CN107530639B - 使用以切向流过滤模式操作的纳米纤维超滤膜纯化样品中目标生物材料的方法 - Google Patents

使用以切向流过滤模式操作的纳米纤维超滤膜纯化样品中目标生物材料的方法 Download PDF

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Abstract

本文所述的实施方案涉及能够以切向过滤模式操作的电纺纳米纤维超滤膜组合物及其使用方法。

Description

使用以切向流过滤模式操作的纳米纤维超滤膜纯化样品中目 标生物材料的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年4月17日提交的美国临时专利申请第62/148,793号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
本文公开的实施方案涉及能够以切向过滤模式操作的纳米纤维超滤组合物及其使用方法。
背景
膜过滤是广泛用于生物材料的实验室规模和工艺规模纯化的分离技术。过滤中使用不同类型的膜，根据孔径大小分为微滤膜或超滤膜。微滤膜通常具有0.1μm和10μm之间的孔径；而超滤膜具有小得多的孔径，范围在0.001μm和0.1μm之间。由于孔径的差异，这些膜用于不同的目的。例如，微滤膜通常用于澄清、灭菌和去除微粒或用于细胞收获，而超滤膜通常用于分级或用于浓缩分子(例如蛋白、肽、核酸、碳水化合物和其他生物材料)。超滤膜通常通过分子量截留(molecular weight cutoff)而不是孔径分类。
通常使用微滤膜和超滤膜主要有两种类型的过滤模式。一种过滤模式称为法向流过滤(“Normal Flow Filtration”，NFF)模式，也称为“死端”过滤，其通常采用垂直于膜面的进料流，并试图使100％的流体通过膜。另一种过滤模式称为切向流过滤(TFF)，其中进料流平行于膜面，其中一部分通过膜(即，渗透物)，而其余部分被保留并且可以再循环回进料储罐(即渗余物)。
TFF过滤模式优选用于纯化某些类型的生物材料，例如尺寸为500kDa或大于500kDa的那些，其中TFF用于浓缩和杂质清除。大多数TFF应用使用可用于浓缩和缓冲交换步骤等的超滤膜。用于TFF模式的用于制造某些生物材料(例如蛋白、疫苗和病毒样颗粒)的超滤膜的一个实例是由聚醚砜(PES)制成的溶液浸渍流延超滤膜。
广泛用于TFF模式的大多数超滤膜需要以湿态运输，并且还需要使用防腐剂以防止微生物的污染。然而，不仅以湿态运输是困难的(原因是它需要控制环境条件以防止膜的干燥和凝固)，而且加到膜材料中的防腐剂通常必须在用于纯化生物材料之前去除，以便避免在包含最终产品的样品(例如治疗性蛋白或疫苗)中最终包含防腐剂。
概述
本文公开的实施方案证明了电纺纳米纤维膜组合物在制造生物材料例如病毒样颗粒、蛋白和缀合多糖疫苗(通常为具有大约或大于500KDa的分子量的生物材料)中的适用性，并提供了当前使用的溶液浸渍流延PES膜的替代物以及与当前使用的溶液浸渍流延PES膜相比的改进。具体地说，与浸渍流延PES膜相比，所述电纺纳米纤维膜可以在干燥状态下运输且也不需要使用防腐剂。
在本文所述的实施方案中使用的电纺纳米纤维膜在切向流过滤(“TangentialFlow Filtration”，TFF)模式中具有与溶液浸渍流延PES超滤膜相等或改进的性能。
在各种实施方案中，提供了纯化样品中目标生物材料的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)提供包含分子量等于或大于500KDa的目标生物材料的样品；(b)以切向过滤模式使样品与包含平均纤维直径小于15nm的纳米纤维的电纺纳米纤维膜组合物接触，由此产生渗透物和渗余物；和(c)收集包含所述目标生物材料的渗余物，由此纯化所述目标生物材料。
在一些实施方案中，所述目标生物材料选自治疗性蛋白、缀合多糖疫苗和病毒样颗粒。
在一些实施方案中，所述收集步骤包括增加所述目标生物材料的浓度。在其他实施方案中，所述收集步骤包括渗滤。
在一些实施方案中，与溶液流延聚合物膜相比，所述电纺纳米纤维组合物在TFF模式中表现出较高的透水性。
在一些实施方案中，与溶液流延聚合物膜相比，所述电纺纳米纤维膜组合物在TFF模式中表现出较高的通量。
在一些实施方案中，所述电纺纳米纤维膜组合物由尼龙-6制成。
在一些实施方案中，所述纯化方法导致目标生物材料的至少90％的收率或大于90％的收率。
在各种实施方案中，将电纺纳米纤维膜组合物结合到适合于TFF的装置，例如盒或螺旋卷绕装置中。
附图简述
图1描绘了在100,000倍放大倍数下的电纺尼龙-6纳米纤维超滤膜(称为“NF UF”)的扫描电子显微照片。
图2描绘了在100,000倍放大倍数下使用溶液浸渍流延制成的聚醚砜超滤膜(称为“PES UF”)的扫描电子显微照片。
图3描绘了测量NF UF膜纤维直径的图。NF UF随机纤维半径测量使用类似于图1中的扫描电子显微镜(SEM)和定制的Image Pro Plus v6.0中的Euclidean Distance Map(EDM)程序进行。x轴是以纳米为单位的纤维半径。y轴是x轴上以纳米为单位的每个半径的频率或测量次数。
图4是描绘NF UF膜的六个不同样品和PES UF膜的四个不同样品的平均透水性(单位为LMH/psi)(y轴)与平均流动泡点(单位为psi)(x轴)的关系的图。六个NF UF膜样品为：NF UF 1000kDa(R1-1)；(R1-2)；(R2-1)；(R2-2)；NF UF 1500kDa(R2-3)；和(E2-1)，如图例所示。四个PES UF膜样品为：PES UF 800kDa；1200kDa；1700kDa和4800kDa，如图例所示。单位kDa(千道尔顿)之前的数字表示UF膜的葡聚糖筛分R90截留值，其中膜保留90％的分子量高于该kDa值的葡聚糖。y轴上的透水性的单位是升水/(平方米膜*小时*(磅压力/平方英寸))(LMH/psi)。对于溶剂2-丙醇平均流动泡点单位是磅/平方英寸(psi)。
图5是描绘葡聚糖R90值为800kDa、1200kDa、1700kDa和4800kDa的PES UF膜的双份样品和葡聚糖R90值为1000kDa的NF UF膜的四个样品以及葡聚糖R90值为1500kDa的三个样品的葡聚糖筛分曲线，如图例中所示。该图是log10与log10的关系，其中x轴是葡聚糖分子量(单位为道尔顿(Da))并且y轴是0.001-1的葡聚糖筛分Log10标度，通过比较膜样品渗透物凝胶渗透色谱图与膜渗余物侧上初始挑战(challenge)溶液的进料凝胶渗透色谱(GPC)得到。
图6是描绘六个NF UF膜样品和四个不同的PES UF膜样品log10标度上的平均葡聚糖筛分R90(单位为千道尔顿(kDa))(y轴)与平均流动泡点(单位为psi)(x轴)的关系的图。六个NF UF膜样品为：NF UF 1000kDa(R1-1)、(R1-2)、(R2-1)、(R2-2)和NF UF 1500kDa(R2-3)和(E2-1)，如图例所示。四个PES UF膜样品为：PES UF 800kDa、1200kDa、1700kDa和4800kDa，如图例所示。单位kDa(千道尔顿)之前的数字表示来自图5的膜葡聚糖筛分R90截留值。
图7是描绘六个NF UF膜样品和四个不同的PES UF膜样品的平均透水性(单位为LMH/psi)(y轴)与log10标度上的平均葡聚糖筛分R90(单位为千道尔顿(kDa))(x轴)的关系的图。六个NF UF膜样品为：NF UF 1000kDa(R1-1)、(R1-2)、(R2-1)、(R2-2)和NF UF1500kDa(R2-3)、(E2-1)，如图例所示。四个PES UF膜样品是PES UF 800kDa、1200kDa、1700kDa和4800kDa，如图例所示。单位kDa(千道尔顿)之前的数字表示来自图5的膜的葡聚糖筛分R90截留值。
图8是来自实施例4的在pH 7.0、50mM磷酸盐缓冲液中的进料A(0.0385％w/w)的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(单位为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。
图9是来自实施例4的在pH 7.0、50mM磷酸盐缓冲液中的进料B(0.844％w/w)的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(单位为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。
