CN115768501A - 血液分离系统和血液制品 - Google Patents

Abstract

一种用于从血液中回收血液成分的血液过滤的装置，包括：用于血液的入口；细胞过滤器，该细胞过滤器被配置为过滤一部分血液，将含有红细胞和血小板的部分的血液的部分作为保留物，并使含有血小板且红细胞贫乏的血液的部分穿过作为过滤物，该血液特别地主要为血浆。细胞过滤器的孔径尺寸范围为2.0‑3.0微米。此外，提供了一种方法和一种血液制品。

Description

血液分离系统和血液制品

技术领域

本公开涉及血液制品的制备。特别地，本公开涉及一种血液过滤的装置和一种用于从血液中血液成分复原的方法，特别是一种用于自体血液回输的方法及其系统。

背景技术

众所周知，在如疾病、伤口、治疗和/或手术等情况下，人类可能会受益于接受血液和/或血液制品。这也适用于其他哺乳动物，特别是驯养动物和/或圈养动物，例如宠物、工作和/或竞赛动物(例如，狗、马、骆驼等农场动物、实验室动物)以及展示和/或繁殖动物(例如，动物园动物和/或马戏团动物)。

在下文中，出于实际目的，本公开关注于(用于)人类，但除非另有说明，否则应认为其同样地适用于如上所述的哺乳动物。

血液包括血浆中的红细胞(“RBC”或红血球)、白细胞(“WBC”或白血球)和血小板(凝血细胞)。

自体血液回输，即患者自身含有血液成分的红细胞的再输注，最大限度地降低了与由其他人捐献的血液进行输血(即，所谓的同源输血)有关的风险(即，过敏反应和/或捐赠者关联的感染，例如，肝炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、不良反应HLA(人类白细胞抗原)和疟疾)。

在自体血液回输以及同源输血中，可能期望待(再)输注到接受者体内的血液尽可能具有尽可能多的健康的红细胞并且可能具有尽可能多的血小板。这些RBC和/或血小板必须从采集的血液中采集，并尽可能地没有任何不期望的颗粒或将任何不期望的颗粒清洗掉，这些不期望的颗粒在(再)输注之前可能被认为是杂质和/或污染物。尽管从(专用的)穿刺孔直接采集的全血可能几乎没有杂质和/或污染物，但全血中的一些杂质可能是活化的凝血因子、针对ABO不相容接受者的抗体、血浆游离血红蛋白、白血球和脂质等。要注意的是，从(专用的)穿刺孔直接采集的全血与引流血和伤口流出的血液不同，因为引流血和伤口流出的血液一般不存在如骨骼和组织碎片、血凝块和脂肪颗粒、活化的凝血因子和变性蛋白质等杂质。

一般来说，为了从血液进行成分的纯化或分离，特别是为了自体血液的纯化或分离，血液被置于离心机室中以从血浆中分离相对较重的血细胞(例如红细胞和白血球)和相对较轻较小的颗粒(例如，血小板、血浆蛋白和抗体)。在某些情况下，也首先通过将血液与“清洗液”(通常是生理盐水或林格氏溶液)混合对血液进行“清洗”。可能在这种混合同时或在这种混合之前，可以相对粗略地对血液进行过滤以去除偶发的大微粒物质和/或血栓。这种细胞(清洗和)分离技术仅适用于批量处理。此外，在通过离心过程进行分离期间，部分采集到的红细胞变为受损的而无法给予患者。离心方法还依赖于复杂且昂贵的设备和专门的技术人员来执行离心血液采集和分离技术。

在期望血浆和/或血浆制品用于再输注和/或输血的情况下，则需要其他步骤。

需要注意的是，已知对全血或血液成分进行的过滤；例如，EP0518975公开了一种装置，这种装置用于再循环来自患者的自体血液以再输注回患者的装置，该装置包括吸入工具、用于将抽出的血液与清洗液掺混的掺混工具、用于通过血栓过滤器和膜式过滤器过滤掺混物的过滤工具、用于测量经过滤的血液中的细胞成分体积量的监测工具、用于从血液中去除多余流体和微粒的过滤工具、以及再输注工具。膜式过滤器可以是任何常规的膜型分离器，其孔径尺寸范围为40000道尔顿至400000道尔顿截留分子量。然而，如果要去除较大的杂质，则可以使用孔径尺寸大于约400000道尔顿且高达0.4μm的血浆过滤器。

WO93/01858公开了一种类似的系统，其血小板过滤器的最大孔径尺寸为0.6μm。

WO2008/028975公开了一种血液过滤设备，该血液过滤设备用于从伤口流出的血液中复原血液，其具有布置在血小板过滤器上游的第一过滤器。第一过滤器适于从血液中去除血栓和/或大微粒物质并允许红细胞穿过。血小板过滤器适用于保留红细胞。出口端口布置在第一过滤器的下游和血小板过滤器的上游。在该设备中，血小板过滤器具有大于约0.5μm的孔径尺寸。还公开了一种从伤口流出的血液中复原血液的方法。

US7,794,420公开了一种用于在进行外科手术时治疗患者的出血流体的过程，其目的是进行自体输血。该过程包括回收出血流体，同时引入诸如抗凝剂和/或稀释剂等试剂的阶段，至少一个阶段用于机械分离/浓缩该稀释的出血流体，以将其内容物浓缩在红细胞中，并对其进行部分纯化，该时期以无菌方式采集，以适合注入回患者。还描述了相关设备。

