CN102448508A - 用于过滤血小板的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。在一种实施方案中，所述方法包括使血小板制备物流过含有滤膜的过滤管，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂的步骤。在另一种实施方案中，所述方法包括使血小板制备物通过特异性结合抗血小板剂和抗凝剂的多孔材料的步骤。
Description
发明领域
本申请要求于2010年6月2日提交的美国申请序列号12/792,259和于2009年6月15日提交的美国临时申请序列号61/187,052的优先权，以及要求于2010年1月19日提交的美国临时申请序列号61/282,306的优先权。前述所有申请全部通过引用并入本文。
本发明大体上涉及血小板的保存，具体涉及用于从贮存的血小板中除去抗血小板剂和/或抗凝剂的方法和装置。
发明背景
当血管被损伤时，从骨髓中释放的被称为血小板的细胞碎片粘附到血管壁并形成凝块以防止失血。具有足够数量的功能正常的血小板对于维持血液的有效凝结或凝固来说很重要。有时，当身体遭受创伤时或当血小板不能正常发挥作用时，必须为病人更换或输送血液的血小板成分。通常情况下，以全血单位的成分的形式或通过血小板分离置换法(仅从供体中提取血小板并将血液的剩余部分再输回给供体)从志愿者供体获得血小板。接着将血小板输送给需要的病人，该过程被称为“血小板输注”。
在几种不同的情况下需要血小板输注。例如，在手术期间或由于创伤造成的急性失血能引起短时间内血小板的大量损失。血小板输注对于恢复控制血流的正常能力或止血是必需的。在医学领域中，个体可以发展出血小板数量减小的疾病状态，这被称为血小板减少症。所述疾病状态可能是由于化疗而发生，并且需要血小板输注来恢复正常的凝血。
与可以贮存45天的红细胞不同，血小板仅可以贮存5至7天。血小板的短贮存期或保存期严重限制了血小板供给的应用范围。这种短保存期的后果是必须在接近使用血小板的时间来采集血小板，这使协调血小板采集和血小板供给变得非常困难。
血小板的保存期短的一个原因是它们在采集过程期间被活化。活化过程致使血小板微管表面外部化，暴露受体位点，例如GPIIb/IIIa。活化的血小板上的磷脂酰丝氨酸残基易于引起血小板聚集，当再输注给病人时会导致细胞死亡(即凋亡)。因此，血小板的功能半寿期显著减短。
血小板的保存期短的另一个原因是氧供给不足改变了血小板的代谢活性。在缺乏充足氧供给的环境中，血小板经过厌氧机制而致使乳酸积累。乳酸浓度的增加引起pH的降低，并且导致细胞死亡。虽然可以使用空气流下的摇床浴，将血小板保存在透气袋中，以助于克服这个问题，但是这种保存方法昂贵且非常低效，不足以满足保存的血小板的氧需求。
血小板的无菌性很难保持，因为血小板不能保存于低温，例如-80℃至40℃。如前述，血小板的低保存温度会启动血小板内的活化过程，导致聚集和细胞死亡。但是，在合适的保存温度(例如室温)下，血小板介质中细菌的生长能导致血小板的细菌污染，这对于用于输注的血小板来说是不可接受的。因此，食品和药品监督局(FDA)将血小板的贮存时间限定为5天，从而保障输注供给不受细菌污染。
抗血小板剂和/或抗凝剂已被用于血小板的保存。当向通过白膜法(buffy coat method)或血浆分离置换法(aphaeresis)新鲜采集的血小板添加这些保存试剂时，能延长血小板在-80℃至40℃温度范围的贮存，同时保持血小板的稳定性及它们在输注时的功能性。
然而，在给病人输注之前，需要从血小板贮存袋中除去抗血小板剂和抗凝剂，从而消除这些保存试剂会带来任何副作用的顾虑。
发明概述
本发明一方面涉及从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括使血小板制备物流过含有滤膜的过滤管，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂。
在一种实施方案中，所述滤膜包含选自以下的材料：再生纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚砜、聚乙基砜(polyethylsulfone)及它们的组合。
在相关的实施方案中，所述滤膜包含聚砜或聚乙基砜。
在另一种实施方案中，所述滤膜的孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
在另一种实施方案中，所述过滤管的内径为至少0.5mm。