图10是描绘来自实施例5的进料A的平均通量(单位为LMH)(y轴)与用于进料A的NFUF膜和PES UF膜的双份样品的跨膜压力(TMP)(单位为psi)(x轴)的关系的图。y轴上的通量单位是进料A(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。x轴上的跨膜压力(TMP)是横跨膜的压力，单位为磅/平方英寸(psi)。
图11是描绘对于来自实施例5的进料B的平均通量(单位为LMH)(y轴)与用于进料B的NF UF膜和PES UF膜的双份样品的跨膜压力(TMP)(单位为psi)(x轴)的关系的图。y轴上的通量单位是进料B(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。x轴上的跨膜压力(TMP)是横跨膜的压力，单位为磅/平方英寸(psi)。
图12是描绘来自实施例5的进料C的平均通量(单位为LMH)(y轴)与用于进料C的NFUF膜和PES UF膜的双份样品的跨膜压力(TMP)(单位为psi)(x轴)的关系的图。y轴上的通量单位是进料C(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。x轴上的跨膜压力(TMP)是横跨膜的压力，单位为磅/平方英寸(psi)。
图13描绘了在各TMP下来自实施例5的进料A(0.0385％w/w)样品的进料和收集的渗透物的凝胶渗透色谱图。在图13中，示出了对于2个双份NF UF之一的进料A渗透物及其进料的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(单位为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。
图14描绘了在各TMP下在实施例5期间进料A(0.0385％w/w)样品的进料和渗透物收集的凝胶渗透色谱图。图14示出了对于2个双份PES UF膜之一的进料A渗透物及其进料的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(单位为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。
图15是在y轴上描绘了使用进料A的NF UF和PES UF膜的D7250、D2000、D110的质量/浓度传输或平均CP/CF的图，通量与TMP(psi)关系的实验来自实施例5。实施例6详细说明如何通过在x轴上的各个TMP(psi)收集用于GPC分析的进料和渗透物样品来获得实施例5的葡聚糖质量/浓度传输。
图16是在y轴上描绘了使用进料B的NF UF和PES UF膜的D7250、D2000、D110的质量/浓度传输或平均CP/CF的图，通量与TMP(psi)关系的实验来自实施例5。与图15的情况一样，实施例6详细说明如何通过在x轴上的各个TMP(psi)收集用于GPC分析的进料和渗透物样品来获得实施例5的葡聚糖质量/浓度传输。
图17是描绘使用进料A的NF UF和PES UF膜的D110/D2000和D110/D7250的平均选择性与平均通量(单位为LMH)的关系的图，通量与TMP(psi)关系的实验来自实施例5和6。实施例7详细说明如何由方程[(CP/CF)D110/(CP/CF)D2000或D7250]计算y轴上的选择性因子以确定D110/D2000和D110/D7250的平均通过选择性与x轴上的平均通量(LMH)的关系。
图18是描绘针对使用进料B的NF UF和PES UF膜的D110/D2000和D110/D7250的平均选择性与平均通量(单位为LMH)的关系的图，通量与TMP(psi)关系的实验来自实施例5和6。实施例7详细说明如何由方程[(CP/CF)D110/(CP/CF)D2000或D7250]计算y轴上的选择性因子以确定D110/D2000和D110/D7250的平均通过选择性与x轴上的平均通量(LMH)的关系。
图19描述了使用NF UF膜在30LMH和640RPM下进料A在渗滤期间进料、渗余物和渗透物的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(分子量为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。图19显示了进料为最大峰，在每个增加的渗透体积(diavolume)下以实线表示的渗余物的高度减小。渗透物由虚线表示，其中增加的渗透体积导致更低的峰。
图20描述了使用PES UF膜在30LMH和640RPM下进料A在渗滤期间进料、渗余物和渗透物的凝胶渗透色谱图。x轴是log10标度上的葡聚糖分子量(分子量为道尔顿(Da))。在用GPC分子量标准物积分后，y轴上的面积说明了折射率检测器响应(单位为毫伏)。图20显示了进料为最大峰，在每个增加的渗透体积下以实线表示的渗余物的高度减小。渗透物由虚线表示，其中增加的渗透体积导致更低的峰。
图21是描绘来自实施例8中的渗滤实验使用进料A的NF UF和PES UF膜在y轴上的D7250、D2000、D110的平均渗余物C/Co与x轴上的渗透体积数的关系的图。进料A的渗滤在640RPM搅拌、30LMH的恒定通量下进行。
图22是描绘来自实施例8中的渗滤实验使用进料A的NF UF和PES UF膜在y轴上的D7250/D110和D2000/D110的平均渗余物选择性与x轴上的渗滤体积数的关系的图。进料A的渗滤在640RPM搅拌、30LMH的恒定通量下进行。平均渗余物选择性以D7250/D110＝(C/Co)D7250/(C/Co)D110和D2000/D110＝(C/Co)D2000/(C/Co)D110来自图21的值。
图23是描绘来自实施例8中的渗滤实验使用进料A的NF UF和PES UF膜在y轴上的D7250、D2000、D110的平均渗余物C/Co与x轴上的渗滤体积数的关系的图。进料A的渗滤在320RPM搅拌、60LMH的恒定通量下进行。
图24是描绘来自实施例8中的渗滤实验使用进料A的NF UF和PES UF膜在y轴上的D7250/D110和D2000/D110的平均渗余物选择性与x轴上的渗滤体积数的关系的图。进料A的渗滤在320RPM搅拌、60LMH的恒定通量下进行。平均渗余物选择性以D7250/D110＝(C/Co)D7250/(C/Co)D110和D2000/D110＝(C/Co)D2000/(C/Co)D110来自图23的值。
图25是描绘实施例9中在0.5psi的恒定TMP和600RPM下NF UF和PES UF膜的进料A在2倍、4倍和8倍超滤浓缩期间y轴上的平均通量(单位为LMH)与x轴上的浓缩因子的关系的图。y轴上的通量单位是进料(升)A/(平方米膜*小时)(LMH)。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。
图26是描绘实施例9中在0.5psi的恒定TMP和600RPM下NF UF和PES UF膜的进料A在2倍、4倍和8倍超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的浓缩因子的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。
图27是描绘实施例9中在0.5psi的恒定TMP和600RPM下NF UF和PES UF膜的进料A在2倍、4倍和8倍(从左到右)超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的平均进料通量(单位为LMH)的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。如实施例4所述在各个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析以确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。y轴上的通量单位是进料A(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。
图28是描绘实施例9中在5psi的恒定TMP和600RPM下NF UF和PES UF膜的进料B在2倍、4倍和8倍(从左到右)超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的平均进料通量(单位为LMH)的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。如实施例4所述在各个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析以确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。y轴上的通量单位是进料B(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。