US4,631,050公开了一种自体输血系统，用于在手术期间挽回、清洗和浓缩血液并将血液返回给患者。该系统包括过滤单元和超滤单元两者。超滤单元被配置为与过滤单元连通，并且过滤单元和超滤单元两者均设置有用于将血液输送回患者的合适导管。超滤单元被半透膜分成两个腔室，选择膜以允许流体从其穿过，同时防止血细胞和其他形成的元素通过。

EP0070738A公开了一种用于血浆置换(plasmapheresis)的过程和装置，该过程包括血液在微孔膜上以往复的脉动流动进行传导。

US2005/0133447涉及一种用于分离血浆的过程和装置，该装置具有第一注入形式的混合单元和由过滤管组成的分离单元，该混合单元具有第一连接管和第一活塞，为由待分离的血浆和蛋白质沉淀剂组成的混合物提供隔室，该分离单元用于在分离后分离和保存固体材料，包括另外的管和活塞。

此外，US10065134涉及集成的白血球、氧气和/或CO₂消耗和血浆分离过滤器；US6099730涉及一种用于处理全血的装置，该装置包括在其间限定环形的同心圆柱体；US7182865涉及一种在重力作用下分离全血的设备；US4,871,462涉及血液成分的增强分离。

鉴于上述情况而期望进行改进。

发明内容

这里提供了一种用于从血液回收血液成分的血液过滤的装置，该装置包括：

用于血液的入口；

细胞过滤器，该细胞过滤器被配置为过滤一部分血液，并将含有红细胞和血小板的血液的部分保留作为保留物，并使含有血小板且红细胞贫乏的血液的部分穿过作为过滤物。该细胞过滤器的孔径尺寸范围为2.0-3.0微米。

该装置能够从血液中过滤红细胞并将血液分离为保留物中富含红细胞的部分和过滤物中的缺乏红细胞的部分。由于哺乳动物，特别是人类的红细胞往往具有约4微米的平均大小，因此根据本公开的过滤装置能够保留健康的红血并让流体和较小的杂质和/或污染物穿过。此外，可以相信的是，在不希望受限于任何特定理论的情况下，红细胞可能倾向于弯曲并穿过比静止红细胞直径更小的开口。

由于对于输血而言，待输血的最相关成分是红细胞，因此特别期望输入富含红细胞的血液(具有高血细胞比容的血液)并且可以使用本装置容易地产生富含红细胞的血液。

已经发现，2.0-3.0微米范围内的孔径尺寸在保留红细胞方面非常有效。此外，已经发现这种孔径尺寸在保留待过滤血液中的部分血小板方面也是非常有效的；这种孔径尺寸已被证明能够保留人类血液中大部分的血小板。同时，这种孔径尺寸已被证明会让其他血液成分穿过而不会使过滤器堵塞。因此，该装置的操作会是可靠的。例如，大的蛋白质、已经溶血的细胞RBC部分或大的细胞组织碎片将穿过膜进入过滤物并且不会污染保留物。

用这种装置过滤全血或新鲜流出的血液的保留物将包含在组织氧合和止血两方面中最重要的细胞成分。

目前，富含血小板和富含红细胞的组合物由血液制品提供商(如血库)从红细胞浓缩物和血小板浓缩物制造，红细胞浓缩物和血小板浓缩物中的每一种都通过如上所述的离心法产生，具有关联的成本且效率低下。此外，血小板浓缩物的制造需要进一步的处理步骤，进一步增加工作量和成本，并且血小板浓缩物往往具有非常有限的保质期，特别是与血库提供的血液和“堆积细胞”(packed cells)相比。因此，在目前的输血中，这种富含血小板和富含红细胞的组合物是由来自不同捐赠者的红细胞浓缩物和血小板浓缩物的组合物的输血之前不久才被制造的。

当前提供的装置有助于提供富含血小板和富含红细胞的组合物。此外，组合物的各个成分可能固有地源自单个个体，从而降低了将来自不同个体的成分组合成一种组合物而产生的输血并发症(自体输血或同型输血)的风险。

细胞过滤器的孔径尺寸进一步提供了相对低的流体流动阻力，使得设备能够以向过滤器两端的施加的低压力差的情况下操作或向过滤器两端没有施加压力差的情况下操作。因此，实现了相对简单的设备，该设备允许在需要最少的附加设备和/或无需装置中的移动部件的情况下复原红血细胞和血小板，这些移动部件可能导致RBC和/或血小板上的剪切应力。

例如，过滤器两端的流体压力差可以在上游侧被提供为约0.1巴或更低的过压(overpressure)和/或在下游侧被提供为约0.1巴或更低的欠压(underpressure)(0.1巴等于1m水柱或100千帕)。在这种压力差下，RBC和血小板往往保持完好无损。这种流体压力可以通过以下方式来提供：在装置的细胞过滤器上方约1米处布置待过滤的血液源(例如，贮袋)，以及用于过滤物和/或保留物的容置器(例如，贮袋或成组的贮袋)，该容置器在装置的细胞过滤器下方约1米处，并跨过过滤器和/或包括过滤器的壳体流体地连接源，优选地使得在源与容置器之间提供基本连续的流体柱(例如通过使用适当尺寸的管道)。使用标准输液杆可以容易地提供这种布置。

如果从专用的穿刺孔中过滤新鲜抽取的血液，RBC往往是完好的，并且过滤物可能是相当纯净，且缺乏RBC或不含RBC的血浆，其包含原始血小板的部分，这些血小板能够穿过过滤器。

在本文中，除非另有说明或从上下文中清楚说明，否则“血液”一般可以指任何种类的含有液体RBC的血液(例如，循环全血、诸如从穿刺孔中抽取的全血等新鲜流出的血液、长时间内的创伤/手术后失血(称为引流血))，和含RBC的血液制品(例如，用于输血的储存血液)。