还公开了从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括使血小板制备物通过特异性结合抗血小板剂和抗凝剂的多孔材料。
在一种实施方案中，所述多孔材料包含纳米纤维。
在相关的实施方案中，所述纳米纤维为纤维素纳米纤维。
在另一种相关的实施方案中，所述纤维素纳米纤维的直径为5-60nm。
在另一种相关的实施方案中，修饰所述纤维素纳米纤维，使其能提供给定抗血小板剂或抗凝剂的特异性结合位点。
在另一种实施方案中，所述多孔材料包括含有90％聚乙烯醇和10％纳米纤维的增强复合膜。
在另一种实施方案中，所述纳米纤维为生物可降解的纳米纤维。
在相关的实施方案中，所述生物可降解的纳米纤维包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)或它们的组合。
在另一种相关的实施方案中，通过氧等离子体处理和亲水性丙烯酸(AA)原位接枝对所述生物可降解的纳米纤维的表面进行了化学修饰。
在另一种相关的实施方案中，所述生物可降解的纳米纤维形成厚度为200-800nm、孔径为2-30微米并且孔隙率为94-96％的多孔过滤器。
在另一种实施方案中，所述纳米纤维为碳纳米纤维。
在相关的实施方案中，所述碳纳米纤维是经过化学修饰的碳纳米纤维。
还公开了利用渗滤从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括使血小板制备物循环通过能够从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂的中空纤维膜，其中在循环过程中向血小板制备物添加渗滤缓冲液，以保持血小板制备物的恒定体积。
在一种实施方案中，所述中空纤维膜包含选自以下的材料：再生纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚亚胺酯、聚丙烯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、尼龙、聚酰亚胺及它们的组合。
在另一种实施方案中，所述中空纤维膜包含聚砜或聚乙基砜。
在另一种实施方案中，所述中空滤膜的内径为至少0.5mm，并且孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
还公开了从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括：使血小板制备物流过滤膜表面，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂。
在另一种实施方案中，所述滤膜的孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
还公开了用于从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的过滤器。所述过滤器包括经过修饰而能特异性结合抗血小板剂或抗凝剂的纳米纤维。
在一种实施方案中，所述纳米纤维选自纤维素纳米纤维、生物可降解的纳米纤维和碳纳米纤维。
附图简要说明
图1是典型连续渗透系统的示意图。
图2示出含有抑制剂的血小板在血浆过滤之前(黑线)和之后(绿线)的凝血弹性描记图(TEG)。
图3示出含有盐溶液的血小板在血浆过滤之前(黑线)和之后(绿线)的TEG。
图4示出存在抑制剂时血小板对TRAP的响应。
图5示出去除抑制剂之后血小板对TRAP的响应。
图6示出存在抑制剂时血小板对胶原的响应。
图7示出在渗滤之后血小板对胶原的响应。
图8是实验性血小板过滤系统的示意图。
图9示出不含抑制剂的血小板(黑线)和用15倍体积交换除去抗血小板剂之后的血小板(绿线)的凝血弹性描记图。
图10示出不存在抑制剂时血小板对TRAP的响应。
图11示出用Intersol进行15倍体积交换除去抑制剂之后血小板对TRAP的响应。
图12示出不存在抑制剂时血小板对胶原的响应。
图13示出用Intersol进行15倍体积交换除去抑制剂之后血小板对胶原的响应。
发明的详细描述
以下给出的详细描述使本领域技术任何人员能够实施和利用本发明。为了解释的目的，列出具体技术术语以提供对本发明的完全理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些具体详述并不是实施本发明所必需的。具体引用的描述仅作为代表性实例。对优选实施方案的各种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本发明范围的情况下，本文限定的一般原理可用于其它实施方案和应用。本发明并非意图被局限于给出的实施方案，而应给予符合本文公开的原理和特征的尽可能广泛的范围。
