacagccu ccuuau 26
<210> 45
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 45
uccaauuuau gccuacagcc uccuau 26
<210> 46
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 46
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<210> 47
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 47
uaaaacgccg cagacacauc caguau 26
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 48
uuaaaacgcc gcagacacau ccauau 26
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 49
uugauaaaac gccgcagaca cauuau 26
<210> 50
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 50
uaaacgggca acauaccuug auauau 26
<210> 51
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 51
ucaaacgggc aacauaccuu gauuau 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 52
uacaaacggg caacauaccu ugauau 26
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 53
uaggacaaac gggcaacaua ccuuau 26
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<212> RNA
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<220>
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<400> 54
uggcacuagu aaacugagcc aaguau 26
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 55
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<212> RNA
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<220>
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<400> 56
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 57
uaaauggcac uaguaaacug agcuau 26
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<212> RNA
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<220>
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ucaaauggca cuaguaaacu gaguau 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 59
uacaaauggc acuaguaaac ugauau 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 60
uugaacaaau ggcacuagua aacuau 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 61
acugaacaaa uggcacuagu aaauau 26
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 62
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 63
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 64
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 65
ugcagaggug aaaaaguugc auguau 26
<210> 66
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
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ugaugauuag gcagagguga aaauau 26
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 67
ugagaugauu aggcagaggu gaauau 26
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<212> RNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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ucacgagucu agacucugug guauau 26
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 70
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<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 71
uuagaaaauu gagagaaguc cacuau 26
<210> 72
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 72
uuauggaucg gcagaggagc cacuau 26
<210> 73
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 73
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 74
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 75
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<210> 76
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<212> RNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 76
uaccaauuua ugccuacagg c 21
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 77
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<210> 78
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 78
ugaagcgaag ugcacacgga c 21
<210> 79
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 79
uggacaaacg ggcaacauac cuu 23
<210> 80
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 80
uggacaaacg ggcaacauac c 21
<210> 81
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-15
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 81
auaaaacgcc gcagatt 17
<210> 82
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 82
ugugaagcga agugcacacu u 21
<210> 83
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 83
uaaaauugag agaaguccac cac 23
<210> 84
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 84
uugaagcgaa gugcacacgg accgcg 26
<210> 85
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 85
ugugaagcga agugcacacg gaccgc 26
<210> 86
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 86
ugauaaaacg ccgcagacac auccgc 26
<210> 87
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 87
uaugauaaaa cgccgcagac acacgc 26
<210> 88
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 88
agugaagcga agugcacacg gaccgc 26
<210> 89
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 89
aaugauaaaa cgccgcagac acacgc 26
<210> 90
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 90
ugaagcgaag ugcacacgga ccgcgc 26
<210> 91
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 91
uggacaaacg ggcaacauac cuucgc 26
<210> 92
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 92
uaccaauuua ugccuacagc cuccgc 26
<210> 93
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-15
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 93
ugauuaggca gaggutt 17
<210> 94
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-15
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 94
aauuuaugcc uacagtt 17
<210> 95
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 95
uaccaauuua ugccuacagu u 21
<210> 96
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 96
auugagagaa guccaccacg a 21
<210> 97
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 97
auugagagaa guccaccacu u 21
<210> 98
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 98
uuugagagaa guccaccacg a 21
<210> 99
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 99
aauugagaga aguccaccac g 21
<210> 100
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 100
aauugagaga aguccaccau u 21
<210> 101
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 101
uauugagaga aguccaccac g 21
<210> 102
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<400> 102
uuagaaaauu gagagaaguc c 21
<210> 103
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 103
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 104
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 104
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 105
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 105
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 106
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 107
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 108
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 109
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 110
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 110
uauuuuacua gugccauuug uat 23
<210> 111
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 111
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 112
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 112
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 113
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 113
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 114
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 114
uauauugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 115
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 115
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 116
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 116
uauauugcca aguguuugcu gacgca 26
<210> 117
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 117
uauauugcca uuuguucagu gguuca 26
<210> 118
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 118
uauauaucaa gguauguugc ccguua 26
<210> 119
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 119
uauauuccug gcucaguuua cuagua 26
<210> 120
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 120
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 121
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 121
uauauuauca agguauguug cccgua 26
<210> 122
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 122
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 123
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 123
uauugucugc ggcguuuuau cat 23
<210> 124
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 124
uauuacuagu gccauuuguu cat 23
<210> 125
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 125
uauccaagug uuugcugacg cat 23
<210> 126
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 126
uauccauuug uucagugguu cat 23
<210> 127
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 127
uaucaaggua uguugcccgu uat 23
<210> 128
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 128
uaucuggcuc aguuuacuag uat 23
<210> 129
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 129
uauuauguug cccguuuguc cat 23
<210> 130
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 130
uauucaaggu auguugcccg uat 23
<210> 131
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 131
uauccgugug cacuucgcuu cat 23
<210> 132
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 132
uauggcgcug aaucccgcgg aat 23
<210> 133
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 133
uauaucggcg cugaaucccg cggact 26
<210> 134
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 134
uauauaccgg gcgcaccucu cuuuaa 26
<210> 135
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 135
uauauggacc gugugcacuu cgcuua 26
<210> 136
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 136
uauauuccgu gugcacuucg cuucaa 26
<210> 137
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 137
uauauccgug ugcacuucgc uucact 26
<210> 138
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 138
uauaugugca cuucgcuuca ccucua 26
<210> 139
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 139
uauauugcac uucgcuucac cucuga 26
<210> 140
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 140
uauaugcacu ucgcuucacc ucugca 26
<210> 141
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 141
uauaucccag caaugucaac gaccga 26
<210> 142
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 142
uauauaaugu caacgaccga ccuuga 26
<210> 143
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 143
uauauaggag auuagguuaa agguca 26
<210> 144
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 144
uauauuagga ggcuguaggc auaaat 26
<210> 145
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 145
uauauaggag gcuguaggca uaaaut 26
<210> 146
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 146
uauauggagg cuguaggcau aaauua 26
<210> 147
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 147
uauaugaggc uguaggcaua aauuga 26
<210> 148
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 148
uauauaggcu guaggcauaa auugga 26
<210> 149
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 149
uauaugcugg augugucugc ggcgua 26
<210> 150
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 150
uauauggaug ugucugcggc guuuua 26
<210> 151
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 151
uauaugaugu gucugcggcg uuuuaa 26
<210> 152
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 152
uauauguguc ugcggcguuu uaucaa 26
<210> 153
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 153
uauauucaag guauguugcc cguuua 26
<210> 154
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 154
uauaucaagg uauguugccc guuuga 26
<210> 155
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 155
uauauaaggu auguugcccg uuugua 26
<210> 156
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 156
uauauguaug uugcccguuu guccua 26
<210> 157
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 157
uauauuggcu caguuuacua gugcca 26
<210> 158
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 158