当在装置中过滤血液(例如，全血)时，可以为血液提供抗凝剂，例如肝素或柠檬酸磷酸葡萄糖(CPD)。此外或可替代地，可以提供用于RBC的添加剂溶液(AS)，例如，SAGM(生理盐水、腺嘌呤、葡萄糖、甘露醇)作为RBC的储存溶液。此外或可替代地，可以为保留物提供抗凝剂或储存溶液，例如，肝素、CPD或SAGM。

因此，可以将自体血液分离成大部分为细胞的部分和更多的为非细胞的部分。本公开中描述的分离包括具体涉及将血液分离成富含RBC的成分和缺乏RBC的成分，或者优选地基本上没有RBC的成分的部分，以及具体涉及将血液分离成富含血小板的成分和缺乏血小板的成分的部分。此外，可以获得含有有用解毒剂(例如，抗体)的血浆。

请注意，富含红细胞的血液可能在低压下通过白血球过滤器而被(重新)输注到接受者体内，以进一步减少输入的血液中可能残留的白细胞数量。

在该装置中，细胞过滤器的孔径尺寸可以在2.1-2.7微米的范围内，特别地在2.2-2.7微米的范围内，更特别地在2.2-2.5微米的范围内，例如在2.3-2.4微米的范围内。

已经发现，这种孔径尺寸不仅在保留红细胞方面非常有效，而且还倾向于保留血液中的大部分血小板。

已发现2.2-2.5微米范围内的孔径尺寸能够保留血液中大约一半数量的血小板并让另一半血小板穿过过滤器。大约2.3-2.4微米范围内的孔径尺寸往往提供最佳结果；超过40％的血小板被可靠地保留。因此，细胞过滤器的保留物提供富含血小板和富含红细胞的组合物。相反，细胞过滤器的过滤物提供缺乏血小板和缺乏红细胞的组合物。

目前，富含血小板和富含红细胞的组合物可以由红细胞浓缩物和血小板浓缩物制造，红细胞浓缩物和血小板浓缩物中的每一种都通过如上所述的离心法产生。此外，血小板浓缩物的制造需要进一步的处理步骤，进一步增加工作量和成本，并且血小板浓缩物往往具有非常有限的保质期。

当前提供的装置有助于提供富含血小板和富含红细胞的组合物。此外，组合物的各个成分可能固有地源自单个个体，从而降低了将来自不同个体的成分组合成一种组合物的风险。

该装置可以包括血小板过滤器，该血小板过滤器用于将细胞过滤器的过滤物的一部分过滤成富含血小板的部分和血小板贫乏的部分。

细胞过滤器的过滤物包含血小板。已经发现，当前提供的装置有助于提供这种不同的血浆制品，否则这些血浆制品的制造将是复杂且昂贵的。

血小板过滤器可以是例如基于超滤技术的标准的血液浓缩设备。血小板贫乏的部分主要是水并且可以被认为是废物。

此外或可替代地，该装置可以包括第二过滤器，用于过滤细胞过滤器的过滤物的一部分，该第二过滤器的孔径尺寸可以在0.2-0.6微米的范围内，特别地在0.3-0.5微米的范围内，优选地在约0.3-0.4微米的范围内。这可以用于新鲜血浆置换(fresh plasmaapheresis)，并且可以获得浓缩的废物部分，该浓缩的废物部分可以包括RBC和血小板和/或其他被认为是血浆废物的物质的(碎片)；然而，凝血因子和/或抗体可能残留在过滤物中。后者可以被用于所谓的被动疫苗接种，而不需要任何细胞成分。至少部分废物部分(也称为细胞废物)可以在另一个过程中被进一步精炼，以挽回其中包含的可能有用的制品。

因此，细胞过滤器的过滤物可以提供所谓的缺乏血小板的血浆，特别是在经过滤的血液是新鲜抽取的全血的情况下。通过从过滤物中提取液体，特别是水，可以将过滤物转化为富含血小板的血浆。富含血小板的血浆可用作用于包括伤口愈合、止血疗法、组织再生溶液、美容治疗和烧伤治疗的病例的治疗剂。当前提供的装置有助于提供缺乏血小板的血浆，并通过血小板过滤器将其浓缩成富含血小板的血浆。

该装置可以在外科手术期间或外科手术之后用于过滤来自接受外科手术的患者的血液。例如，可以使用所描述的装置抽取或采集血液并对血液进行过滤，在手术期间或之后，可以对富含RBC的保留物作为自体血液回输进行再输注，而血浆富含血小板的部分可以例如在外科手术结束时作为自体材料使用，用于外科伤口区域中出于止血和再生目的应用。

通常，富含血小板的血浆可以使用如前所述的离心过程批量制造。所提供的装置允许连续的或准连续制造富含血小板的血浆，还能够以很小的工作量提供大量富含血小板的血浆。

细胞过滤器的过滤物可能包含对抗病原体的抗体。因此，至少过滤物的一部分可以捐赠给接受者用于疫苗接种(预防)和/或治疗目的：被动疫苗接种。在某些情况下，特别是为了预防目的，可以使用缺乏血小板的血浆(例如细胞过滤器的过滤物和/或用可选的第二过滤器进一步过滤的过滤物)的捐赠。

至少细胞过滤器的过滤材料可以包括聚合物层，特别是聚合物表面层，优选地，过滤器是聚合物膜。这同样适用于血小板过滤器。

已经发现，这有助于制造过滤器并防止损害红细胞和/或防止损害血小板。

特别合适的材料是聚酯和/或选自由聚氨酯，特别是聚酯聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)或聚呋喃二甲酸乙二醇酯(“PEF”)或聚(呋喃-2,5-二羧酸丙烯酯)(“PPF”)组成的组。这种材料具有优良的化学特性和物理特性，可用于处理血液而不会负面地影响血液成分。