图29是描绘实施例9中在7psi的恒定TMP和600RPM下NF UF和PES UF膜的进料B在2倍、4倍和8倍(从左到右)超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的平均进料通量(单位为LMH)的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。如实施例4所述在各个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析以确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。y轴上的通量单位是进料B(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。
图30是描绘实施例9中在5psi的恒定TMP和300RPM下NF UF和PES UF膜的进料C在2倍和3倍超滤浓缩期间y轴上的平均通量(单位为LMH)与x轴上的浓缩因子的关系的图。y轴上的通量单位是进料(升)A/(平方米膜*小时)(LMH)。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。
图31是描绘实施例9中在5psi的恒定TMP和300RPM下NF UF和PES UF膜的进料C在2倍和3倍(从左到右)超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的平均进料通量(单位为LMH)的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。如实施例4所述在各个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析以确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。y轴上的通量单位是进料C(升)/(平方米膜*小时)(LMH)。
图32是描绘实施例9中在7psi的恒定TMP和300RPM下NF UF和PES UF膜的进料C在2倍和3倍(从左到右)超滤浓缩期间y轴上的平均C/C理论与x轴上的平均进料通量(单位为LMH)的关系的图。随着时间推移的渗透物体积决定了通量并示踪了浓缩因子。如实施例4所述在各个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析以确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。y轴上的通量单位是升进料C/(平方米膜*小时)(LMH)。
图33是使用NF UF膜的TFF系统或单元操作的示意图，其可用于纯化目标生物材料。
详述
本文所述的实施方案以TFF模式采用如先前在PCT公开号WO2014093345所描述的电纺纳米纤维膜组合物来纯化目标生物材料，例如治疗性蛋白、病毒样颗粒和缀合多糖疫苗。相对于通常用于生物材料的纯化的溶液浸渍流延超滤膜，用于本文所述方法的电纺纳米纤维膜组合物例外地具有高均匀性并且表现出增加的渗透性和较高的过程通量。
大多数传统的聚合物超滤膜通过溶液相转化方法制备。该方法涉及将两种或更多种组分的均相聚合物溶液转化为具有形成刚性膜结构的固体富聚合物相和形成膜孔的液体贫聚合物相的两相体系。(参见例如Membranes and Membrane Processes(膜和膜法),1986Springer US,Drioli,Enrico；Nakagaki,Masayuki.Preparation of MicroporousMembranes by Phase Inversion Processes(通过相转化方法制备多孔膜),Strathmann,H.,115-135页)。这可以用各种聚合物和混合物完成，但是通常面临挑战，原因在于产生具有所需性质的膜所需的敏感的动力学和热力学条件。存在多个可影响膜形成的变量，包括聚合物分子量、浓度、温度、混溶性、溶剂和非溶剂性质和组成、湿度和基材，且通常需要复杂的方法和环境控制。
然而，使用诸如尼龙-6的聚合物使用简单得多的制造方法可以制备电纺纳米纤维超滤膜(例如本文所述的NF UF)。使用高电压源简单地从聚合物溶液中拉出纳米纤维。电纺不依赖于相转化的复杂性和敏感性(如传统膜)，相转化取决于多种参数，并且通常更难控制。
本文描述的实施方案至少部分地基于意外且预料不到的发现，即，当以TFF模式用于纯化具有至少500KDa的分子量的生物材料(例如某些治疗性蛋白、病毒样颗粒和缀合多糖疫苗以及其它类似大小的生物材料)时，电纺纳米纤维膜组合物类似于或胜于由聚合物例如聚醚砜(PES)制成的溶液浸渍超滤膜。在一些实施方案中，本文所述实施方案中使用的电纺纳米纤维组合物产生至少90％的产物收率，或大于90％的产物收率，或至少95％的产物收率，或大于95％的产物收率。
与以TFF模式使用的常规膜(例如聚醚砜超滤膜)相比，NF UF膜当以TFF模式使用时表现出较高的透水性，该透水性解释为较高的工艺通量和较大的质量传输。这也导致处理相同进料量所需的处理时间更短且膜面积更小，继而解释为降低成本。如本文实施例所证明，相对于PES UF膜，在NF UF膜的情况下观察到约30％的改进。
电纺纳米纤维膜或垫组合物是高度多孔的聚合物材料，其中组合物的“孔”尺寸与电纺纳米纤维的纤维直径成线性比例关系，而膜或垫的孔隙率相对地独立于纤维直径且通常在85-90％的窄范围内。
电纺纳米纤维垫或膜形成的无规性质已经导致了通常的假设，即这种组合物通常不适合于液体流的任何关键过滤(critical filtration)。近来文献中已经开始出现应用电纺组合物使用法向过滤从溶液中除去较大颗粒(如细菌)(参见例如国际PCT公开号WO2010/107503；Wang等人，‘Electrospun nanofibrous membranes for high fluxmicrofiltration(用于高通量微滤的电纺纳米纤维膜)”,Journal of Membrane Science,392–393(2012)167–174))。然而，没有公开的报道描述如本文所述的电纺纳米纤维垫/膜以TFF模式在纯化目标生物材料中的用途。
为了更容易地理解本文公开的实施方案，首先定义某些术语。其它定义阐述于整个详述中。
I.定义
短语“切向流过滤”或“TFF”是指可用于澄清、浓缩和纯化生物材料(例如蛋白和疫苗)的过滤模式。在切向流过滤(TFF)过滤模式下，流体沿膜表面切向泵送。施加的压力用于迫使样品的一部分通过膜到滤液侧(称为渗透物)。过大而不能通过膜孔的生物材料和颗粒被保留在上游侧(称为渗余物)。然而，与法向过滤模式相反，保留的材料不会积聚在膜表面。相反，它们通过流体的切向流动沿着膜的表面扫过。TFF也可以称为“错流过滤”。
短语“跨膜压力”或“TMP”是指从膜的进料到滤液侧的平均施加压力。TMP计算如下：TMP[bar]＝[(PF+PR)/2]–Pf，其中[bar]是精确地等于100000帕斯卡的压力的公制单位，其中帕斯卡定义为牛顿/平方米；PF是进料的施加压力；PR是渗余物的压力；Pr是滤液的压力
术语“超滤”(“UF”)是指膜过滤技术，其采用受控的孔、半渗透膜来浓缩或分级溶解的分子。比孔大得多的分子保留在进料溶液中并与通过膜的液体体积成正比地浓缩。具有接近膜的孔径的尺寸的分子浓缩到较小的程度，其中一些分子通过膜在渗透物中。样品中可自由渗透的分子(盐)的浓度基本保持不变。适用于超滤的膜(称为超滤或UF膜)由所用膜的分子量截留值(MWCO)定义。超滤可以在错流或死端模式下应用。
术语“渗滤”是指使用超滤膜从包含蛋白、肽、核酸和其它生物分子的溶液中完全去除、置换盐或溶剂或降低盐或溶剂浓度的技术。该方法选择性地利用可渗透(多孔)膜过滤器，以基于其分子大小分离溶液和悬浮液的各组分。超滤膜保留大于膜孔的分子，而100％可渗透的较小分子如盐、溶剂和水则自由地通过膜。在渗滤期间，将缓冲液引入循环罐中，同时从单元操作中除去滤液。在产品在渗余物中的工艺中，渗滤将组分从产品池中洗涤到滤液中，从而交换缓冲液并降低不需要的物质的浓度。当产品在滤液中时，渗滤将其通过膜洗涤到收集容器中。