uauauggcuc aguuuacuag ugccaa 26
<210> 159
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 159
uauaucucag uuuacuagug ccauua 26
<210> 160
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 160
uauauucagu uuacuagugc cauuua 26
<210> 161
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 161
uauaucaguu uacuagugcc auuuga 26
<210> 162
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 162
uauauaguuu acuagugcca uuugua 26
<210> 163
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 163
uauauuuacu agugccauuu guucaa 26
<210> 164
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 164
uauauuacua gugccauuug uucagt 26
<210> 165
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 165
uauaugugcc auuuguucag ugguua 26
<210> 166
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 166
gguggacuuc ucucaauuuu a 21
<210> 167
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 167
uauaugccau uuguucagug guucga 26
<210> 168
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 168
uauauaugca acuuuuucac cucuga 26
<210> 169
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 169
uauauugcaa cuuuuucacc ucugca 26
<210> 170
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 170
uauauuucac cucugccuaa ucauca 26
<210> 171
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 171
uauaucaccu cugccuaauc aucuca 26
<210> 172
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 172
uauauccaca gagucuagac ucguga 26
<210> 173
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 173
uauauucgug guggacuucu cucaat 26
<210> 174
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 174
uauaucgugg uggacuucuc ucaaut 26
<210> 175
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 175
uauauggacu ucucucaauu uucuaa 26
<210> 176
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 176
uauauggcuc cucugccgau ccauaa 26
<210> 177
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 177
uauauuccuc ugccgaucca uacuga 26
<210> 178
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 178
uauaugaucc auacugcgga acucca 26
<210> 179
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 179
uugccuguag gcauaaauug guaut 25
<210> 180
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 180
uuguccgugu gcacuucgcu ucaut 25
<210> 181
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 181
uugguauguu gcccguuugu ccaut 25
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 182
gugugcacuu cgcuucaca 19
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 183
gguggacuuc ucucaauuut a 21
<210> 184
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 184
cgcgguccgu gugcacuucg cuucaa 26
<210> 185
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 185
gcgguccgug ugcacuucgc uucaca 26
<210> 186
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 186
gcggaugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 187
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 187
gcgugugucu gcggcguuuu aucata 26
<210> 188
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 188
gcgguccgug ugcacuucgc uucact 26
<210> 189
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-24
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 189
gcgugugucu gcggcguuuu aucatt 26
<210> 190
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 190
gcgcgguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 191
<211> 26
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 191
gcgaagguau guugcccguu ugucca 26
<210> 192
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 192
gcggaggcug uaggcauaaa uuggta 26
<210> 193
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-18
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 193
uguaggcaua aauugguat 19
<210> 194
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-18
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 194
ccucugccua aucaucuat 19
<210> 195
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-18
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<400> 195
cugcggcguu uuaucauat 19
<210> 196
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 196
cuguaggcau aaauugguau un 22
<210> 197
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 197
gccuguaggc auaaauuggu an 22
<210> 198
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<400> 198
gccuguaggc auaaauuggu a 21
<210> 199
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 199
gccuguaggc auaaauuggt an 22
<210> 200
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 200
aacuguaggc auaaauuggu an 22
<210> 201
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 201
ucguggugga cuucucucaa un 22
<210> 202
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 202
aaguggugga cuucucucaa un 22
<210> 203
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-20
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 203
ucguggugga cuucucucaa tn 22
<210> 204
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 204
cgugguggac uucucucaau un 22
<210> 205
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 205
aaugguggac uucucucaau un 22
<210> 206
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 206
cgugguggac uucucucaat tn 22
<210> 207
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 207
ggacuucucu caauuuucua an 22
<210> 208
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 208
cgugguggac uucucucaau an 22
<210> 209
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "脱碱基位点"
<400> 209
ucguggugga cuucucucaa an 22
<210> 210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 210
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 211
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 211
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 212
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 212
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 213
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 214
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 214
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 215
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 215
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 216
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 216
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 217
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 217
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 218
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 218
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 219
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "磷酸酯修饰的核苷"
<400> 219
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 220
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 220
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 221
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 221
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 222
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 222
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 223
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 223
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 224
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 224
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 225
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 225
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 226
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 226
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 227
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 227
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 228
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 228
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 229
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 229
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 230
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 230
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 231
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
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taugauaaaa cgccgcagat t 21
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
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<400> 232
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 233
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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<400> 233
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 234
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
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<400> 234
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 235
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
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<220>
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
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taccaauuua ugccuacagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
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taccaauuua ugccuacagt t 21
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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tagaugauua ggcagaggut t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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<400> 239
tagaugauua ggcagaggut t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 241
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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<400> 241
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 242
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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<400> 242
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 243
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<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
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<400> 243
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 244
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 21
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<400> 244
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 245
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<222> 21
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tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 246
<211> 21
<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<400> 246
tacaaauggc acuaguaaat t 21
<210> 247
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<220>
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<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 21
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<400> 247
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 248
<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
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taccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 249
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<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
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<222> 2,24
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<400> 249
taccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 250
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
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<222> 2,3,23,24
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taccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 251
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
<222> 25
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<222> 2,24
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<400> 251
taccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 252