已经发现，双轴取向聚对苯二甲酸乙二醇酯(BoPET)聚合物材料(诸如“麦拉(Mylar)”、“梅林内克斯(Melinex)”和“荷斯塔芬(Hostaphan)”)的薄膜特别成功。

这种薄膜可以具有非常光滑的光洁度(例如，除了孔小于约100nm，优选地小于50nm，例如小于25nm，具有典型的表面结构尺寸)并且允许可靠地提供期望尺寸的孔。此外，这些材料可以通过焊接和胶合来处理，从而有助于装置的制造。此外，可以很好地对这些材料进行消毒。

除了在边缘处，膜可以基本上是自由的并且不被支撑，除了周缘处或靠近周缘处，至少不被固定到膜的任何结构所支撑。

至少细胞过滤器的过滤材料可以是径迹蚀刻膜。血小板过滤器也可以是径迹蚀刻膜。

径迹蚀刻孔往往具有可预测的直径并且往往具有可预测的方向。这有助于设计具有可预测孔隙率和光滑表面结构的过滤材料。此外，孔的进入边缘和离开边缘可以没有毛刺等，使得膜进入孔的表面具有光滑的光洁度，从而防止对血液中接触膜的细胞(例如在膜表面上滑动时)造成损害。此外，可以可靠地形成通孔，这意味着很少有盲孔，颗粒(特别是血小板)可能会被卡在盲孔中，从而对于利用过滤装置执行的过程来说是丢失的。

至少细胞过滤器可以包括彼此相对布置的多个过滤部，多个过滤部限定了第一流动路径和第二流动路径，第一流动路径用于相对的过滤部之间未经过滤的血液和保留物，第二流动路径包括延伸通过不同过滤部的多个第二流动路径部，用于采集过滤部下游的过滤物。

通过这种多层过滤器构造，可以在相对紧凑的装置中提供相对大的过滤器表面。此外，可以提供通过血液到最近的过滤器的相对较短的路径，从而与单侧过滤器设置相比，可以使用较厚的血液层。这有助于相对快速的过滤过程。

多个第二流动路径部中的至少一些可以至少在细胞过滤器下游彼此流体连通。这可以有助于过滤器的构造以及改善过滤物的恒定流动。

至少一些相对的过滤部可以被保留物间隔层分隔开，以允许血液和保留物通过各自的间隔层流动，和/或至少一些相对的过滤部可以被过滤物间隔层分隔开，以允许过滤物通过各自的间隔层流动。这些各自的间隔层防止相对的过滤部相互接触并可能相互粘连，阻碍后续的血液流动和/或过滤物流动。此外，可以防止对红细胞和/或血小板的压缩性损伤和/或可以改进跨过过滤部的压力的调节，防止不期望的成分挤压通过过滤器。此外或可替代地，可以防止在过滤部上或穿过过滤部的压力。这被认为提高了过滤可靠性和过滤器稳健性。此外，可以改进在过滤部上和穿过过滤部的恒定且均匀的流动。

间隔物可以包括纤维材料或至少为纤维材料的一种，特别是单丝基材料、网状材料、编织布或针织布，特别是经编织布或经针织布。

这种间隔材料可以有效地以相当低的成本以大体积或更确切地以大长度的层制造。此外，间隔材料可以将相当大的分离距离与层中的少量障碍物(支柱)结合，例如松散针织的厚织物层。至少部分间隔材料可以是网状布。适当地，间隔物是单丝经弯曲的单根、双歧管腰部编织布，其可具有六角形结构。间隔材料可以是聚酰胺。

优选地，间隔层具有交叉线或细丝，该交叉线或细丝具有50微米的最小厚度，优选地具有100微米的最小厚度，并且具有柔韧性，以允许线/细丝变形至弯曲半径低至厚度的10倍或甚至低至5倍，优选地可逆地和/或弹性地可变形。因此，间隔层在被压缩时将提供至少为交叉线的组合厚度的最小厚度，同时仍保持比最小厚度大一倍的开放孔，从而确保相对的过滤部之间的流动路径。

细胞过滤器和/或血小板过滤器可以包括多个过滤部，该多个过滤部在堆叠方向上堆叠在一起并且被配置为，在堆叠方向上看，提供交替的第一流动路径和第二流动路径，第一流动路径用于过滤器的保留物，第二流动路径用于过滤器的过滤物，其中，特别地，在堆叠中相邻的过滤部之间设置间隔层，特别地，堆叠包括过滤部和间隔层的重复排列。

通过这种过滤器构造，可以在相对紧凑的装置中提供相对大的过滤器表面。堆叠的过滤部的边缘可以适当地附接(例如，胶合或焊接)在一起，以限定和分离不同的流动路径并防止泄漏和/或污染。

该装置可以包括用于待过滤的血液的入口。入口可以连接到与多个间隔层相关联的多个过滤层。此外或可替代地，该装置可以包括用于细胞过滤器的保留物的第一出口和用于细胞过滤器的过滤物的第二出口。这种用于保留物的出口和/或用于过滤物的出口可以连接到第一流动路径和第二流动路径的各自之一的多个间隔层。