本发明一方面涉及从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括使血小板制备物流过含有滤膜的过滤管，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂的步骤。
过滤是压力驱动的分离过程，该分离过程基于液态溶液或悬浮液中成分的大小和电荷差异使用膜来分离所述组分。过滤可以被分为两种不同的操作方式：常规流过滤(NFF)和切向流过滤(TFF)。在NFF中，流体在施加的压力下直接向着膜对流。太大而不能穿过膜孔的颗粒累积在膜表面或过滤介质内，而较小的分子穿过至下游侧。这种过程类型还被称为死端式过滤。
在TFF中，流体沿膜表面被切向泵出。施加的压力是用于推动一部分流体通过膜达到滤出液一侧。与NFF中一样，太大而不能穿过膜孔的颗粒和大分子被截留在上游侧。然而，在这种情况下，截留的成分并未堵塞在膜表面。相反地，它们被切向流冲走。TFF的这种特征使其成为基于较小尺寸的分离的理想工艺。TFF通常还被称为错流过滤。然而，术语“切向”描述了液流相对于膜的方向。
在一个实施方案中，通过渗滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂，其中在循环过程中向血小板制备物添加渗滤缓冲液，以保持血小板制备物的恒定体积。
渗滤是从溶液中“洗去”或除去可透过分子(杂质、盐、溶剂、小蛋白等)的TFF方法。由于渗滤显著更快且可规模化，所以渗滤常常替代膜管透析。渗滤能否成功主要由对合适的膜的选择所决定。膜孔必须足够大以允许可透过的物质穿过，并且必须足够小以截留较大的物质。初始选择膜的经验是选择额定孔径小于试图截留的任何物质2-5倍并且大于试图穿过膜的任何物质2-5倍的膜。为此目的，多种孔径可用于超滤和微滤范畴。
TFF中使用的滤膜一般由再生纤维素、醋酸纤维素或聚酰胺(作为聚砜支架上的过滤复合材料)、聚砜或者聚乙基砜制成。这些膜具有大范围的孔径。有效孔径限定了工艺和特定的应用。微滤是指标明的孔径为0.05微米至1.0微米的膜。微滤膜能截留完整的细胞和细胞碎片，并使胶质材料、病毒、蛋白质和盐通过。超滤膜的标明分子量限(NMWL)为1-1000kD。它们通常能截留蛋白质，使肽和盐通过。纳滤膜和反渗透膜的NMWL小于1kD。它们截留抗生素和大部分盐，使水和一些盐通过。
可以根据具体应用对这些膜进行化学修饰，使其能提供更多的正电荷或负电荷，从而选择性地结合目的溶质。可选择地，可以修饰这些膜的表面化学，使其能特异性结合诸如抗血小板剂或直接凝血酶抑制剂的目的溶质。
在某些实施方案中，所述膜为中空纤维膜。利用中空纤维膜的TFF是通过从处理贮器中将处理溶液泵入管状纤维的内径来完成的。所述纤维的壁中的孔允许可透过的物质穿过，而较大物质被截留于主流体中。然后，主流体继续通过至纤维的“渗余液”端，并返回到其被泵出的处理贮器。通过以与透过液流相等的速度(连续渗滤)或者浓缩至一定水平之后再稀释(非连续渗滤)的方式向处理贮器添加替代缓冲液或清洗溶液而发生渗滤。两种方法都导致可透过物质的浓度降低，同时截留的物质被保留在平缓循环通过切向流体系的溶液中。
图1显示典型的连续渗滤系统，其中通过真空抽吸将缓冲液自动添加到处理贮器中。所述系统包括泵(a)、压力测量设备(b)、流量测量设备(c)、处理贮器(d)、缓冲液贮器(e)以及中空纤维过滤器组件(f)。泵使处理溶液以受控的流速和剪切率从处理贮器通过过滤器并返回处理容器进行循环。在该再循环回路中进行压力测量以控制和记录通过膜的驱动力。仔细测量透过液流速能够实现精确的处理扩大和处理优化。简单地通过向该循环回路添加渗滤缓冲液就实现渗滤。利用中空纤维组件工作时，管子和气密可密封瓶是进行连续渗滤的简单器具。
为了在气密体系中开始渗滤，需要在处理容器中形成真空。可以通过将缓冲液添加管浸没在渗滤缓冲液瓶中实现这点，如图1所示。随着透过液流出系统，密封处理贮器中的真空将缓冲液以与处理通量相同的流速吸至其中。当在透过液容器中收集到目标体积的渗滤缓冲液时，可以简单地通过停止透过液流动和破坏进料贮器上的真空密封来终止处理。
当气密系统无法实现时，特别是对于试验和生产规模的处理来说，通过使用单头或双头二级泵将缓冲液添加到进料贮器或处理贮器中，可以控制缓冲液添加使其与透过液流速相符。有时，在渗滤之前通过浓缩来减少处理体积是有利的。需要除去可透过物质的缓冲液体积与处理贮器中产物溶液体积之间存在一定关系。通过理解这种关系，可以最小化处理时间和缓冲液体积相关的成本。