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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taugauaaaa cgccgcagac acauau 26
<210> 253
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<400> 254
taugauaaaa cgccgcagac acauau 26
<210> 255
<211> 26
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<210> 256
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<220>
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<222> 25
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<400> 256
tagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 257
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,22,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,24
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<400> 257
tagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 258
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 258
tagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 259
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,16,18,20,23,24
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,14,15,17,19,21,22,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,24
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<400> 259
tagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 260
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,21
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<400> 260
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 261
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,21
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<400> 261
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 262
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,21
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<400> 262
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 263
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 21
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<222> 1
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taugauaaaa cgccgcagat t 21
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 264
taugauaaaa cgccgcagat t 21
<210> 265
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,14,16,18
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<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 266
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<222> 1
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tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 267
<211> 26
<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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ugauaaaacg ccgcagacac aucuau 26
<210> 268
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 268
ugaacaaaug gcacuaguaa acuuau 26
<210> 269
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<220>
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<222> 2
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<400> 269
ugcgucagca aacacuuggc acauau 26
<210> 270
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<220>
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<222> 2
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<400> 270
ugaaccacug aacaaauggc acuuau 26
<210> 271
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 271
uaacgggcaa cauaccuuga uaauau 26
<210> 272
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 272
uacuaguaaa cugagccagg agauau 26
<210> 273
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 273
uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 274
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 274
uacgggcaac auaccuugau aauuau 26
<210> 275
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<222> 2
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<400> 275
ugaagcgaag ugcacacgga ccguau 26
<210> 276
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 276
ugauaaaacg ccgcagacac aucuau 26
<210> 277
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
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<222> 2
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<400> 277
ugaacaaaug gcacuaguaa acuuau 26
<210> 278
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 278
ugcgucagca aacacuuggc acauau 26
<210> 279
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 279
ugaaccacug aacaaauggc acuuau 26
<210> 280
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<210> 286
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<222> 2
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uaccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
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<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 288
uaugauaaaa cgccgcagac acauau 26
<210> 289
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,13,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,15,17,19,21,23,24,26
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<222> 2
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<400> 289
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<210> 290
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,15,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,16,17,19,21,23,24,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2
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<400> 290
uagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 291
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
<222> 21
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<210> 292
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
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<400> 292
tgaacaaaug gcacuaguat t 21
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 293
tgcgucagca aacacuuggt t 21
<210> 294
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 295
taacgggcaa cauaccuugt t 21
<210> 296
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 296
tacuaguaaa cugagccagt t 21
<210> 297
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 297
tggacaaacg ggcaacauat t 21
<210> 298
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 298
tacgggcaac auaccuugat t 21
<210> 299
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 299
tgaagcgaag ugcacacggt t 21
<210> 300
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 300
tuccgcggga uucagcgcct t 21
<210> 301
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<210> 302
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
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uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 303
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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uaccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 305
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 305
uagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 306
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 306
ugaacaaaug gcacuaguaa acuuau 26
<210> 307
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 307
uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 308
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 308
ugaagcgaag ugcacacgga ccguau 26
<210> 309
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 309
uaccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 310
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 310
uagaugauua ggcagagguu gaauau 26
<210> 311
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 311
uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 312
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 312
uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 313
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 313
uaugauaaaa cgccgcagac acauau 26
<210> 314
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 314
uaugauaaaa cgccgcagac acauau 26
<210> 315
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 315
ugauaaaacg ccgcagacac aucuau 26
<210> 316
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,8,10,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 316
ugauaaaacg ccgcagacac aucuau 26
<210> 317
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "膦酸乙烯酯修饰的核苷"
<400> 317
uggacaaacg ggcaacauac cuuuau 26
<210> 318
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "膦酸乙烯酯修饰的核苷"
<400> 318
uaccaauuua ugccuacagg ccuuau 26
<210> 319
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "磷酸酯修饰的核苷"
<400> 319
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 320
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 320
aguccgcggg auucagcgcc gacuau 26
<210> 321
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 321
uuaaagagag gugcgcccgg ugguau 26
<210> 322
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 322
uaagcgaagu gcacacgguc cgguau 26
<210> 323
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 323
uugaagcgaa gugcacacgg accuau 26
<210> 324
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 324
agugaagcga agugcacacg gacuau 26
<210> 325
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 325
uagaggugaa gcgaagugca cacuau 26
<210> 326
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 326
ucagagguga agcgaagugc acauau 26
<210> 327
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 327
ugcagaggug aagcgaagug cacuau 26
<210> 328
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 328
ucggucguug acauugcugg gaguau 26
<210> 329
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 329
ucaaggucgg ucguugacau ugcuau 26
<210> 330
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 330
ugaccuuuaa ccuaaucucc uccuau 26
<210> 331
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 331
auuuaugccu acagccuccu aauuau 26
<210> 332
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<222> 2,3,23,24
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aauuuaugcc uacagccucc uaauau 26
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<222> 2,3,23,24
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
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<400> 334
ucaauuuaug ccuacagccu ccuuau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
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uuaaaacgcc gcagacacau ccauau 26
<210> 339
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 339
uugauaaaac gccgcagaca cauuau 26
<210> 340
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 340
uacgggcaac auaccuugau aauuau 26
<210> 341
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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uaacgggcaa cauaccuuga uaauau 26
<210> 342
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<222> 2,3,23,24
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<222> 2,3,23,24
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<400> 344
uacaaacggg caacauaccu ugauau 26
<210> 345
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 345
uaggacaaac gggcaacaua ccuuau 26
<210> 346
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
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<222> 2,3,23,24
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uacuaguaaa cugagccagg agauau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
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<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 347
uggcacuagu aaacugagcc aaguau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<222> 2,3,23,24
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<400> 348
uuggcacuag uaaacugagc caauau 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 349
uaauggcacu aguaaacuga gccuau 26
<210> 350
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 350