术语“渗滤体积(diavolume)”是指在渗滤步骤期间已经进行的洗涤程度的量度。它基于与渗余物体积相比引入到单元操作中的渗滤缓冲液的体积。如果正在进行恒定体积的渗滤，此时渗余物体积保持恒定且并且渗滤缓冲液以与滤液离开相同的速率进入，则如下计算渗滤体积：DV＝在渗滤期间引入该操作的总缓冲液体积/渗余物体积。
术语“浓缩因子”是指在进料流中的产物已被浓缩的量。
术语“浓度”是指包含在溶液中或在特定体积空间中的给定物质的相对量或每单位体积溶液的溶质量。如本文所用，浓度通过每溶液体积目标生物分子或材料的数量来测量。
术语“聚合物”是指由许多重复子单元构成的大分子或高分子(macromolecule)。聚合物的范围从熟悉的合成塑料如聚苯乙烯到生物结构和功能所必需的天然生物聚合物如DNA和蛋白。聚合物(天然和合成聚合物二者)通常通过许多小分子(称为单体)的聚合产生。适用于形成本文所述实施方案中使用的纳米纤维组合物的聚合物包括热塑性和热固性聚合物。可用于制备纳米纤维组合物的另外的示例性聚合物如下所述。
本文所用的术语“尼龙”是指尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10及其共聚物、衍生化合物、共混物以及组合。
术语“纳米纤维”是指具有从几十纳米到几百纳米但通常小于一微米的直径变化的纤维。
本文所用的术语“纳米纤维组合物”是指以垫或膜形式的多个纳米纤维的组件，使得垫或膜的厚度至少为垫或膜中的单根纤维直径的约10倍。纳米纤维可以无规布置在垫或膜中，或者沿着一个或多个轴线对齐。
本文所用的术语“电纺”是指通过向聚合物溶液施加电位从该溶液或熔体生产纳米纤维的静电纺丝方法。国际公开号WO 2005/024101、WO 2006/131081和WO 2008/106903中详细描述了用于制备用于过滤介质的电纺纳米纤维垫或膜的静电纺丝方法，包括用于进行静电纺丝工艺的适合装置，其各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，纳米纤维组合物由单一纳米纤维制成，其中该单一纳米纤维通过在过程中位于纺丝鼓和收集器之间的移动收集装置的单程通过制成。纳米纤维的纤维网可以由同时在相同移动收集装置上方运行的一个或多个纺丝鼓形成。
在一些实施方案中，纤维垫/膜通过从尼龙溶液中沉积纳米纤维制成。纳米纤维垫/膜的基重在约5g/m2至约15g/m2之间，以干基测量，即，在蒸发或除去残留溶剂之后。
术语“电纺纳米纤维组合物”或“电纺纳米纤维膜组合物”是指使用电纺丝方法由聚合物制成的多孔纳米纤维垫或膜。电纺纳米纤维组合物通常具有约80％至约95％的孔隙度，约1μm至约500μm或约50μm至约200μm的厚度，以及大于约300LHH/psi的液体渗透性。在本文所述的一些实施方案中，产生平均直径小于15nm的电纺纳米纤维。在一些实施方案中，电纺纳米纤维的平均直径在6nm和13nm之间。
在一些实施方案中，将电纺纳米纤维组合物结合到合适的TFF装置或模块中，例如盒(例如Millipore
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盒)、螺旋卷绕装置或中空纤维装置。NF UF膜可能更容易结合到例如螺旋卷绕或扁平盒的装置中，并可能表现出更大的产品回收率、更高的浓缩因子、使用较少的设备和操作能量、更小的制造印迹、需要更低的泵送能力，并提供更少的空气-液体界面、较低的污染风险和更好的产品质量。
通常，以TFF模式使用纳米纤维组合物导致更大的产物回收率(收率大于90％或收率大于95％)、较高的浓缩因子、使用较少的设备和操作能量、较低的泵送能力、更小的制造印迹、更少的空气-液体界面以及潜在的较低的污染风险和更好的产品质量。
通常将筛网插入螺旋卷绕和平板或盒式模块中的进料和/或滤液通道中以增加通道中的湍流并降低浓差极化。然而，这不是使用中空纤维模块的选择。在中空纤维模块中，进料流被泵入管的内腔(内部)，滤液通过膜到壳侧，在此被去除。由于非常开放的进料流动途径，即使采用中等的错流速度，也会产生低剪切。虽然这对于高剪切敏感产品来说可能是有用的，但通常由于要求非常高的泵送能力来实现竞争性通量而降低了模块的效率。
术语“通量”和“流速”在本文中可互换使用，是指一定体积的流体以该速度通过本文所述的电纺纳米纤维组合物。
本文中可互换使用的术语“滤液”或“渗透物”是指通过过滤器或膜(例如本文所用的电纺纳米纤维组合物)的溶液以及已经通过过滤器或膜的溶液。
本文所用的术语“渗余物”是指保留并且不通过过滤器或膜(例如本文所用的电纺纳米纤维组合物)的溶液组分或部分以及尚未通过过滤器或膜的溶液组分或部分。在使用搅拌槽的情况下，具有保留在搅拌槽中的过滤器或膜的上游侧的溶质的液体称为渗余物。在TFF盒或螺旋装置的情况下，流过盒或螺旋装置的进料/渗余物通道并从装置返回到进料罐的液体称为渗余物。
本文所用的术语“搅拌槽”是指在搅拌下在膜的渗余物侧产生错流的模拟出或产生切向流过滤的装置，其中将气体压力直接施加到搅拌槽。大于膜的分子量(MW)截留值的溶质保留在槽中，而低于截留值的水和溶质进入滤液并流出槽。
本文所用的术语“有效孔径”描述了用功能性而非视觉性方法评估的多孔材料的结构性质。为了比较具有显著不同结构的多孔材料，例如溶液流延膜和纳米纤维垫/膜，目视方法如显微镜通常不足以预测这些材料是否可以在同一应用中类似地起作用。然而，功能性方法例如泡点测量、液体-液体孔隙测定法(porometry)、侵入孔隙率测定法、高分子和/或给定尺寸的颗粒筛分的功能性方法允许本领域技术人员比较不同材料的性质。因此，可以在不同材料之间进行比较，这些材料可以被描述为具有“更小”、“更大”或“相似”的有效孔径，这取决于它们在功能性测试中的表现。
本文所用的术语“葡聚糖”是指由不同长度的链(3至10,000千道尔顿)构成的复杂的支化葡聚糖(glucan)(由许多葡萄糖分子制成的多糖)。
术语“多糖(polysaccharide)”或“多糖(polysaccharides)”是由通过糖苷键连接在一起的单糖单元的长链构成的聚合碳水化合物分子，并且水解得到组分单糖或寡糖。多糖的结构范围从线性到高度支化。实例包括储存性多糖如淀粉和糖原以及结构性多糖如纤维素和壳多糖。
多糖通常是非常异质的，包含重复单元的轻微修饰。根据结构，这些大分子可以具有与其单糖结构单元不同的性质。它们可以是无定形的或甚至不溶于水。当多糖中的所有单糖都是相同类型时，则该多糖被称为均聚多糖或同聚糖，但是当存在多于一种类型的单糖时，则它们被称为杂多糖(heteropolysaccharide)或杂聚糖(heteroglycan)。
本文所用的术语“缀合多糖疫苗”是指通过将抗原(例如，多糖或基于多糖的生物体)共价连接到载体蛋白(优选来自相同微生物)而产生的疫苗，从而将载体的免疫属性赋予连接的抗原。非缀合多糖抗原不能加载到MHC复合物上，其只能结合肽，因此不会呈递给T细胞以激活存在的B细胞。在缀合多糖疫苗的情况下，与多糖靶抗原连接的载体肽能够呈递在MHC分子上。识别载体肽的T细胞将激活B细胞，使其产生其最初结合的多糖抗原的抗体。用于产生有效免疫原的这种技术最常用于细菌多糖以预防侵入性细菌性疾病。本领域已知的缀合多糖疫苗的实例包括但不限于流感嗜血杆菌B(Haemophilus influenza B)(Hib；细菌性脑膜炎和肺炎)[Merck，Sanofi，GSK]、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neissera meningitides)(细菌性脑膜炎)，[Wyeth Pharmaceuticals，Inc.，Pfizer Inc.的子公司]，且肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(细菌性肺炎)包括13-价肺炎球菌缀合疫苗(PCV13[Prevnar13,Wyeth Pharmaceuticals,Inc.,Pfizer Inc.的子公司])。针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的生物缀合疫苗也在开发中。
术语“病毒样颗粒”是指类似病毒但不具有感染性的生物材料，因为它们不包含任何病毒遗传物质。病毒结构蛋白(如外壳或衣壳)的表达可导致病毒样颗粒(VLPs)的自组装。在40年前描述了来自患者血清的衍生自乙型肝炎病毒并由小HBV衍生的表面抗原(HBsAg)组成的VLP。最近，VLP已经由多种病毒家族的组分生产，包括细小病毒科(Parvoviridae)(例如腺相关病毒(adeno-associated virus))、逆转录病毒科(Retroviridae)(例如HIV)和黄病毒科(Flaviviridae)(例如丙型肝炎病毒)。VLP可以在各种细胞培养系统中产生，包括哺乳动物细胞系、昆虫细胞系、酵母和植物细胞。