在下文中使用的抗血小板剂是指可逆地阻止血小板活化和/或聚集的任何试剂。可以阻止血小板活化和/或聚集的试剂包括但不限于：肝素、肝素替代物、促血栓形成抗凝剂、血小板磷酸二酯酶抑制剂、右旋糖酐等或它们的混合物。肝素和肝素替代物的实例包括但不限于肝素钙，如钙保明(calciparin)；低分子量肝素，如依诺肝素(enoxaparin和lovenox)；肝素钠，如肝素、lipo-hepin、利奎明(liquaemin sodium)以及panheprin；以及双氢麦角胺甲磺酸肝素钠。合适的促血栓形成抗凝剂例如茴茚二酮(anisindione)、双香豆素(dicumarol)、华法林钠(warfarin sodium)等等。适合在本发明中使用的磷酸二酯酶抑制剂的具体实例包括但不限于阿那格雷(anagrelide)、双嘧达莫(dipyridamole)、己酮可可碱(pentoxifyllin)以及茶碱(theophylline)。右旋糖苷的实例例如右旋糖酐70，如HYSKON(CooperSurgical，Inc.，Shelton，Connecticut，U.S.A.)和MACRODEX
(Pharmalink，Inc.，Upplands Vasby，Sweden)，以及右旋糖酐75，如GENTRAN
75(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，Illinois，U.S.A.)。
抗血小板剂包括但不限于以可逆方式结合GPIIb/IIIa位点的活性试剂和非甾体类抗炎药物(NSAID)。在优选的组合物中，用于与GPIIb/IIIa位点结合或相联的活性试剂具有4小时或更少的循环抑制半寿期。用于以可逆方式结合GPIIb/IIIa位点的合适的抗血小板剂的实例是依替巴肽(eptifibatide)(INTEGRILIN
Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey，U.S.A.)、奥波非班(orbofiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、拉米非班(Lamifiban)、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗(abciximab)、XJ757、DUP728、XR299、线性或新的环状RGD肽类似物、环肽、肽模拟物以及与氧化氮供体共轭的非肽类似物等等，以及以上的混合物。
非甾体类抗炎药物(NSAIDS)容易获得并且通常用于治疗炎症。通常，NSAIDS具有水杨酸盐样结构或非水杨酸盐结构。适合用于本发明的NSAIDS可以是在体外能可逆结合并抑制血小板聚集、但在注入时被迅速清除(即从身体快速清除)(一般，在小于大约2小时内)的水杨酸盐样或非水杨酸盐NSAIDS。适合用于本发明的NSAIDS包括但不限于，例如水杨酸盐样NSAIDS，如对乙酰氨基酚、卡洛芬(carprofen)、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酰胺、水杨酸钠、硫代硫酸钠等等，以及它们的混合物。非水杨酸盐NSAIDS的实例包括但不限于，双氯芬酸钠、二氟尼柳(dfifunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、氟比洛芬(flurbiprofen)、羟氯喹(hydroxychloroquin)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒林酸(sulindac)、托美丁钠(tolmetinsodium)、二甲亚砜等等，以及它们的混合物。
抗血小板剂还包括抑制血小板中的化学通路从而致使血小板活化减少的任何试剂。通常，抑制化学通路而致使血小板活化减少的试剂是钙螯合剂，如钙通道阻滞剂、α-阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂等等，以及它们的混合物。