uaaauggcac uaguaaacug agcuau 26
<210> 351
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 351
ucaaauggca cuaguaaacu gaguau 26
<210> 352
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,23,24
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<400> 352
uacaaauggc acuaguaaac ugauau 26
<210> 353
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<220>
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<222> 2,3,23,24
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<400> 353
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<210> 354
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,24,25,26
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<400> 354
acugaacaaa uggcacuagu aaauau 26
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
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ugaaccacug aacaaauggc acuuau 26
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<212> DNA
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<212> DNA
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<400> 372
uaccaauuua ugccuacagg c 21
<210> 373
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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ugaagcgaag ugcacacgga ccg 23
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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ugaagcgaag ugcacacgga c 21
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<400> 376
uggacaaacg ggcaacauac cuu 23
<210> 377
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 377
uggacaaacg ggcaacauac cuu 23
<210> 378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 378
uggacaaacg ggcaacauac c 21
<210> 379
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链 2,4,6,10,12,14, 1,3,5,7,8,9,11,13,15
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 17
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 379
auaaaacgcc gcagatt 17
<210> 380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,6,8,9,14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,7,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,20,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 380
ugugaagcga agugcacacu u 21
<210> 381
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,6,8,9,14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,4,5,7,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 381
uaaaauugag agaaguccac cac 23
<210> 382
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<400> 382
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<210> 383
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<222> 1
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uugaagcgaa gugcacacgg accgcg 26
<210> 384
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<400> 384
ugugaagcga agugcacacg gaccgc 26
<210> 385
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
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<223> HBV RNAi引发剂反义链
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<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<222> 1
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
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<221> 修饰碱基
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<400> 388
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<210> 389
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<220>
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<222> 2,3,22,23
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<222> 1
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<400> 389
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<210> 390
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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agugaagcga agugcacacg gaccgc 26
<210> 391
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 391
aaugauaaaa cgccgcagac acacgc 26
<210> 392
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<400> 392
ugaagcgaag ugcacacgga ccgcgc 26
<210> 393
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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ugaagcgaag ugcacacgga ccgcgc 26
<210> 394
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<400> 394
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<222> 1
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uggacaaacg ggcaacauac cuucgc 26
<210> 396
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,22,23
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<400> 396
uaccaauuua ugccuacagc cuccgc 26
<210> 397
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,22,23,24,25,26
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<222> 1
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uaccaauuua ugccuacagc cuccgc 26
<210> 398
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 17
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<400> 398
aauuuaugcc uacagtt 17
<210> 399
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 17
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<400> 399
ugauuaggca gaggutt 17
<210> 400
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 17
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<400> 400
aauuuaugcc uacagtt 17
<210> 401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 401
uaccaauuua ugccuacagu u 21
<210> 402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 402
uaccaauuua ugccuacagg c 21
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 403
uaccaauuua ugccuacagg c 21
<210> 404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 404
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<210> 405
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
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<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 406
auugagagaa guccaccacg a 21
<210> 407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 407
auugagagaa guccaccacu u 21
<210> 408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "膦酸乙烯酯修饰的核苷"
<400> 408
uuugagagaa guccaccacg a 21
<210> 409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 409
aauugagaga aguccaccac g 21
<210> 410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 410
aauugagaga aguccaccac g 21
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 411
aauugagaga aguccaccau u 21
<210> 412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "膦酸乙烯酯修饰的核苷"
<400> 412
uauugagaga aguccaccac g 21
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<400> 413
uuagaaaauu gagagaaguc c 21
<210> 414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂反义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3,4,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "膦酸乙烯酯修饰的核苷"
<400> 414
uuagaaaauu gagagaaguc c 21
<210> 415
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-ALNY修饰的核苷"
<400> 415
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 416
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-ALNY修饰的核苷"
<400> 416
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 417
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-ALNY修饰的核苷"
<400> 417
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 418
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Toc修饰的核苷"
<400> 418
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 419
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 419
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 420
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 420
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 421
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 421
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 422
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 422
guguaggcau aaauugguat 20
<210> 423
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 423
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 424
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 424
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 425
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 425
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 426
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 426
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 427
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 427
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 428
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 428
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 429
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 429
guguaggcau aaauugguat 20
<210> 430
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,5,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 430
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 431
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 431
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 432
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,9,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 432
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 433
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,11,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 433
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,13,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 435
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<222> 1
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 436
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 20
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 437
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,10,11,13,15,17,19
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<222> 20
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<222> 1
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 438
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,12,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 439
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 439
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 440
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 440
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 441
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 441
guguaggcau aaauugguat 20
<210> 442
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 442
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 443
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-3'开环核苷"
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 444
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 444
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 445
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 445
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 446
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "TEG-生物素修饰的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 446
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 447
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "TEG-生物素修饰的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 447
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 448
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 448
guguaggcau aaauugguat 20
<210> 449
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 449
guguaggcau aaauugguat 20
<210> 450
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 450
cccucugccu aaucaucuat 20
<210> 451
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NH2-C6修饰的核苷"
<400> 451
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 452
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 452
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 453
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 453
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 454