本文所用的短语“目标生物材料”是指可以使用本文所述的实施方案纯化的蛋白、病毒样颗粒和疫苗，特别是缀合多糖疫苗。这样的目标生物材料通常具有约500,000道尔顿或大于50000道尔顿的分子量。
II.示例性纳米纤维聚合材料
可用于制备本文所述方法中使用的纳米纤维组合物的聚合物包括热塑性和热固性聚合物。合适的聚合物的非限制性实例包括尼龙、聚酰亚胺、脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚砜、纤维素、乙酸纤维素、聚醚砜、聚氨酯、聚(脲氨基甲酸酯)、聚苯并咪唑、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯胺、聚环氧乙烷、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚苯乙烯、聚(氯乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(偏二氟乙烯)、聚(乙烯基丁烯)及其共聚物、衍生化合物、共混物和组合。合适的聚酰胺缩聚物包括尼龙-6；尼龙4,6；尼龙-6,6；尼龙6,6-6,10；其共聚物和其它线性(通常为脂族的)尼龙组合物等。
III.形成纤维垫/膜的示例性方法
在各种实施方案中，在本文所述的各种实施方案中使用的纳米纤维组合物使用本领域先前已知的电纺方法制备。
在一些实施方案中，通过从尼龙溶液中沉积纳米纤维制备纤维垫/膜。纳米纤维垫/膜的基重为约0.1g/m2至约10g/m2，以干基测量，即在残余溶剂蒸发或以其它方式除去之后。
在其它实施方案中，将尼龙溶解在包括但不限于甲酸、硫酸、乙酸、2,2,2-三氟乙醇、2,2,2,3,3,3-六氟丙醇和水的溶剂的混合物中。
在一些实施方案中，尼龙溶液通过将干尼龙聚合物溶解在一组溶剂中，即首先制备储备溶液，然后加入其它溶剂来制备待用于电纺的溶液。
在一些实施方案中，尼龙聚合物(即起始溶液)在溶液制备过程中部分水解，使得部分水解的尼龙聚合物(即最终溶液)的平均分子量小于起始尼龙聚合物的平均分子量。
在本发明的另外的实施方案中，用在给定溶剂中的合适的可电离化合物调节尼龙溶液的导电性。这种合适的可电离化合物的实例包括但不限于有机和无机盐、酸和碱。用于调节尼龙溶液的导电性的优选化合物的实例是甲酸铵。
在本发明的另一个实施方案中，控制电纺室内的环境以确保环境湿度保持在高于约12℃的露点下。
在本发明的一个实施方案中，各种多孔单层或多层基材或载体布置在移动或静止的收集带上来收集并与电纺纳米纤维垫介质组合，形成复合过滤装置。
IV.以TFF过滤模式使用膜的方法
在本文所述的各种实施方案中，电纺纳米纤维组合物以TFF模式使用来纯化分子量约为或大于500KDa的目标生物材料(例如，蛋白、缀合多糖疫苗或病毒样颗粒)。
在以TFF模式操作的情况下，通常使用泵来产生通过两个膜表面之间的通道的进料流的流动。在流体每次通过膜表面期间，所施加的压力迫使一部分流体通过膜并进入滤液流中。结果是从通道中心处的本体条件到膜表面处更浓缩的壁条件在原料浓度方面的梯度。随着更多的流体逐渐地流向滤液侧，还存在从入口到出口(渗余物)沿进料通道长度的浓度梯度。
在一些实施方案中，电纺尼龙-6纳米纤维超滤膜(NF UF)可以结合到类似于PESUF膜的若干形式类型的切向流过滤模块中。用于切向流过滤的最常见形式是平板盒(例如，
Figure BDA0001434726710000161
3)或螺旋卷绕装置。NF UF可以制成以层状结构的平板切向流过滤包，所述层状结构包含膜、渗余物和渗透物筛网以及具有渗余物和渗透物端口的外部聚合物膜，然后过模塑或注射成型为具有滞留物和渗透物端口的平盒装置。或者，NF UF可以卷绕成具有渗余物和渗透物筛网的螺旋物，并且边缘密封以提供渗余物和渗透物流动路径，然后将其放置在具有密封的流动路径的圆柱形支架中以分开渗余物和渗透物端口。将聚合物筛网插入螺旋卷绕和平板模块中的渗余物和/或渗透物通道中以增加通道中的湍流并降低浓差极化。湍流被促进的通道在较低的错流速度下具有更高的质量传输系数，这意味着在较低的泵送要求下实现较高的通量。因此，湍流被促进的渗余物通道比开放通道更有效。在平板模块中使用悬浮筛网提供了开放通道和湍流被促进的通道两者的一些优势。
使用NF UF膜的切向流过滤可以通过渗透出较小的杂质并减小体积以将疫苗产品的浓度增加至20mg/mL来将目标生物材料(例如缀合多糖疫苗)浓缩并纯化至更高的纯度水平。此外，NF UF膜可以保留生物材料，渗滤或进行小分子盐或pH缓冲盐的缓冲交换，以进行进一步纯化步骤或最终配剂。以下实施例中描述的实验可用于以与本文中使用的葡聚糖模型相同的方式纯化、浓缩或缓冲交换目标缀合多糖疫苗或生物分子。
通过以下实施例进一步说明实施方案，其不应被解释为限制性的。在本申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请以及附图的内容通过引用并入本文。
实施例
实施例1：制备纳米纤维垫/膜
电纺尼龙-6纳米纤维复合材料细小病毒保留垫如PCT公开的专利申请号WO2014093345所述制备，该专利申请通过引用并入本文，并称为NF UF(即纳米纤维UF膜)。使用商标为Ultramid B24(BASF Corp.,Florham Park,NJ,USA)的尼龙-6从溶液在平滑的Hirose非织造基材(Hirose Paper Manufacturing Co.,Ltd,Tosa-City,Kochi,日本,部件号#HOP-60HCF)上电纺双层复合材料基底和活性保留层纳米纤维垫。基底层从10.3％w/w在乙酸:甲酸混合物(2:1)中的尼龙-6电纺，为约25-30微米厚，平均纤维直径为70nm。平均纤维直径为10nm的活性保留层从8.0％w/w在乙酸:甲酸:水:2,2,2-三氟乙醇(TFE)：甲酸铵混合物(20.5：20.5：10.3：40：0.7)中的尼龙-6溶液电纺，估计为数微米厚。电纺纳米纤维UF膜由Elmarco(Liberec,Czech Republic)的中试规模的电纺装置生产，使用三个在60Hz下距离140mm的旋转电极，受控湿度在10°和16°露点之间，电压为60kV，线速度为2cm/分钟。
实施例2：聚醚砜超滤膜的制备
聚醚砜超滤膜(PES UF)是使用定制的膜流延设备(EMD Millipore,Jaffrey,NHUSA)使用溶液浸渍流延到聚烯烃非织造基材上定制的。
通常，溶液浸渍方法涉及将两种或更多种组分的均相聚合物溶液转化为具有形成刚性膜结构的固体富聚合物相和形成膜孔的液体贫聚合物相的两相体系。(参见例如Membranes and Membrane Processes(膜和膜法),1986Springer US,Drioli,Enrico；Nakagaki,Masayuki.Preparation of Microporous Membranes by Phase InversionProcesses(通过相转化方法制备多孔膜),Strathmann,H.,115-135页中的描述)。
实施例3：膜表征的研究
使用下面描述的各种技术来研究两种膜NF UF和PES UF的特性。
1.SEM图像和纤维直径
电纺尼龙-6纳米纤维超滤膜(NF UF)和聚醚砜超滤膜(PES UF)的代表性扫描电子显微照片(SEM图像)分别示于图1和图2中。在图1中，样品从盘切割并安装在具有双面导电碳带的铝SEM托棒(stub)上。然后使用Cressington 208HR高分辨率溅射涂布机在样品上涂覆5nm的铱。样品在5kV下的FEI Quanta 200F场发射扫描电子显微镜(FESEM)中成像。图像显示尼龙-6纳米纤维为相对于500纳米的标度条具有约10纳米数量级的直径的聚合纤维的无规覆盖的非织造垫。电纺尼龙NF UF中的孔隙率来自重叠纤维之间的空隙。
图2描绘了使用溶液相转化法制成的聚醚砜超滤膜(PES UF)的孔隙率。样品从膜盘切割，然后安装在具有双面导电碳带的铝SEM托棒上。然后使用Cressington 208HR高分辨率溅射涂布机在样品上涂覆5nm的铱。样品在5kV下的FEI Quanta 200F场发射扫描电子显微镜(FESEM)中成像。
将图2中的PES UF与图1的电纺尼龙-6NF UF进行比较，显示出它们在三维结构或形态方面的显著差异。
使用定制开发的Image Pro Plus v6.0中的Euclidean Distance Map(EDM)程序测量纤维半径，如图3所示。计算每个纳米纤维层样品的平均纤维直径，并且通过减去在制备用于SEM的样品期间施加的5nm金属涂层来确定最终直径。电纺尼龙-6纳米纤维超滤膜(NF UF)的平均纤维直径是平均半径的两倍，然后减去制备用于SEM的样品的5nm金属涂层。