钙螯合剂的更具体的实例包括但不限于，柠檬酸葡萄糖抗凝液、改良的柠檬酸葡萄糖抗凝液、柠檬酸磷酸葡萄糖抗凝液、柠檬酸钠抗凝液、柠檬酸磷酸葡萄糖腺嘌呤抗凝液、草酸钾、柠檬酸钠、草酸钠、氨氯地平(amlodipine)、盐酸苄普地尔(bepridil hydrochloride)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、盐酸酚苄明(phenoxybenzamine hydrochloride)、甲磺酸酚妥拉明(phentolaminemesylate)、盐酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、盐酸特拉唑嗪(terazosinhydrochloride)、盐酸妥拉唑林(tolazoline hydrochloride)、盐酸醋丁洛尔(acebutolol hydrochloride)、阿替洛尔(atenolol)、盐酸倍他洛尔(betaxololhydrochloride)、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、盐酸吲哚拉明(indoramine hydrochloride)、盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)、盐酸左布诺洛尔(levobunolol hydrochloride)、盐酸美替洛尔(metipranololhydrochloride)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、纳多洛尔(nadolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、吲哚洛尔(pindolol)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、硫酸胍那决尔(guanadrel sulfate)、硫酸胍乙啶(guanethidine monosulfate)、甲酪氨酸、利血平(reserpine)等等，以及它们的混合物。
抗凝剂包括：Xa抑制剂，如DX-9065a、RPR-120844、BX-807834和SEL系列Xa抑制剂；IIa抑制剂，如DUP714、水蛭肽(hirulog)、Argobatran和水蛭素(hirudin)，以及它们的混合物；以及其他肽模拟Xa抑制剂或非肽Xa抑制剂、IIa抑制剂，或它们的混合物。以下将更详细地论述其中某些抑制剂。
在优选的实施方案中，抗血小板剂和抗凝血剂的去除将涉及利用微滤膜的切向流过滤。微滤膜材料包括但不限于：再生纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚亚胺酯、聚丙烯、聚砜、聚乙基砜、聚碳酸酯、尼龙、聚酰亚胺以及它们的组合。在一个实施方案中，微滤膜为由聚砜或聚乙基砜制成的中空纤维膜。在另一个实施方案中，滤膜管的内径为0.5mm或更大，并且膜孔径为0.05微米或更大。在另一个实施方案中，膜的孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
在另一个实施方案中，血小板制备物以150ml/分钟至370ml/分钟的流速通过中空纤维膜过滤器。这些流速提供了2000-s至4000-s的可接受的剪切力。可接受的泵提供了大范围的流速，还提供了入口、渗余液、透过液和跨膜压力的连续监测。在一个实施方案中，泵是Kros Flow II泵(Spectrum Labs，Rancho Dominguez，California)。适合用于去除抗血小板剂和抗凝剂的补液是用于血小板贮存的液体。通常，10-15倍体积交换会导致去除大于99％的添加试剂。通常，可以除去45-100μg的抗血小板剂(如依替巴肽(Etifibatide))和2.5-10mg的抗凝剂(如Argobatran)。通常，由白膜法获得的1单位血小板在大约300毫升血浆或其它合适的保存溶液中含有3×1011个血小板。由血浆分离置换法采集的血小板通常在250毫升血浆或其它合适的保存液中含有5×109个血小板。
在另一个实施方案中，血小板制备物以20-400ml/分钟，优选150-400ml/分钟的流速通过渗滤装置中的中空纤维过滤器。孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米的中空纤维膜过滤器是可接受的。优选的孔径为0.05微米。为交换1单位的血小板(300-400ml)，过滤组件的优选的表面积为2500cm2。如果联合370ml/分钟的流速的话，能允许在15分钟内完全除去(＞99％)1单位血小板中包含的抗血小板剂和抗凝剂。渗滤缓冲液可以是适合于血小板贮存的任何溶液。在一个实施方案中，渗滤缓冲液为可商购获得的含20％血浆的血小板贮存溶液(T-Sol)。
本发明的另一方面涉及从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法。所述方法包括使血小板制备物通过特异性结合抗血小板剂和抗凝剂的多孔材料的步骤。