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
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<222> 20
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accucugccu aaucaucuat 20
<210> 455
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
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<221> 修饰碱基
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<220>
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<222> 20
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 456
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 456
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 457
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
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<222> 1
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ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 458
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
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<222> 20
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<220>
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<222> 1
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<400> 458
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 459
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
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<222> 20
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<220>
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<222> 1
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ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 460
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
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<222> 1
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accucugccu aaucaucuat 20
<210> 461
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 461
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 462
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 462
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 463
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 464
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
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<221> 修饰碱基
<222> 20
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<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 464
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 465
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
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<220>
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<222> 20
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<222> 1
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<400> 466
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 467
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 468
uuuacuagug ccauuuguat 20
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18,19
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Alk-SS-C6修饰的核苷"
<400> 469
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 470
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 470
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 471
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 471
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 472
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 472
uauuuuacua gugccauuug uat 23
<210> 473
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 473
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 474
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 474
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 475
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 475
uauaccucug ccuaaucauc uat 23
<210> 476
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 476
uauuuuacua gugccauuug uat 23
<210> 477
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 477
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 478
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 478
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 479
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 479
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 480
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 480
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 481
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 481
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 482
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 482
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 483
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 483
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 484
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 484
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 485
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 485
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 486
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 486
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 487
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 487
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 488
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7,25,26
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 488
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 489
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,13,15,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 489
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 490
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 490
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 491
ucugcggcgu uuuaucauat 20
<210> 492
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 492
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 493
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,19
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 494
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 495
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 495
uauauugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 496
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 496
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 497
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 497
uauauugcca aguguuugcu gacgca 26
<210> 498
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 498
uauauugcca uuuguucagu gguuca 26
<210> 499
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<210> 500
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
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<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 500
uauauuccug gcucaguuua cuagua 26
<210> 501
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<220>
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<220>
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<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
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<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 501
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 502
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
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<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 502
uauauuauca agguauguug cccgua 26
<210> 503
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 503
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 504
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 504
uauauugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 505
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 505
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 506
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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uauauugcca aguguuugcu gacgca 26
<210> 507
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 507
uauauugcca uuuguucagu gguuca 26
<210> 508
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 508
uauauaucaa gguauguugc ccguua 26
<210> 509
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 509
uauauuccug gcucaguuua cuagua 26
<210> 510
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 510
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 511
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 511
uauauuauca agguauguug cccgua 26
<210> 512
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 512
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 513
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 513
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 514
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C11-PEG3-NAG3修饰的核苷"
<400> 514
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 515
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 515
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 516
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 516
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 517
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 517
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 518
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "C6-SS-Alk-Me修饰的核苷"
<400> 518
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 519
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 519
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 520
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,15,16,18,20,22,24,26
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<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,14,17,19,21,23,25
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<221> 修饰碱基
<222> 6
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<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 520
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 521
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,11,14,16,18,20,22,24,26
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,12,13,15,17,19,21,23,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 521
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 522
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<220>
<221> 修饰碱基
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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uauugucugc ggcguuuuau cat 23
<210> 523
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 523
uauuacuagu gccauuuguu cat 23
<210> 524
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 524
uauccaagug uuugcugacg cat 23
<210> 525
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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uauccauuug uucagugguu cat 23
<210> 526
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<210> 527
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 527
uaucuggcuc aguuuacuag uat 23
<210> 528
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 528
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<210> 529
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 529
uauucaaggu auguugcccg uat 23
<210> 530
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 530
uauccgugug cacuucgcuu cat 23
<210> 531
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
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<400> 531
uauggcgcug aaucccgcgg aat 23
<210> 532
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 532
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 533
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 533
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 534
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 10,14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 534
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 535