2.平均流动泡点和透水性
该实验描述了平均泡点和透水性的测量，如此对NF UF和PES UF膜进行测量。如本文所证明且在图4中所示，与预先筛分用于基准的PES UF膜的4个不同样品相比，NF UF膜样品在相似或更高的平均流动泡点处表现出较高的透水性。
平均流动泡点根据ASTM E1294-89“Standard Test Method for Pore SizeCharacteristics of Membrane Filters Using Automated Liquid Porosimeter(使用自动液体孔隙率计的膜过滤器的孔径特性的标准测试方法)”来测量。根据ASTM F316使用定制的毛细管流动孔隙率计的自动泡点法原则上类似于来自Porous Materials,Inc.(Ithaca,N.Y,USA)的商业装置。用购自(3M,St.Paul,MN USA)的全氟己烷FluorinertTMFC-72(10达因/cm)润湿带有聚烯烃非织造基材的模切成直径25mm的纳米纤维UF(NF UF)膜样品。将每个样品放置在支架中，施加空气压差并从样品中除去流体。使用提供的软件使用湿流量等于干流量(不含润湿溶剂的流量)的一半下的压差来计算平均流动孔径。
使用2-丙醇测量聚醚砜UF(PES UF)膜的平均流动泡点。如图4所示，为了与PES UF样品比较，将NF UF膜的平均流动泡点调节至2-丙醇的表面张力(21.4达因/厘米)。图4显示了具有1000kDa葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜的四个样品具有比具有1200kDa葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜更大的透水性和更高的平均流动泡点。
在3psi下使用直径为44.5mm的膜盘在具有13.4cm2的过滤面积且具有0.5mL保留体积的50mL搅拌槽(Model 8050,EMD Millipore,Billerica,MA)中测定透水性(单位为LMH/psi)。将带有聚烯烃非织造基材的模切的NF UF膜以干燥方式放置在第二聚烯烃非织造基材上并固定到搅拌槽中。PES UF膜用乙醇湿润，在水中交换，并固定到搅拌槽中的第二聚烯烃非织造盘上。将样品用水湿润并在5psi下用2×50mL水冲洗以除去所有空气。
3.葡聚糖R90截留值
在该实验中，使用葡聚糖拒绝测量(Dextran rejection measurements)来确定NFUF和PES UF膜的葡聚糖R90截留值，如图5所示。NF UF样品的葡聚糖R90截留值为1000kDa和1500kDa。四个不同的PES UF膜样品具有800kDa、1200kDa、1700kDa和4800kDa的葡聚糖R90截留值。四种PES UF膜在工业中常用于大分子的超滤，并且证明与NF UF膜样品具有相似的葡聚糖保留曲线，如图5所示。图5显示，相对于具有1200kDa的葡聚糖筛分R90截留值的PESUF膜的双份样品，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜的四个样品在x和y轴二者上以及在斜率方面具有相似的葡聚糖筛分曲线，
如图6所证明，NF UF膜在葡聚糖R90和平均流动泡点方面与PES UF膜相似，并且如图7所示在类似的葡聚糖R90处表现较高的透水性。
图6显示，与具有1200kDa的葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜相比，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜的四个样品具有较低的葡聚糖筛分R90截留值和较高的平均流动泡点。电纺尼龙-6纳米纤维超滤膜(NF UF)具有更小的平均孔径，这提供更高的泡点和更低的葡聚糖筛分R90截留值。
图7显示，与具有1200kDa的较高葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜相比，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜的四个样品具有较高的透水性和较低的葡聚糖筛分R90截留值。
使用定制的葡聚糖保留试验进行NF UF和PES UF膜的葡聚糖分子量筛分测定。如实施例3-2中所述所有膜样品在搅拌槽中制备并预冲洗。使用进料和渗透物样品的分析型尺寸排阻色谱法来产生MW拒绝和筛分曲线，由该曲线确定每个膜的葡聚糖R90截留值。
使用0.75％w/w葡聚糖在pH 7.0的50mM磷酸盐缓冲液中的混合葡聚糖进料来挑战NF UF或PES UF膜。Dextrans购自Pharmacosmos A/S(Roervangsvej 30,DK-4300,Holbaek,Denmark)。所用葡聚糖的平均分子量(Mw)如下：1,000Da(Dextran T1,5510 0001 4000)；3,500Da(Dextran T3.5,5510 0003 4007)；10,000Da(Dextran T10,5510 0010 4007)；40,000Da(Dextran T40,5510 0040 4007)；70,000Da(Dextran T70,5510 0070 4007)；500,000Da(Dextran T500,5510 0500 4006)；和2,000,000Da(Dextran T2000,5510 20004007)。
将40mL该混合的葡聚糖进料倒入搅拌槽中。将标准磁力搅拌棒放置在槽中，并设定以320RPM在磁力搅拌板上搅拌。与蠕动泵连接的内径为1/16英寸的PVC管(Fisher科学目录号14-190-118)连接到渗透物侧以0.22mL/min的恒定流速取出液体，在10LHH的恒定通量下，弃去起初的2至3ml，然后再循环约1小时以使其平衡，收集渗透物样品用于使用凝胶渗透色谱(GPC)进一步分析。
使用Phenomenex Shodex OH pak 13μm SB-806M HQ凝胶过滤柱(部件号:SB-806MHQ,柱尺寸:300×8mm,Phenomenex Inc.,Torrance,CA)用Waters 2695分离模块和Waters 2414折射率检测器进行葡聚糖的分析型尺寸排阻色谱。等度流动相由pH 7.0的50mM磷酸钾和10mg/L叠氮化钠组成。该柱以3.0mL/min的流速在35℃的温度下运行20分钟。
用于由停留时间校准分子量的分子量葡聚糖标准品购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)，葡萄糖,MW＝180Da(#158968),麦芽七糖,MW＝1,153Da(#284017)和American Polymer Standards(Mentor,OH)葡聚糖:Mp＝2,800Da(DXT3K),Mp＝6,300Da(DXT7K),Mp＝20,500Da(DXT25K),Mp＝43,000Da(DXT47K),Mp＝85,000Da(DXT97K),Mp＝245,000Da(DXT325K),Mp＝350,000Da(DXT550K),Mp＝1,465,000Da(DXT2100K),Mp＝6,300,000Da(DXT5900K)和Mp＝9,110,000Da(DXT 8035K),其中Mp为平均峰分子量。
实施例4：使用定制进料的TFF(UF/DF)膜应用比较
使用汇总在下表1中的定制葡聚糖进料选择R90＝1000kDa的纳米纤维UF和R90＝1200kDa的PES UF膜以TFF(UF/DF)模式来进行膜比较。上述膜称为NF UF和PES UF，并具有在图4-7中说明的物理性质。
电纺NF UF膜在切向流过滤(TFF)模式中具有与溶液浸渍流延PES UF膜相等或改进的性能。如表1所汇总，对于葡聚糖浓缩和低分子量物质清除而言超滤和渗滤模式二者都显示纳米纤维膜在收率、选择性和过滤通量方面表现得如同超滤膜。
表1
Figure BDA0001434726710000221
膜以TFF模式一式两份并排查看传输和选择性、渗滤和超滤。表1和其余的实施例总结了实验比较结果。传输和选择性通过在通量与TMP关系的试验中取渗余物和渗透物的样品由通量与TMP的关系、质量传输与TMP的关系以及和选择性与通量的关系来测量。
为了模拟在缀合多糖疫苗工业中使用的浓缩和分离步骤，制备了三种定制的葡聚糖进料用于NF UF和PES UF TFF(UF/DF)膜评估。