在某些实施方案中，多孔材料包括纳米纤维。纳米纤维的实例包括但不限于纤维素纳米纤维、生物可降解的纳米纤维和碳纳米纤维。
可以通过化学处理以及后续的先进机械技术由各种来源获得纤维素纳米纤维，所述来源例如亚麻韧皮纤维、大麻纤维、牛皮纸浆和芜菁甘蓝。如此得到的纳米纤维的直径为5-60nm。通过原子力显微镜和透射电子显微镜研究纤维素纳米纤维的超微结构。还在结晶度方面表征纤维素纳米纤维。在一个实施方案中，膜过滤器为包括90％聚乙烯醇和10％纳米纤维的增强复合膜。
可以修饰这些纤维素纤维的化学性质，使其能提供给定抗血小板剂和抗凝剂具有特异性结合位点。可以将这些纤维包被于当前可获得的一次性过滤平台(例如用于小量液体灭菌)的表面上。
可以将诸如聚(乙醇酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的生物可降解的聚合物单独地溶解于合适的溶剂中，然后将它们进行电纺过程以制成纳米纤维骨架。然后，可以使用氧等离子体处理和原位接枝亲水性丙烯酸(AA)对它们的表面进行化学修饰。在一个实施方案中，生物可降解的纳米纤维骨架的纤维厚度为200-800nm，孔径为2-30微米并且孔隙率为94-96％。
PGA的极限抗张强度为平均约2.5MPa，而PLGA和PLLA的极限抗张强度小于2MPa。三种纳米纤维骨架的断裂伸长率是100-130％。当测试接枝了AA的骨架的表面特性时，鉴定出较高的氧碳比、较低的接触角以及羧基基团(-COOH)的存在。利用等离子体处理和AA接枝，亲水性官能团可以被成功地加在电纺纳米纤维骨架的表面。这些表面修饰的骨架提供了添加特异性结合给定抗血小板剂和抗凝剂的配体所必需的位点。
可以利用几种方法来将活性碳转换成生物活性纤维。提供了实例来证明这些修饰的碳纳米纤维能提供用于结合任何目的配体的羧基、羟基和其他化学反应位点。
可以由化学气相沉积法(CVD)合成碳纳米纤维(CNF)。可以将诸如丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸的氨基酸和诸如葡萄糖氧化酶(GOx)的酶吸附在CNF上。通过pH值、酸/碱位点的浓度和萘吸附表征CNF的特性(亲水性或疏水性)。这些纤维容易与目的配体交联，即能够选择性结合抗血小板剂和抗凝剂。
本发明另一方面涉及用于从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的过滤管。所述过滤管的内径为至少0.5mm，并且具有孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米的滤膜。
本发明另一方面涉及用于从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的过滤器。所述过滤器包括经过修饰而能特异性结合抗血小板剂或抗凝剂的纳米纤维。
在相关的实施方案中，纳米纤维是纤维素纳米纤维、生物可降解的纳米纤维和碳纳米纤维中的一种。
以下实施例进一步地阐述了本发明，所述实施例不应被解释为限制本发明。本申请中所引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请以及图和表的内容以引用的方式并入本文中。
实施例1：利用渗滤去除INTEGRILIN
基于以下测量，建立了浓度为3-50μg/ml的Integrilin在214nm处的标准UV吸收曲线：
使含有50μg/ml Integrilin的测试液以100ml/分钟的循环速度循环通过中空纤维过滤器(Spectrum Laboratories X20S-300-O2S)。简而言之，将初始OD214为0.710的测试液置于气密容器中。随着测试液循环通过中空纤维过滤器，渗余液体积减小。用来自第二容器的新鲜液体替代损失的液体体积。大约10分钟循环和六倍体积交换之后，测试液的OD214小于0.01。
实施例2：从血小板浓缩物中去除抑制剂
在一个实验中，研究中使用由白膜法获得的血小板浓缩物。48微克GPIIb/IIIa抑制剂Integrilin(依替巴肽)和2.4mg合成的凝血酶抑制剂Argabotran被添加到350ml血小板中。通过渗滤开始去除抑制剂。利用在商购血小板贮存溶液(T-Sol)中配制的60ml含有20％新鲜冷冻血浆的溶液对15ml血小板浓缩物进行渗滤。将样品保存过夜，第二天通过凝血弹性描记图(TEG)并利用标准拮抗剂(例如TRAP和胶原)测定血小板功能性。图2示出测试样品在渗滤之前(黑线)和之后(绿线)的TEG扫描。图3示出对照样品(含有盐溶液的血小板)在渗滤之前(黑线)和之后(绿线)的TEG扫描。图3中的结果表明已通过渗滤除去大部分抑制剂。图4示出抑制剂存在下对TRAP的响应。图5示出去除抑制剂之后对TRAP的响应。图6示出抑制剂存在下对胶原的响应，以及最后图7示出渗滤之后对胶原的响应。