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 535
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 536
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 536
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 537
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 537
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 538
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 538
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 539
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 8,14,16,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,9,10,11,12,13,15,17,18,19,21,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 539
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 540
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 540
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 541
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 541
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 542
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 8,14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 542
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 543
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 543
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 544
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 544
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 545
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,10,12,14,16,24
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,8,9,11,13,15,17,18,19,20,21,22,23,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 545
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 546
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 546
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 547
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 547
uauauuuuac uagugccauu uguuca 26
<210> 548
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 548
uauaugguau guugcccguu ugucca 26
<210> 549
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 549
uauauguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 550
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 550
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 551
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 551
uauaucaacc ucugccuaau caucua 26
<210> 552
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,8
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 552
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 553
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,8
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 553
uauauugucu gcggcguuuu aucaua 26
<210> 554
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,8
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 554
uauauugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 555
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,8
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 555
uauauugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 556
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "TEG-生物素修饰的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "Chol-TEG修饰的核苷"
<400> 556
uauucugcgg cguuuuauca uat 23
<210> 557
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 4,6,8,10,11,12,14,16,18,20,22
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,13,15,17,19,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 23
<223> /修饰碱基 = "TEG-生物素修饰的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = " Chol-C6修饰的核苷"
<400> 557
uaucuguagg cauaaauugg uat 23
<210> 558
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 558
uauaucggcg cugaaucccg cggact 26
<210> 559
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 559
uauauaccgg gcgcaccucu cuuuaa 26
<210> 560
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 560
uauauggacc gugugcacuu cgcuua 26
<210> 561
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 561
uauauuccgu gugcacuucg cuucaa 26
<210> 562
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 562
uauauccgug ugcacuucgc uucact 26
<210> 563
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 563
uauaugugca cuucgcuuca ccucua 26
<210> 564
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 564
uauauugcac uucgcuucac cucuga 26
<210> 565
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 565
uauaugcacu ucgcuucacc ucugca 26
<210> 566
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 566
uauaucccag caaugucaac gaccga 26
<210> 567
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 567
uauauaaugu caacgaccga ccuuga 26
<210> 568
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 568
uauauaggag auuagguuaa agguca 26
<210> 569
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 569
uauauuagga ggcuguaggc auaaat 26
<210> 570
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 570
uauauaggag gcuguaggca uaaaut 26
<210> 571
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 571
uauauggagg cuguaggcau aaauua 26
<210> 572
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 572
uauaugaggc uguaggcaua aauuga 26
<210> 573
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 573
uauauaggcu guaggcauaa auugga 26
<210> 574
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 574
uauaugcugg augugucugc ggcgua 26
<210> 575
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 575
uauauggaug ugucugcggc guuuua 26
<210> 576
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 576
uauaugaugu gucugcggcg uuuuaa 26
<210> 577
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 577
uauauguguc ugcggcguuu uaucaa 26
<210> 578
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 578
uauauuauca agguauguug cccgua 26
<210> 579
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 579
uauauaucaa gguauguugc ccguua 26
<210> 580
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 580
uauauucaag guauguugcc cguuua 26
<210> 581
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 581
uauaucaagg uauguugccc guuuga 26
<210> 582
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 582
uauauaaggu auguugcccg uuugua 26
<210> 583
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 583
uauauguaug uugcccguuu guccua 26
<210> 584
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 584
uauauuccug gcucaguuua cuagua 26
<210> 585
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 585
uauauuggcu caguuuacua gugcca 26
<210> 586
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 586
uauauggcuc aguuuacuag ugccaa 26
<210> 587
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 587
uauaucucag uuuacuagug ccauua 26
<210> 588
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 588
uauauucagu uuacuagugc cauuua 26
<210> 589
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 589
uauaucaguu uacuagugcc auuuga 26
<210> 590
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 590
uauauaguuu acuagugcca uuugua 26
<210> 591
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 591
uauauuuacu agugccauuu guucaa 26
<210> 592
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 592
uauauuacua gugccauuug uucagt 26
<210> 593
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 593
uauaugugcc auuuguucag ugguua 26
<210> 594
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 594
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<210> 595
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<400> 595
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<210> 596
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
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<220>
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<210> 597
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
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<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 597
uauauugcaa cuuuuucacc ucugca 26
<210> 598
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 598
uauauuucac cucugccuaa ucauca 26
<210> 599
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 599
uauaucaccu cugccuaauc aucuca 26
<210> 600
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 600
uauauccaca gagucuagac ucguga 26
<210> 601
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 601
uauauucgug guggacuucu cucaat 26
<210> 602
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 602
uauaucgugg uggacuucuc ucaaut 26
<210> 603
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 603
uauauggacu ucucucaauu uucuaa 26
<210> 604
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 604
uauauugcca aguguuugcu gacgca 26
<210> 605
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 605
uauauggcuc cucugccgau ccauaa 26
<210> 606
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 606
uauauuccuc ugccgaucca uacuga 26
<210> 607
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 607
uauaugaucc auacugcgga acucca 26
<210> 608
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 11,12,13
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,4,25
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 608
uugccuguag gcauaaauug guaut 25
<210> 609
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 6,7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 609
uauaugccug uaggcauaaa uuggua 26
<210> 610
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 11,12,13
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,4,25
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 610
uuguccgugu gcacuucgcu ucaut 25
<210> 611
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 11,12,13
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 3,4,25
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 611
uugguauguu gcccguuugu ccaut 25
<210> 612
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 5,7,8,9
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 612
gugugcacuu cgcuucaca 19
<210> 613
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,9,10,11,16,17
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,8,12,13,14,15,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "NAG13修饰的核苷"
<400> 613
gguggacuuc ucucaauuuu a 21
<210> 614
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 5,7,8,9
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,6,10,11,12,13,14,15,16,17
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 18
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 614
gugugcacuu cgcuucaca 19
<210> 615
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,9,10,11,16,17
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,8,12,13,14,15,18,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,3
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 615
gguggacuuc ucucaauuut a 21
<210> 616
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 616
cgcgguccgu gugcacuucg cuucaa 26
<210> 617
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 617
gcgguccgug ugcacuucgc uucaca 26
<210> 618
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 618
gcggaugugu cugcggcguu uuauca 26
<210> 619
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 619
gcgugugucu gcggcguuuu aucata 26
<210> 620
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 620
gcgguccgug ugcacuucgc uucact 26
<210> 621
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 621
gcgugugucu gcggcguuuu aucatt 26
<210> 622
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 622
gcgcgguccg ugugcacuuc gcuuca 26
<210> 623
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 623
gcgaagguau guugcccguu ugucca 26
<210> 624
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 14,15,16
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 26