使用的葡聚糖可从Pharmacosmos A/S(Roervangsvej 30,DK-4300,Holbaek,Denmark)购得：2,000,000Da葡聚糖(T2000,5510 2000 9007)和110,000Da葡聚糖(T110,5510 0110 9006)，平均分子量(Mw)分别为1,950,000和112,000Da。涵盖了3个数量级的三个进料A、B和C是0.0385％w/w、0.844％w/w、和8.44％w/w在pH7.0的50mM磷酸盐缓冲液中的总葡聚糖质量百分比，如表2所示。表2详细列出了每个Pharmacosmos公司原料号的质量％、质量比和20℃时的粘度。
表2.TFF(UF/DF)膜应用比较的汇总
Figure BDA0001434726710000231
这三种进料具有从10,000至10,000,000Da的涵盖3个数量级的非常多分散的分子量分布，如可在使用0.0385％w/w葡聚糖的进料A的凝胶渗透色谱图(如图8所示)以及使用0.844％和8.44％w/w的葡聚糖的进料B和C的凝胶渗透色谱图(如图9所示)所见，其中进料C为10x进料B，或者当用缓冲液1:10稀释时产生如图9所示的色谱图。
选择三种分子量7,250,000Da(D7250)、2,000,000Da(D2000)和110,000Da(D110)用于以下比较性超滤和渗滤实例。
图8中的色谱图显示，进料A具有从10,000至10,000,000道尔顿的涵盖3个数量级的非常多分散的分子量分布。表3中的3个分子量7,250,000Da(D7250)、2,000,000Da(D2000)和110,000Da(D110)的百分比来自相对于总面积而言每种MW的峰面积。
图9中的色谱图显示，进料B具有从10,000至10,000,000道尔顿的涵盖3个数量级的非常多分散的分子量分布。表3中三个分子量7,250,000Da(D7250)、2,000,000Da(D2000)和110,000Da(D110)的百分比来自相对于总面积而言每种MW的峰面积。表2和3中的进料C是10x进料B或当用缓冲液1:10稀释时与图9相同。
表3汇总了在三种进料中的每一种中MW为7,250,000Da(D7250)、2,000,000Da(D2000)和110,000Da(D110)的葡聚糖的实际峰高百分比。基于进料中7,250,000Da(D7250)、2,000,000Da(D2000)和110,000Da(D110)的峰高百分比和0.0385％、0.844％和8.44％的总葡聚糖质量百分比计算D7250、D2000和D110的实际百分比，如表3所汇总。
表3.定制的葡聚糖进料
Figure BDA0001434726710000241
在随后的实验中，浓度、收率和选择性都基于如图8和9所展示的每个MW处实际峰高度与进料色谱图的关系计算，以及对于研究的3个所选分子量D7250、D2000和D110基于表3中的百分数来计算。
根据需要稀释样品以保持在GPC折射率检测器的刻度上，并且当需要稀释时进行调节。如在实施例9中详细讨论的那样，使用进料A和B的稀释系列来产生D7250、D2000和D110的浓度方程，以便计算超滤浓缩实验中每个MW的浓度。
实施例5.进料通量与TMP关系的测量
使用表2和3中所示的定制的葡聚糖进料A、B和C产生平均通量与跨膜压力(TMP)关系的曲线。进料A、B和C的图10、11和12分别表明，NF UF膜具有比具有相似的葡聚糖R90截留值的PES UF膜更高的平均葡聚糖进料通量vs.TMP。进料A、B和C的平均通量分别涵盖三个数量级，单位为LMH，如图10、11、12所示，在NF UF和PES UF膜二者的情况下，如图12所示，高浓度进料C存在质量传输两极分化。
如图10、11和12所示，NF UF膜具有较高的平均葡聚糖进料通量vs.TMP以及更高的水通量，如图7所示。
如实施例3所述在搅拌槽中进行实验。进料在320RPM下搅拌并用室内空气加压。在每个压力下收集进料和渗透物样品进行GPC分析。
图10显示，与具有1200kDa的较高葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜相比，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜在相同的TMP下具有更大的进料A通量。
图11显示，与具有1200kDa的较高葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜相比，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜具有更大的进料B通量vs.TMP。
图12显示，与具有1200kDa的较高葡聚糖筛分R90截留值的PES UF膜相比，具有1000kDa的葡聚糖筛分R90截留值的电纺尼龙-6NF UF膜具有更大的进料C通量vs.TMP。
实施例6.质量传输与TMP关系的测量
通过在各个压力下收集来自实施例5的进料和渗透物样品用于GPC分析来测量葡聚糖质量/浓度传输。图13和14示出了对于NF UF和PES UF膜样品的两个样品中的一个的进料A的凝胶渗透色谱图。D7250、D2000和D110的传输由比率CP/CF确定，其中CP和CF是在各个压力下在进料和渗透物中的浓度。
图13和14显示了进料A浓度如何在通量与TMP关系的实验过程中稍微增加。
在图13中，色谱图的覆盖显示了在通量与TMP关系的实验过程中渗透物中的进料A浓度如何最初较高，然后稍微降低，然后再次增加，表明在可以形成表面浓差极化平衡之前膜最初通过更多的D7250、D2000和D110。
在图14中，色谱图的覆盖显示了在通量与TMP关系的实验过程中渗透物中的进料A浓度如何最初较高，然后稍微降低，然后再次增加，表明在可以形成表面浓差极化平衡之前膜最初通过更多的D7250、D2000和D110。
在图15的情况下，D7250、D2000和D110的传输是比率CP/CF，其中CP和CF是在各个TMP(psi)下进料和渗透物中的浓度。图15显示，相对于PES UF膜，电纺尼龙-6NF UF的进料A中的葡聚糖的平均质量/浓度传输vs.TMP更大。
在图16的情况下，D7250、D2000和D110的传输是比率CP/CF，其中CP和CF是在各个TMP(psi)下进料和渗透物中的浓度。图16显示，相对于PES UF膜，电纺尼龙-6NF UF的进料B中的葡聚糖的平均质量/浓度传输vs.TMP更大。
总而言之，如所观察到的，NF UF膜的葡聚糖D7250、D2000和D110的质量传输或浓度通道(如图13所示)高于PES UF膜(如图14所示)。计算进料A的平均CP/CF，并绘制与TMP关系的曲线(如图15所示)。NF UF和PES UF膜二者最初通过更多的D7250、D2000和D110，然后可以形成表面浓差极化平衡(如图13、14和15所示)。相对于PES UF膜，NF UF膜的进料B中的葡聚糖的平均质量/浓度传输更大(如图16所示)。
实施例7.选择性与通量关系的测量
使用来自实施例6的D7250、D2000和D110的质量传输关系CP/CF由上面的通量与TMP关系的数据产生选择性因子与通量的关系。使用等式[(CP/CF)D110/(CP/CF)D2000或D7250]来确定选择性因子以便确定D110/D2000和D110/D7250的平均通过选择性与通量的关系。
使用进料A和B的NF UF和PES UF膜的平均选择性因子与通量的关系分别示于图17和18。如所观察到的，随着TMP/通量的增加，PES UF膜具有比NF UF膜更高的选择性因子，然而，对于NF UF和PES UF膜二者，用进料A和B在相似的流量下的平均选择性接近1(如图17和18所示)。两种膜在低恒定通量下具有其最佳的选择性。在50mL搅拌槽中0.5mL的容纳体积导致实际数据相对于TMP和通量的一些稀释和偏移。
图17显示，使用进料A电纺尼龙-6NF UF和PES UF膜具有相似的D110/D2000和D110/D7250选择性vs.平均通量(LMH)，并且均大于1且在相似的通量下接近1。
图18显示，使用进料B电纺尼龙-6NF UF和PES UF膜具有相似的D110/D2000和D110/D7250选择性vs.平均通量(LMH)，并且均大于1且在相似的通量下接近1。
实施例8.在恒定通量下渗滤的测量
使用进料A一式两份进行两次恒定体积的渗滤实验以比较NF UF和PES UF膜。如上所述制备具有膜样品的搅拌槽。使用与相当于30或60LMH(0.68或1.36mL/min)流速匹配的蠕动泵从渗透物中取出并将缓冲液进料给渗余物。以每40mL渗透体积取渗余物和渗透物样品进行GPC分析。30LMH实验在640RPM下搅拌，60LMH实验在320RPM下搅拌。