因此，可以根据需要采集单独的部分和/或例如通过(再)输注到接受个体体内来将其施用于接受者。为此，专用设备可以与各自的出口(例如，静脉注射管)连接。在提供血小板过滤器的情况下，细胞过滤器的过滤物可以单独排出，或者至少过滤物的一部分可以通过血小板过滤器进行过滤。在这种情况下，当适用时，该装置可以包括用于血小板过滤器的过滤物和/或血小板过滤器的保留物的第三出口和/或第四出口。然后，这种用于血小板过滤器的过滤物的出口和/或用于血小板过滤器的保留物的出口可以连接到各自的流动路径的多个间隔层。

鉴于以上，这里提供了一种方法，该方法包括将包括红细胞和血小板的一定量的血液分离成富含红细胞的部分和缺乏红细胞的部分。

在该方法中，富含红细胞的部分

(1)具有至少30％，优选地超过40％，和/或范围为30％-50％内的血细胞比容，和/或该富含红细胞的部分包括一定量的血液的至少60％，优选地至少70％，更优选地75％或更多的红细胞；以及

(2)具有约每微升40-450千个血小板，优选地范围为每微升70-400千个血小板的血小板浓度，和/或该富含红细胞的部分包括一定量的血液的至少25％，优选地至少30％，更优选地至少40％或更优选地50％或更多的血小板。

所得到的富含红细胞的部分也富含血小板。这种血液制品对接受者是有益的，因为它包含大量在组织氧合和止血两方面中均最重要的细胞成分。此外，血小板和RBC是从相同量的血液中获得的，例如从单个个体中获得。这能够减少输血的并发症，并且在进行输入时，可以帮助接受者的恢复，特别是在自体输血的情况下。

在过滤期间或过滤之后，至少细胞过滤器可以用合适的液体(例如，生理盐水或林格氏液)冲洗，将剩余的保留物冲到出口和/或将血小板通过各自的过滤器冲到过滤物侧，从而减少血小板的损失，血小板否则可能卡在过滤器中。这种冲洗可包括使液体逆着过滤方向流过过滤器，例如用于从过滤器将RBC、血小板和/或其他颗粒推动和/或移除到保留物侧，从而防止过滤器的堵塞和/或将被移除的颗粒回收至保留物内。

富含红细胞的部分的至少一部分可以被进一步处理或不提供为输入到人类接受者中的血液制品，其中，该血液制品具有至少30％，优选地超过40％，和/或在30-60％的范围内的血细胞比容，并且包括约每微升40-300千个血小板，优选地在每微升40-250千个血小板的范围内，至更优选地每微升40-150千血板，仍然更优选地在每微升70-200千个血小板的范围内，例如在每微升70-150千个血小板的范围内，并且其中血液制品基本上由单个捐赠者个体的血液成分组成。这种血液部分尤其可用于向捐赠者体内进行重新输注(自体输血)，提供血小板的有益作用并辅助恢复。

因此，可以以简单且低成本的方式产生富含血小板的堆积细胞。由于该血液制品来自单一捐赠者，因此可以可靠地评估和预防接受该血液制品的输血接受者的并发症风险。此外，该制品可以具有非常低的血浆浓度或含量，这进一步降低了接受该血液制品的输血接受者的并发症风险。例如，富含血小板和富含红细胞的血液制品可以由具有O型血的捐赠者提供，优选地，由O型Rh阴性的捐赠者提供，其可以捐赠给任何血型的个体。

请注意，来自献血者的全血捐献可能会因血浆中的抗原而引起并发症，至少需要与接受者完全匹配。

在一个方面，提供了一种从一定量的血液中回收血液成分，特别是将血液分离成多种成分的方法，包括使用如本文所描述的血液过滤的装置过滤一定量的血液的至少一部分并采集保留物和过滤物中的至少一个。该方法可以包括前面段落中讨论的方法。

该方法允许以很少的成本有效地提供血液成分制品。

该方法可以包括在过滤器两端提供高达0.2巴的压力差，特别是在过滤器的上游侧在过滤器两端提供大约0.1巴或更低的过压和/或在过滤器的下游侧在过滤器两端提供大约0.1巴或更低的欠压(0.1巴等于1m水柱或100kPa)。这可以通过吸入、加压和/或使用重力来提供。

附图说明

下文将参考附图以进一步的细节和益处来更详细地解释上述方面，附图通过示例的方式示出多个实施例。

图1示出了血液过滤的装置的俯视图。

图2示出了图1的血液过滤的装置沿截面II-II的截面图。

图3和图4是过滤材料的电子显微镜照片；

图5和图6是间隔材料的(电子)显微镜照片；

图7示出了示例性实施例；

图8是过滤血液的方法的示意图。

具体实施方式

注意，附图是示意性的而不一定按比例，并且可能省略了理解本发明不需要的细节。除非另有说明，否则与实施例相关的术语“向上”、“向下”、“下方”、“上方”等如附图中那样定向。此外，至少基本相同或执行至少基本相同功能的元件由相同的数字表示，其中用字母后缀有助于个性化区分。

此外，除非另有说明，否则如“可拆卸的”和“可移除地连接”之类的术语旨在表示各个部件可以在基本上不损坏或不破坏任一部件的情况下断开，例如，排除其中零件为整体的(例如，焊接或模制为整体的)结构，但包括部件通过或作为配对连接器、紧固件、可释放自紧固特征等附接的结构。动词“有助于(to facilitate)”旨在表示“使更容易和/或不那么复杂”，而不是“启用(to enable)”。

图1和图2示出了包括过滤器3的血液过滤的装置，该过滤器3又包括多个过滤部5，这些过滤部5被相互堆叠的第一组间隔层7和第二组间隔层9分离开。该组合提供多个第一过滤层F1和多个第二过滤层F2。为了清楚起见，不同的间隔层7和9在图2中用不同的阴影示出，但是它们在过滤器中的构造可以基本相同(见下文)。过滤器1可以包括更多、更少和/或不同尺寸和/或形状的过滤部。入口和/或出口的数量和/或位置也可以选择与所示出的不同。