在另一个实验中，将Integrilin和Argabotran以治疗浓度的3倍添加到血小板单位中(即在350ml血小板中添加48微克Integrilin和2.4mgArgatroban)。在添加抑制剂之前，得到血小板功能性的基线数据。这些基线数据包括评估总体血小板功能和凝固强度的凝血弹性描记图以及作为血小板功能性的其它标志的TRAP测试和胶原测试。
利用50ml气密锥形瓶、表面积为240cm2的聚砜中空纤维错流组件，在40ml试样中进行渗滤(图8)。用渐增体积的标准血小板添加溶液(Intersol)进行的连续交换表明15倍体积的交换为抑制剂提供了最佳结果。所选择的中空纤维膜的孔径为0.05微米。孔径可以为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。可以使用任何目前可获得的用于贮存血小板的添加溶液进行15倍体积的交换。
15倍体积交换之后，同种的新鲜冰冻血浆被添加到血小板中，以达到25％(v/v)的血浆浓度。该操作是必需的，因为血浆能提供凝固的可溶性成分，从而允许进行功能性测试。
(含30％血浆Intersol中)血小板的再循环速度被设置为370ml/分钟。通过计算能形成约4000-s的剪切力。这种剪切力被证实不会活化血小板。
3个实验中的入口压力为8.13psi，渗余液压力为6.15psi。压力相差2psi。透过液压力基本上为0，跨膜压力为7.15psi。这些压力在交换中非常稳定，表明没有堵塞膜。透过液流速为大约26ml/分钟。
当Argatroban存在时，它完全阻断血小板的活化，因而在凝血弹性描记图上看到的是直线。图9显示不含抑制剂的血小板的凝血弹性描记图。如该线的分开所示的R值(即凝块开始形成所用的时间)平均为10.7分钟。15倍体积交换之后，平均R值为10.75。在进行的总计4个实验中，15倍体积交换之后的R值等于或小于基线R值。根据凝血弹性描记图，达到了至少去除99.99％的抑制剂。
当在15倍体积交换过程中血小板的轻度稀释被考虑在内时，最大幅度MA未相对于基线发生改变。该参数反映了Integrilin的去除。
图10示出在添加抑制剂之前对血小板进行的Trap分析的结果。曲线下面积表示为为标准单位。对照的值为67。用Intersol进行15倍体积交换之后对血小板进行的的相同分析的结果为68(图11)。该分析对Integrilin的存更为敏感。因而，该分析表明这种抑制剂被基本上完全去除。
还使用胶原作为活化剂测试了血小板的功能性。血小板的基线值为6(图12)。用Intersol进行15倍体积交换去除抑制剂之后获得的血小板的值也为6(图13)。
通过以上所描述的实验的方法，可以容易地完成血小板浓缩物中血浆完全替换，无论血小板浓缩物是通过血浆分离置换法、白膜法或其它任何方法收集的。
以上描述是出于教导本领域技术人员如何实施本发明的目的，并非意图详述本领域技术人员通过阅读说明书就能获得的显而易见的修改和变化。然而，所有这样显而易见的修改和变化都意图包括于由以下的实施方案所定义的本发明的范围内。除非文中特别另外说明，所述实施方案意图涵盖能有效实现目的的请求保护的成分和按任何顺序进行的步骤。
Claims (28)
1.从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法，所述方法包括：
使血小板制备物流过含有滤膜的过滤管，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述滤膜含有选自以下的材料：再生纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚砜、聚乙基砜及它们的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述滤膜含有聚砜或聚乙基砜。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述滤膜的孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述过滤管的内径为至少0.5mm。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述血小板制备物流过过滤管的流速为150-400ml/分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述提取液以逆流的方式在过滤管外部循环。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述提取液含有0.9％w/v的氯化钠。