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 25
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 624
gcggaggcug uaggcauaaa uuggta 26
<210> 625
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 625
uguaggcaua aauugguat 19
<210> 626
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 626
ccucugccua aucaucuat 19
<210> 627
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 627
cugcggcguu uuaucauat 19
<210> 628
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2,4,6,7,8,10,12,14,16,18
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,3,5,9,11,13,15,17
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 19
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<400> 628
uguaggcaua aauugguat 19
<210> 629
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 7,8,9
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 629
cuguaggcau aaauugguau un 22
<210> 630
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 630
gccuguaggc auaaauuggu an 22
<210> 631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "倒转核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,21
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 631
gccuguaggc auaaauuggu a 21
<210> 632
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 21
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 632
gccuguaggc auaaauuggu an 22
<210> 633
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 633
gccuguaggc auaaauuggt an 22
<210> 634
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 634
aacuguaggc auaaauuggu an 22
<210> 635
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 635
ucguggugga cuucucucaa un 22
<210> 636
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 636
aaguggugga cuucucucaa un 22
<210> 637
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 637
ucguggugga cuucucucaa tn 22
<210> 638
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 638
cgugguggac uucucucaau un 22
<210> 639
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 639
aaugguggac uucucucaau un 22
<210> 640
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-MOE核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 640
cgugguggac uucucucaat tn 22
<210> 641
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 641
ggacuucucu caauuuucua an 22
<210> 642
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 642
cgugguggac uucucucaau an 22
<210> 643
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi引发剂正义链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 9,10,11
<223> /修饰碱基 = "2'-脱氧-3'-氟核苷 "
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21
<223> /修饰碱基 = "2'-O-甲基核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 22
<223> /修饰碱基 = "倒转的脱碱基核苷酸"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1,2,22
<223> /修饰碱基 = "硫代磷酸酯连接的核苷"
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1
<223> /修饰碱基 = "NAG25修饰的核苷"
<400> 643
ucguggugga cuucucucaa an 22
<210> 644
<211> 26
<212> PRT
<213> Apis florea
<400> 644
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 645
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 645
Ala Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 646
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 646
Cys Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 647
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 647
Phe Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 648
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 648
His Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 649
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 649
Ile Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 650
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 650
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 651
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Nle
<400> 651
Xaa Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 652
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 652
Val Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 653
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 653
Trp Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 654
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 654
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 655
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-型小蜜蜂蜂毒肽序列
<400> 655
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 656
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 656
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Leu Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 657
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 657
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Trp Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 658
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 658
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Thr Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 659
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 659
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Asn Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 660
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 660
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Ala Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 661
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 661
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Ser Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 662
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 662
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Arg Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 663
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 663
Leu Ile Gly Ala Ile Leu His Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 664
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 664
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 665
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 665
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Leu Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 666
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 666
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 667
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 667
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 668
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 668
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Cys Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 669
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 669
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Ala Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 670
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 670
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Leu Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 671
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 671
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Ala Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 672
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 672
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Ala Arg Lys Gln
20 25
<210> 673
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 673
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Ala Lys Gln
20 25
<210> 674
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 674
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Ala Gln
20 25
<210> 675
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 675
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Cys
20 25
<210> 676
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 676
Leu Leu Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 677
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 677
Leu Ile Gly Ala Leu Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 678
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 678
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Ala Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Ala Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 679
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 679
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Ala Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Ala Arg Lys Gln
20 25
<210> 680
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 680
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 681
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 681
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Cys Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 682
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 682
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Gly Leu
1 5 10 15
Ile Gly Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 683
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 683
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ala Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 684
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 684
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Ala Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Ala Asn Ala Arg Lys Gln
20 25
<210> 685
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 685
Tyr Ile Ala Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Ala Ala Leu Ala Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 686
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 686
Leu Leu Gly Ala Leu Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Trp Leu Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 687
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> 2, 5, 17, 20
<223> Xaa是Nle
<400> 687
Leu Xaa Gly Ala Xaa Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Xaa Ser Trp Xaa Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 688
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 688
Leu Val Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Val Ser Trp Val Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 689
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 689
Gly Leu Gly Ala Leu Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Trp Leu Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 690
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> 2, 5, 17, 20
<223> Xaa是Nle
<400> 690
Gly Xaa Gly Ala Xaa Leu Lys Val Leu Ala Cys Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Xaa Ser Trp Xaa Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 691
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 691
Cys Glu Asp Asp Leu Leu Leu Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr
1 5 10 15
Gly Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 692
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 692
Cys Leu Val Val Leu Ile Val Val Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr
1 5 10 15
Gly Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 693
<211> 26
<212> PRT
<213> 西方或欧洲的大型蜜蜂
<400> 693
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 694
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 694
Cys Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 695
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Nle
<400> 695
Cys Xaa Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 696
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 696
Gly Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 697
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 697
Leu Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 698
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 698
Lys Leu Lys Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu
1 5 10 15
Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 699
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 699
Lys Leu Lys Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu
1 5 10 15
Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 700
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 700
Cys Lys Leu Lys Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 701
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Nle
<400> 701
Cys Lys Leu Lys Xaa Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 702
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 702
Gly Lys Leu Lys Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 703
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-型蜂毒肽类似物
<400> 703
Cys Pro Ala Asn Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly
1 5 10 15
Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 704
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 704
Asp Glu Pro Leu Arg Ala Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr
1 5 10 15
Gly Leu Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25 30
<210> 705
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 705
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Cys
20 25
<210> 706
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 706
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Cys
20 25
<210> 707
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Nle
<400> 707
Xaa Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Cys
20 25
<210> 708
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 708
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Lys Leu Lys Cys
20 25 30
<210> 709
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 709
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Pro Leu Gly Ile Ala Gly
20 25 30
Gln Cys
<210> 710
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 710
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Lys Lys Lys Lys Lys
20 25 30
<210> 711
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 711
Tyr Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Gly Phe Lys Gly Cys
20 25 30
<210> 712
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 712
Cys Phe Lys Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu
1 5 10 15
Pro Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Cys
20 25 30
<210> 713
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 713
Phe Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu Ile
1 5 10 15
Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 714
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 714
Leu Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys
20
<210> 715
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 715
Leu Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys
20
<210> 716
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 716
Leu Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Gly Glu
20
<210> 717
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 717
Gln Lys Arg Lys Asn Lys Ile Trp Ser Ile Leu Thr Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Ala Leu Val Lys Leu Ile Ala Gly Ile Leu
20 25
<210> 718
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 718
Lys Leu Lys Gln Lys Arg Lys Asn Lys Ile Trp Ser Ile Leu Thr Pro
1 5 10 15
Leu Gly Thr Ala Leu Val Lys Leu Ile Ala Gly Ile Leu
20 25
<210> 719
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 719
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Ser Arg Lys Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 720
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 720
Gly Ile Gly Ala Arg Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Arg Ile
1 5 10 15
Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 721
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 721
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ser Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Glu
20 25
<210> 722
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 722
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Gly Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 723
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 723
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 724
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 724
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Ser Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 725
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 725
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Arg Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 726
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 726
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 727
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 727
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Lys Lys Lys Gln Gln
20 25
<210> 728
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 728
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln Gly Ser Lys Lys Lys Lys
20 25 30
<210> 729
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 729
Lys Lys Gly Ile Gly Ala Ile Leu Lys Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro
1 5 10 15
Thr Leu Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 730
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 730
Gly Ile Gly Ala Ile Leu Glu Val Leu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Asn Lys Arg Lys Gln
20 25
<210> 731
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 731
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg
20
<210> 732
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 732
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg
20
<210> 733
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 733
Cys Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
20 25
<210> 734
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 734
Gln Gln Arg Lys Arg Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Thr Leu Val Lys Leu Val Ala Gly Ile Gly
20 25
<210> 735
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 735
Gln Gln Arg Lys Arg Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Thr Leu Val Lys Leu Val Ala Gly Ile Cys
20 25
<210> 736
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 736
Gln Gln Lys Lys Lys Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Thr Leu Val Lys Leu Val Ala Gly Ile Cys
20 25
<210> 737
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 737
Gln Lys Arg Lys Asn Lys Ile Trp Ser Ile Leu Thr Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Ala Leu Val Lys Leu Ile Ala Gly Ile Gly
20 25
<210> 738
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蜂毒肽类似物
<400> 738
Gln Gln Arg Lys Arg Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Ala Leu Gly Thr
1 5 10 15
Thr Leu Val Lys Leu Val Ala Gly Ile Cys
20 25
<210> 739
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-型蜂毒肽类似物
<400> 739
Gln Lys Arg Lys Asn Lys Ile Trp Ser Ile Leu Thr Pro Leu Gly Thr
1 5 10 15
Ala Leu Val Lys Leu Ile Ala Gly Ile Gly
20 25
210> 740
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 740
gccggacctg catgacta 18
<210> 741
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 741
ggtacagcaa caggagggat acata 25
<210> 742
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒探针
<400> 742
ctgctcaagg aacctc 16
<210> 743
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因PCR引物
<400> 743
catgccacct ccaacatcca ctc 23
<210> 744
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因PCR引物
<400> 744
ggcatagcca cttactgacg actc 24
<210> 745
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCR基因探针
<400> 745
ttgtcctggc gtggtttagg tagtgtga 28
<210> 746
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 746
gccggacctg catgacta 18
<210> 747
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 747
ggtacagcaa caggagggat acata 25
<210> 748
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒探针
<400> 748
ctgctcaagg aacctc 16
<210> 749
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PNA链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 749
cuguaggcau aaauugguat 20
<210> 750
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PNA链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 750
taccaauuua ugccuacagt t 21
<210> 751
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PNA链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 751
accucugccu aaucaucuat 20
<210> 752
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PNA链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 2-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 752
tagaugauua ggcagaggut t 21
<210> 753
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽核酸探针
<400> 753
ctgtaggcat aaatt 15
<210> 754
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽核酸探针
<400> 754
acctctgcct aatca 15
<210> 755
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 755
cgaggcaggt cccctagaag 20
<210> 756
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 756
tgcgacgcgg ygattg 16
<210> 757
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒探针
<400> 757
agaactccct cgcctcgcag acg 23
<210> 758
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 758
ccgtctgtgc cttctcatct g 21
<210> 759
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒PCR引物
<400> 759
agtccaagag tyctcttatg yaagacctt 29
<210> 760
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乙肝病毒探针
<400> 760
ccgtgtgcac ttcgcttcac ctctgc 26
<210> 761
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 萤火虫萤光素酶siRNA链
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-22
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 761
uaucuuacgc ugaguacuuc gat 23
<210> 762
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Firefly luciferase siRNA strand
<220>
<221> 修饰碱基
<222> 1-19
<223> /修饰碱基 = "2'-羟基相应的核苷"
<400> 762
ucgaaguacu cagcguaagt t 21
<210> 763
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引物
<400> 763
gcccctatcc tatcaacact tccgg 25
<210> 764
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引物
<400> 764
ttcgtctgcg aggcgaggga 20
<210> 765
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引物
<400> 765
tctggaaagc tgtggcgtg 19
<210> 766
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GADPH PCR引物
<400> 766
ccagtgagct tcccgttcag 20

Claims (16)

1.一种组合物，其包含HBV RNAi引发剂，该HBV RNAi引发剂包含反义链和正义链，其中所述反义链是根据SEQ ID NO:244的修饰的核苷酸序列，并且其中所述正义链是根据SEQID NO:474的修饰的核苷酸序列。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述正义链具有根据SEQ ID NO:474的结构。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述反义链具有根据SEQ ID NO:244的结构。
4.根据权利要求1或3所述的组合物，其中所述HBV RNAi引发剂的正义链共价连接至胆甾醇基。
5.如权利要求1或3所述的组合物，其中所述正义链与半乳糖三聚体偶联。
6.如权利要求1所述的组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。
7.如权利要求1和2中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中的乙型肝炎病毒基因表达的方法，其中所述方法包括给予所述患者所述组合物。
8.如权利要求3所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中的乙型肝炎病毒基因表达的方法，其中所述方法包括给予所述患者所述组合物。
9.如权利要求4所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中的乙型肝炎病毒基因表达的方法，其中所述方法包括给予所述患者所述组合物。
10.如权利要求5所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中的乙型肝炎病毒基因表达的方法，其中所述方法包括给予所述患者所述组合物。
11.如权利要求6所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者中的乙型肝炎病毒基因表达的方法，其中所述方法包括给予所述患者所述组合物。
12.如权利要求1和2中任一项所述的组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
13.如权利要求3所述的组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
14.如权利要求4所述的组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
15.如权利要求5所述的组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
16.如权利要求6所述的组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
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