该装置包括围绕过滤器3的液体密封壳体11，用于待过滤的血液的入口13、用于保留物的出口15和用于过滤物的出口17通过该液体密封壳体11延伸。从图1B可以看出，入口13和保留物出口15与第一过滤层F1流体连通，而过滤物出口15与过滤层F2流体连通。

入口13和过滤部5彼此相对布置，并通过第一组间隔层7分离开，该入口13和过滤部5限定第一流动路径P1，用于在从入口13到保留物出口15的相对过滤部之间的未经过滤的血液和保留物通过过滤层F1。如从图1A可以理解的，第一流动路径P1围绕过滤物出口17延伸。

彼此相对布置的过滤部5还限定第二流动路径P2，该第二流动路径P2包括多个第二流动路径部P2，多个第二流动路径部P2延伸通过不同过滤部5，用于采集过滤部下游(这里在过滤物出口17处)的过滤物。第二流动路径P2从入口13到过滤物出口17延伸通过过滤层F1和过滤层F2两者。

入口和/或出口例如通过焊接、胶合或夹持连接到过滤部而不泄漏(leak tight)，使得过滤层F1和F2之间的流体连通仅通过过滤部的孔存在，以防止从入射侧/保留物侧到过滤物侧的血液成分的过滤旁通。

图3和图4是径迹蚀刻麦拉聚酯膜的电子显微镜照片，分别示出了具有不同尺寸(分别为2.3微米(图3)和0.4微米(图4))的孔的径迹蚀刻膜。从这些图像中可以看出，孔径尺寸仅在百分之几内变化，孔的排列有些不稳定，并且表面孔隙率(总表面积的部分开口面积)可能在10-20％的数量级，优选地在大约10-30％的数量级，这可以保持膜的强度，提供相对光滑的表面以使血细胞在表面上相对畅通无阻地流动，并且仍然提供相对大的开口面积和跨过滤膜的低流动阻力。

合适的过滤膜厚度可以在10-50微米的范围内，优选地在10-30微米的范围内，更优选地在10-15微米的范围内，例如约12-13微米，15-20微米，例如约17-18微米，或20-25微米，例如约23-24微米。在商业上，这种范围很容易获得光滑的表面光洁度和高质量(无孔等)。请注意，膜越厚，它就变得越坚固，并且对于制造过滤器的工作性也就越好，但跨过滤膜的流动阻力也变得越高。不同的堆叠数量、不同的待过滤血液量和/或跨过滤膜的不同压力差与过滤器尺寸相结合可以确定最佳选择。

图5和图6示出了合适的间隔材料。示出的材料是聚酰胺单丝网状布。使用的线材是直径约50微米的圆形非扁平光滑单丝线。面料为经弯曲的单根双歧管腰部编织。图5示出了布具有非常开放且基本上为六边形的结构。图6示出了线材部重复地相互缠绕和/或相互交叉，也形成环。因此，当布置在过滤膜之间并被压缩时，间隔材料将提供显著的开放结构，使得平均大小为5微米的红细胞和/或约10微米的RBC团块可以容易地通过间隔材料，并且即便如此，间隔材料也为血液/保留物提供很小的流动障碍，并且为过滤物提供更小的流动障碍，因为过滤物包含较小的对象。

图7示出了示例性装置和该装置的操作方式。过滤器10包括上文所描述的过滤器1，为了安全起见，该过滤器1安装在可选的外部壳体中，过滤器10附接到标准IV-杆20或其他支撑件。待过滤血液的血袋22或其他供应体附接到IV-杆20，在过滤器10上方，例如在过滤器10上方约75-150cm之间。保留物RBC袋24或其他保留物容器附接到IV-杆20，在过滤器10下方，例如在过滤器10下方约75-150cm。过滤物袋26或其他过滤物容器也附接到IV-杆20，在过滤器10下方，例如在过滤器10下方约75-150cm。请注意，可以使用若干支撑件(如IV-杆等)来代替常用支撑件(common support)。

还参照图1至图2，血袋22、保留物袋24和过滤物袋26(或者更确切地说：各自的容器)分别通过管22A、24A、26A或其他导管连接到过滤器1的入口13、保留物出口15和过滤物出口17。如此形成的组件提供了基本上不透液的且优选地也是气密的装置，优选地是无菌的。

在使用中，该装置的竖直布置和重力使得待过滤的血液从血液供应体22流入过滤器1中。在那里，血液从入口13流过过滤部5并流入且通过第一过滤层F1。从那里，血液的部分血浆和部分血小板通过过滤部5(中的孔)进入第二过滤层F2，并从那里经由过滤物出口17和管26A进入过滤物袋26。血液未通过过滤部5形成保留物的部分从过滤器1经由保留物出口15和管24A流入保留物袋24，形成一定量的富含血小板的堆积细胞。

注意，过滤速度和/或效率可以通过调整布置中的部件10、22、24、26之间的高度差来控制。此外或可替代地，可以将外部压力或吸力施加到袋22、24、26中的一个或多个。

过滤后，可以进一步过滤和/或浓缩采集到的过滤物以产生富含血小板的血浆、缺乏血小板的血浆和/或任何其他血浆制品。

在图8中示出了方法的示意图。在“入口”处将要从中回收一种或多种血液成分的血液引入方法中。在过滤器(例如，图1至图2中的过滤器3)中，血液被细胞过滤器分离成保留物和过滤物。保留物可以包括被引入过滤器的血液的基本上所有的RBC。如果需要，可以使用合适的流体冲洗过滤器。过滤物的一部分可以被认为是并且可能用作浓缩血小板的血浆(“PEP”)。这种物质被认为不能通过其他方式获得，至少在分离各血液部分和重新组合至少部分先前分离的部分时需要付出过多的努力和成本。