9.从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法，所述方法包括：
使血小板制备物通过特异性结合抗血小板剂和抗凝剂的多孔材料。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述多孔材料包含纳米纤维。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述纳米纤维为纤维素纳米纤维。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述纤维素纳米纤维的直径为5-60nm。
13.根据权利要求10所述的方法，其中修饰所述纤维素纳米纤维，使其能提供给定抗血小板剂或抗凝剂的特异性结合位点。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述多孔材料包括含有90％聚乙烯醇和10％纳米纤维的增强复合膜。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米纤维为生物可降解的纳米纤维。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述生物可降解的纳米纤维包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、或它们的组合。
17.根据权利要求15所述的方法，其中通过氧等离子体处理和亲水性丙烯酸(AA)原位接枝对所述生物可降解的纳米纤维的表面进行了化学修饰。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述生物可降解的纳米纤维形成厚度为200-800nm、孔径为2-30微米并且孔隙率为94-96％的多孔过滤器。
19.根据权利要求10所述的方法，其中所述纳米纤维为碳纳米纤维。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碳纳米纤维为经过化学修饰的碳纳米纤维。
21.利用渗滤从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法，所述方法包括：
使血小板制备物循环通过能够从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂的中空纤维膜，
其中在循环过程中，向血小板制备物添加渗滤缓冲液，以保持血小板制备物的恒定体积。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述中空纤维膜包含选自以下的材料：再生纤维素、醋酸纤维素、聚酰胺、聚亚胺酯、聚丙烯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、尼龙、聚酰亚胺以及它们的组合。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述中空纤维膜包含聚砜或聚乙基砜。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述中空滤膜的内径为至少0.5mm，并且孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
25.从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的方法，所述方法包括：
使血小板制备物流过滤膜表面，并且通过切向流过滤从血小板制备物中分离抗血小板剂和抗凝剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述滤膜的孔径为截留分子量3000道尔顿至0.5微米。
27.用于从血小板制备物中除去抗血小板剂和抗凝剂的过滤器，所述过滤器包含经过修饰而能特异性结合抗血小板剂或抗凝剂的纳米纤维。
28.根据权利要求27所述的过滤器，其中所述纳米纤维选自：纤维素纳米纤维、生物可降解的纳米纤维和碳纳米纤维。
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