图19和20显示了来自30LMH和640RPM实验操作的一式两份NF UF和PES UF膜样品中的一份的在1至6的各个渗透体积处的渗余物和渗透物样品的凝胶渗透色谱图。如图21和22所示，NF UF和PES UF膜两者在选择性保留较高MW葡聚糖(D7250，D2000)和渗透较低MW葡聚糖(D110)中表现相似。
图19中的色谱图的覆盖显示了进料A浓度如何最初较高，然后随着渗滤体积的增加，渗余物MW分布向左移向更高的MW，而渗透物向右移向更低的MW。
图20中的色谱图的覆盖显示了进料A浓度如何最初较高，然后随着渗滤体积的增加，渗余物MW分布向左移向更高的MW，而渗透物向右移向更低的MW。
对于在30LMH和640RPM下(如图21所示)以及在60LMH和320RPM下(如图23所示)的渗滤，计算平均渗余物C/Co与进料A的渗滤体积的关系。在两种渗滤条件下，NF UF和PES UF膜对D7250、D2000和D110具有相似的平均保留收率与渗滤体积的关系(如图21和23所示)。
图21显示，NF UF和PES UF膜对D7250、D2000和D110具有相似的平均保留收率与渗滤体积的关系。
图22显示，NF UF和PES UF膜具有相似的D7250/D110和D2000/D110平均渗余物选择性与渗滤体积的关系。
图23显示，NF UF和PES UF膜对D7250、D2000和D110具有相似的平均保留收率与渗滤体积的关系。与图21中观察到的相比，两种膜在较高通量和较低搅拌下具有相似的较低保留。
使用D7250/D110＝(C/Co)D7250/(C/Co)D110和D2000/D110＝(C/Co)D2000/(C/Co)D110计算图21和23中的NF UF和PES UF膜的平均渗余物选择性，并相对于渗滤体积绘图(如图22和24所示)。
图24显示，NF UF和PES UF膜对于D7250/D110和D2000/D110具有相似的平均渗余物选择性与渗滤体积的关系。与图22中观察到的相比，两种膜在较高通量和较低搅拌下具有相似的较低的平均渗余物选择性。
NF UF和PES UF膜在30LMH、640RPM下以及在60LMH、320RPM下的平均D7250/D110和D2000/D110都非常相似。两种膜在较高的通量和较低的搅拌下具有类似的较低的保留(如图23所示)和选择性(如图24所示)。
实施例9.在恒定TMP下超滤
一式两份进行五次超滤浓缩实验，以比较使用进料A、B和C在恒定TMP和搅拌的不同条件下的NF UF和PES UF膜(总结在表1中)。在条件1下的进料A(如图25、26、27所示)，在条件2下的进料B(如图28和29所示)，在条件2下的进料C(如图30、31、32所示)。
所有五个UF浓缩试验显示，NF UF和PES UF膜提供了相似的平均收率和选择性，而NF UF膜在所有进料和条件下具有超过UF浓缩因子的恒定地较高的平均通量。
如实施例3-2所述，一式两份制备每个条件膜样品的搅拌槽。测量渗透体积随时间的变化，以确定通量并跟踪浓缩因子。在每个浓缩因子下取渗余物样品进行GPC分析，以如上所述确定D7250、D2000和D110的收率和选择性。
具有0.0385％w/w和0.844％w/w总葡聚糖质量百分比的进料A和B(如表2所示)从最初的50mL体积浓缩至2倍、4倍和8倍。进料A在恒定的TMP＝0.5psi和600RPM下(如图25、26、27所示)浓缩。图25显示，NF UF膜与PES UF膜相比具有更高的初始平均进料通量，并且在整个2倍、4倍和8倍浓度试验中保持。图26显示了在2倍、4倍和8倍超滤浓缩试验期间相似的以C/C理论表示的D7250、D2000和D110的平均收率和选择性与浓缩因子的关系。图27显示了在2倍、4倍、8倍(从左到右)超滤浓缩期间平均C/C理论与平均通量的关系，其中NF UF和PESUF膜具有相似的平均收率和选择性，同时NF UF膜在2倍、4倍和8倍浓缩试验期间具有恒定地较高的平均通量。
进料B在5psi和600RPM(如图28所示)以及7psi和600RPM(如图29所示)下浓缩。在较低的压力下观察到NF UF和PES NF膜二者的更好的收率和选择性(参见图28vs.29)，但是在7psi下如所预期平均通量略高(如图29所示)。
具有8.44％w/w总葡聚糖质量百分比的进料C(如表2所示)从40mL的初始体积浓缩至2倍和3倍。进料C在5psi和300RPM下(如图30和31所示)以及在7psi和300RPM下(如图32所示)浓缩。在进料C的情况下，在2倍浓缩之后，压力增加到12psi，并且在所有情况下都观察到NF UF和PES UF膜的通量和收率降低。图30显示了在5psi下NF UF和PES UF膜二者的通量降低。NF UF和PES UF膜的收率和选择性相似，而NF UF膜在2倍和3倍浓缩试验期间具有恒定的较高平均通量(如图31和32所示)。
实施例10：使用NF UF膜纯化生物材料的TFF系统
在代表性实施例中，NF UF膜以TFF模式用于纯化分子量大于500KDa的目标生物材料。这种生物材料的实例包括但不限于具有MW>500,000道尔顿的缀合多糖疫苗、其他类型的疫苗、病毒样颗粒和蛋白。
用于使用NF UF膜纯化目标生物材料的TFF系统的示意图如图33所示。目标生物材料存在于进料储罐或容器中。所使用的典型设备是附加的缓冲罐或容器、进料泵、进料阀、进料压力表、包含NF UF膜的TFF模块例如具有支架的平板盒或具有配件的螺旋卷绕装置、渗余物压力计、控制压力的渗余物阀和渗余物容器。如果进料通过超滤浓缩，则将渗余物返回到进料罐，如果进行渗滤，则单独的容器收集渗余物并将渗滤缓冲容器垂落在进料泵中。
根据本说明书中引用的参考文献的教导，本说明书最为全面地被理解，这些参考文献通过引用并入本文。说明书中的实施方案提供了实施方案的说明，而不应被解释为限制范围。本领域技术人员(从业者)容易认识到，本公开涵盖了许多其它实施方案。所有出版物和参考资料通过整体引用并入。在通过引用并入的材料与本说明书相矛盾或不一致的情况下，本说明书将优于任何此类材料。本文引用任何参考文献并不是承认这种参考文献是现有技术。
除非另有说明，否则在说明书(包括权利要求书)中使用的表示成分数量、细胞培养、处理条件等的所有数字应被理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非另有说明，否则数值参数是近似值，并且可以根据本文公开的实施方案所寻求的期望性质而变化。除非另有说明，术语“至少”在一系列要素之前应理解为指系列中的每个要素。本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。这样的等同物旨在被所附权利要求所涵盖。
如本领域技术人员显而易见，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本文公开的实施方案进行许多修改和变化。本文描述的具体实施方案仅以示例的方式提供，并不意味着以任何方式进行限制。说明书和实施例旨在仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和精神由所附权利要求书指出。

Claims (9)

1.一种纯化样品中目标生物材料的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供包含分子量等于或大于500KDa的目标生物材料的样品，其中所述目标生物材料选自治疗性蛋白、缀合多糖疫苗和病毒样颗粒；
(b)以切向过滤模式使所述样品与包含平均纤维直径小于15nm的尼龙纳米纤维的电纺纳米纤维膜或垫组合物接触，由此产生渗透物和渗余物；和
(c)收集包含所述目标生物材料的渗余物，由此纯化所述目标生物材料。
2.权利要求1的方法，其中所述收集步骤包括增加所述目标生物材料的浓度。
3.权利要求1的方法，其中与溶液流延聚合物膜相比，所述电纺纳米纤维组合物在TFF模式中表现出较高的透水性。
4.权利要求1的方法，其中与溶液流延聚合物膜相比，所述电纺纳米纤维膜组合物在TFF模式中表现出较高的通量。
5.权利要求1的方法，其中所述收集步骤包括渗滤。
6.权利要求1的方法，其中所述电纺纳米纤维膜组合物由尼龙-6制成。
7.权利要求1的方法，其中所述纯化的目标生物材料具有90％的收率或大于90％的收率。
8.权利要求1的方法，其中所述电纺纳米纤维膜组合物结合在适合于TFF的装置中。
9.权利要求8的方法，其中所述装置是盒或螺旋卷绕装置。
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