浓缩血小板的血浆PEP可以通过血液浓缩(“HC”)进一步处理成富含血小板的血浆(“PRP”)(以及主要是水的废物部分)。

此外或可替代地，可以使用约0.4微米的第二过滤器过滤过滤物的一部分，以提供新鲜的血浆制品和颗粒保留物，该颗粒保留物主要包括血小板和被认为是废物的细胞碎片。

前面已经解释了各种制品的用途和好处。

作为示例，提供了若干血液过滤的装置，每个血液过滤的装置包括图1的构造的细胞过滤器，该细胞过滤器包含提供过滤部5的34个膜层。每个膜层由23mm厚的径迹蚀刻的Hostaphan PET薄膜制成。膜的孔径尺寸在2.2-2.6微米的范围内，通过起泡点法基于p_max＝(4γcosθ)/d确定的，p_max是起泡点处的气压，γ是测量液体的表面能量，θ是测量液体与基板的润湿角度，d是孔直径，使用氮气和作为测量液体的30wt％超纯水和70wt％异丙醇IPA在室温下产生K_theory＝4γcosθ＝0.065N/m。

使用如图7中那样布置的具有确定为2.2-2.4微米的孔径尺寸的装置，三个500ml单位的捐献的全血通过重力驱动过滤被过滤并被分离成富含RBC和血小板的保留物(“细胞成分”)和过滤物(“血浆成分”)。在过滤之前，作为一种选项，用等渗盐水灌注该装置。保留物包含所有的红细胞(“RBC”)和白细胞(“WBC”)以及大部分血小板。测量结果为：保留初始全血的100±1.63％的红细胞、99±4.5％的白细胞和83±3.0％的血小板；过滤物不包含RBC或WBC，并包含12±1.9％的初始血小板。在测量结果中，在分离前(0.00±0.01％)后(0.04±0.02％,p＝0.057)的溶血之间没有发现显著的差异，并且分离前后发现血小板功能、形态和活化具有可比性。因此，分离似乎对细胞成分几乎没有或没有不利影响。

类似地，使用如图7中那样布置的具有确定为2.2-2.4微米的孔径尺寸的装置，用0.9％NaCl生理盐水将六个250ml单位的捐献的全血各自稀释至600ml，血细胞比容为0.20±0.01％，通过重力驱动过滤将经稀释的血液混合物过滤并分离成富含RBC和血小板的保留物(“细胞成分”)和过滤物(“血浆成分”)。如此获得的保留物进一步用300ml0.9％NaCl生理盐水稀释，并且再次过滤混合物，提供第二保留物和第二过滤物。再次过滤第二保留物，无需进一步添加液体，以将第二保留物浓缩成浓缩的最终保留物；每一轮过滤的过滤物可以单独采集或与另一轮过滤的过滤物合并采集。因此，最初的全血被清洗，相当于清洗引流血。该清洗过程产生初始全血的至少87±6％的RBC、至少93±7％的WBC和至少68±10％的血小板到最终浓缩的保留物中的回收。

在每种情况下，就像通常针对捐献的血液进行的那样，在可选添加SAGM或另一种补充剂和/或试剂后，至少部分保留物可以返回给捐赠者、输入到受体和/或进行储存。在储存保留物之前或之后以及在对受体进行WBC贫乏的富含RBC和富含血小板的成分的输入之前，可以使用商业白血球过滤器从富含血小板和富含RBC的细胞成分中去除白细胞(“WBC”)。过滤物也可以被储存和/或输入，或者未经处理、被浓缩或以其他方式被处理。过滤物可以在低于-10℃，优选地低于-18℃，例如在约-25℃的温度下经受冷却并被储存一天或多天，然后再加热到合适的温度以(再)输注到受体体内。即使捐赠者和受体与ABO血型和/或Rh(Rhesus)血型相匹配，这也可能破坏大部分进入过滤物的剩余RBC和/或血小板(如果不是全部的话)和/或使其丧失功能，从而减少捐赠的可能不利影响。

类似地，这些装置用于过滤从疾病中恢复的捐赠者的全血，导致捐赠者的血流中具有抗原和/或抗体。例如，在临床环境中，如本文所述(参见前面对全血分离的描述)，获得并分离了数名正在康复的新冠病毒(COVID-19)的患者的全血。在每种情况下，将保留物/细胞部分返回给捐赠者，并将过滤物/血浆部分输入给患有相同疾病的另一名患者。作为过滤的结果，血浆部分基本上贫乏RBC并且最多具有一小部分血小板，同时包含来自初始血液的大部分(如果不是全部的话)感兴趣的抗体。发现由此获得的血浆用作患病受体中对抗疾病的有效治疗剂或至少治疗辅助剂，例如使得住院时间缩短、重症监护治疗时间缩短和/或存活概率显著高于对照组中的一种或多种。过滤物也被认为是健康受体中对抗疾病的有效疫苗，例如使得住院率较低。

本公开不限于以上描述的实施例，其可以在权利要求的范围内以多种方式变化。

除非另有明确说明，否则针对特定实施例讨论或与特定实施例相关地讨论的元素和方面可以适当地与其他实施例的元素和方面组合。

Claims (15)

1.一种用于从血液回收血液成分的血液过滤的装置，所述装置包括：

用于所述血液的入口；

细胞过滤器，所述细胞过滤器被配置为过滤一部分血液，并将含有红细胞和血小板的所述血液的部分保留作为保留物，并使含有血小板且红细胞贫乏的所述血液的部分穿过作为过滤物，所述血液具体地主要为血浆；

其中，所述细胞过滤器的孔径尺寸的范围为2.2-2.7微米。

2.根据权利要求1所述的血液过滤的装置，其中，所述孔径尺寸在2.2-2.5微米的范围内，更具体地在2.3-2.4微米的范围内。

3.根据前述权利要求中任一项所述的血液过滤的装置，其中，所述装置包括血小板过滤器，所述血小板过滤器用于将所述细胞过滤器的过滤物的一部分过滤成富含血小板的部分和血小板贫乏的部分；

和/或

其中，所述装置包括第二过滤器，所述第二过滤器用于过滤所述细胞过滤器的过滤物的一部分，其中，所述第二过滤器的孔径尺寸在0.2-0.6微米的范围内，具体地在0.3-0.5微米的范围内，优选地在约0.3-0.4微米的范围内。

4.根据前述权利要求中任一项所述的血液过滤的装置，其中，至少所述细胞过滤器的过滤材料包括聚合物层，具体的是聚合物表面层，优选是聚合物膜，其中，所述聚合物材料可以是聚酯和/或选自由聚氨酯组成的组，所述聚氨酯具体的是聚酯聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯PET或聚呋喃二甲酸乙二醇酯PEF或聚(呋喃-2,5-二羧酸丙烯酯)PPF，所述聚合物材料更具体地是双轴取向聚对苯二甲酸乙二醇酯BoPET聚合物材料，诸如，Mylar或Melinex或Hostaphan。

5.根据前述权利要求中任一项所述的血液过滤的装置，其中，至少所述细胞过滤器的过滤材料是径迹蚀刻膜。

6.根据前述权利要求中任一项所述的血液过滤的装置，其中，至少所述细胞过滤器包括彼此相对布置的多个过滤部，所述多个过滤部限定了第一流动路径，所述第一流动路径用于相对的所述过滤部之间的未经过滤的血液和保留物，以及

限定了第二流动路径，所述第二流动路径包括多个第二流动路径部，所述多个第二流动路径部延伸通过不同的所述过滤部，用于采集所述过滤部下游的过滤物，

其中，优选地，所述多个第二流动路径部至少在所述细胞过滤器的下游彼此流体连通。

7.根据权利要求6所述的血液过滤的装置，其中，至少一些所述相对的过滤部被保留物间隔层分隔开，以允许血液和保留物通过各自的间隔层的流动，和/或至少一些所述相对的过滤部被过滤物间隔层分隔开，以允许过滤物通过各自的间隔层的流动。

8.根据权利要求7所述的血液过滤的装置，其中，间隔物包括或者为以下项中的至少一个：

纤维材料，具体的是单丝基材料，

网状材料，

编织布或针织布，具体的是经编织布或经针织布。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的血液过滤的装置，其中，所述细胞过滤器、所述血小板过滤器和/或所述第二过滤器包括多个过滤部，所述多个过滤部在堆叠方向上堆叠在一起并且被配置为，从所述堆叠方向上看，提供交替的第一流动路径和第二流动路径，所述第一流动路径用于所述过滤器的保留物，所述第二流动路径用于所述过滤器的过滤物，其中，具体地，在堆叠中相邻的过滤部之间设置间隔层，具体地，所述堆叠包括过滤部和间隔层的重复排列。

10.根据前述权利要求中任一项所述的血液过滤的装置，包括用于待过滤的血液的入口，所述入口连接到多个过滤层，和/或包括第一出口和第二出口，所述第一出口用于可能连接到多个过滤层的所述细胞过滤器的保留物，所述第二出口用于可能连接到多个过滤层的所述细胞过滤器的过滤物。

11.一种从血液中回收血液成分的方法，包括：将包括红细胞和血小板的一定量的血液分离成富含红细胞的部分和缺乏红细胞的部分，

其中，所述富含红细胞的部分具有至少30％、优选地超过40％和/或在30％-60％的范围内的血细胞比容，和/或

所述富含红细胞的部分包括所述一定量的血液的至少60％，优选地至少70％，更优选地75％或更多的红细胞；以及

其中，所述富含红细胞的部分包括约每微升40-450千个血小板，优选地在每微升70-400千个血小板的范围内，和/或

所述富含红细胞的部分包括所述一定量的血液的至少25％，优选地至少30％，更优选地至少40％或更优选地50％或更多的血小板。

12.一种从血液中回收血液成分的方法，具体的是根据权利要求11所述的方法，具体地，将血液分离成成分，所述方法包括：使用根据权利要求1-10中任一项所述的血液过滤的装置过滤一部分所述血液并采集所述保留物和所述过滤物中的至少一种，其中，所述保留物可以是富含红细胞的部分，而所述过滤物可以是缺乏红细胞的部分。

13.根据权利要求12所述的方法，还包括：过滤所述细胞过滤器的过滤物的一部分并提供富含血小板的部分。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，包括：从捐赠者获得血液用于获得所述过滤物中高水平的抗体，所述捐赠者包括从病痛中正在恢复或已经从病痛中恢复。

15.一种用于向人类接受者体内输入的血液制品，其中，所述血液制品：

具有至少30％，优选地超过40％和/或在30-60％范围内的血细胞比容，并且包括约每微升40-300千个血小板，优选地在每微升40-250千个血小板的范围内，更优选地在每微升70-200千个血小板的范围内，例如在每微升70-150千个血小板的范围内，

并且其中，所述血液制品基本上由单个捐赠者个体的血液成分组成。

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