JP2004130085A - 血小板産物のための選択的白血球除去ユニット - Google Patents
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Abstract
【課題】血小板を含む液体、例えば血液又は血液成分の選択的白血球除去を可能にする濾過ユニット、及び該ユニットを含んで成るバッグシステムを提供する。
【解決手段】濾過ユニットは、少なくとも1つの入口3及び少なくとも1つの出口4を備えた外囲い2を含んで成る型の濾過ユニットであって、囲い2が、白血球の吸着及び/又は濾過による白血球除去のための媒体8を含んで成る流動床5を取り囲み、当該媒体が、ガスプラズマによって処理されているポリウレタンを基にした少なくとも1つの不織布層9によって形成されるようにする。また、そのようなユニットを含んで成るバッグシステムとする。
【選択図】 図2
【解決手段】濾過ユニットは、少なくとも1つの入口3及び少なくとも1つの出口4を備えた外囲い2を含んで成る型の濾過ユニットであって、囲い2が、白血球の吸着及び/又は濾過による白血球除去のための媒体8を含んで成る流動床5を取り囲み、当該媒体が、ガスプラズマによって処理されているポリウレタンを基にした少なくとも1つの不織布層9によって形成されるようにする。また、そのようなユニットを含んで成るバッグシステムとする。
【選択図】 図2
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、血小板を含む液体の選択的白血球除去(deleukocytation)を可能にするための濾過ユニット、及びそのようなユニットを含んで成るバッグシステム、に関する。
【0002】
典型的に、それは、血液又は血小板を含む血液成分、例えば血小板に富む血漿(PRP)又は血小板濃縮物(PC)の濾過並びに血液成分の、特に閉鎖循環式での分離及び回収に適用される。
【背景技術】
【0003】
全血は、2つの型の成分:赤血球、白血球及び血小板を含んで成る血球、及び血球が懸濁されている、黄白色の液体の血漿、から成る組織である。
【0004】
現時点で、患者は、彼らの症状に必要な血液成分の輸血のみが与えられている。例えば、血小板の濃縮物のみが、血小板減少症に苦しむ患者、言い換えると、血液中の血小板量が減少している者に輸血されている。
【0005】
血液成分は、通常2つの型の遠心によって分離される。いわゆる全血のおだやかな遠心(soft centrifugation)は、赤血球濃縮物(RCC)として知られる高赤血球量を含む最下層;及び血小板に富む血漿(PRP)として言及される、血漿、血小板及び白血球を含む上層の二層にそれを分離するという結果をもたらす。いわゆる激しい遠心(hard centrifugation)は、RCCの下層;低血漿板量を含む血漿の最上層;及び白血球−血小板層又は軟膜として言及される、本質的に白血球及び血小板から形成される中間層の三層への分離をもたらす。血小板濃縮物(PC)は、PRP又は軟膜の遠心によって得られる。
【0006】
白血球が非常に重大な不所望の作用を有することが判明しており、これが、輸血が意図される血液成分からそれらを排除することを求めることとつながった。この理由としては、白血球が、免疫拒絶、例えばGVHD(移植片対宿主病:宿主による移植片の拒絶)及び感染物質の伝達の補助の危険性を増大させるためである。
【0007】
また、白血球は、血小板の保存にネガティブな影響をもたらすことも示された。
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
濾過ユニットは、全血及び/又は各血液成分の白血球除去のための媒体を含んで成るものが既に知られている。しかしながら、これらの媒体の多くは、白血球以外にも血小板を保持しており、その結果、それらは白血球を含まない血小板産物によって形成された濾液を得ることを不可能にしている。
【0009】
白血球の選択的排除及び血小板の通過を可能にするために、既知の濾過媒体の複数の化学的及び/又は物理的処置が提案されている。
【0010】
例えば、濾過媒体に対する血小板の接着を制限するように、種々の化学物質のコーティング又は放射線グラフトによって濾過媒体を処理することが構想されている。これらの処理は、白血球除去した血液又は血液成分中で見られるであろう有機性試薬を用いるという欠点を有する。
【0011】
更に、例えば、WO93/04763の文書において、血小板の保持を低下させるように、ガスプラズマによって濾過媒体を処理することが構想されている。しかしながら、有効であるためには、この型の処理は、特に時間の観点での作業条件を必要とし、これが特に制限している。
【課題を解決するための手段】
【0012】
これらの欠点を解決するために、出願人は、徹底的な試験を実施し、そして向上した生体適合性を有する、すなわち血小板を保持しない固有の特性を有する材料によって形成される白血球除去媒体を選択した。ここで、当該材料は、白血球の排除能を向上させるために、少なくとも1つの不織布層の形態であり、そして前記媒体は、その親水性を向上させるために、ガスプラズマによって処理される。
【発明の効果】
【0013】
特に、そのような白血球除去媒体を組み込んでいる濾過ユニットは、20%未満の血小板の損失及び2 log超の白血球除去度を得ることを可能にする。
【0014】
尚、当該濾過ユニットは、血小板を含む液体の濾過、そして恐らくは閉鎖循環式での種々の血液成分の分離を可能にするバッグシステムに組み込まれることがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
この目的のために、そして最初の観点に従い、本発明は、血小板を含む液体、例えば血液又は血液成分の選択的白血球除去を可能にすることが意図された、少なくとも1つの入口及び少なくとも1つの出口を備えた外囲いを含んで成る型の濾過ユニットを提供し、ここで、当該囲いは、白血球の吸着及び/又は濾過による白血球除去のための媒体であって、ガスプラズマによって処理されたポリウレタンを基にした少なくとも1つの不織布層によって形成される媒体を含んで成る、流動床を取り囲んでいる。
【0016】
1つの態様に従い、当該白血球除去媒体はまた、前記媒体の下流に配置された少なくとも1つの膜を含んで成る。
【0017】
第二の観点に従い、本発明は、血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムであって、
−濾過される液体を受けるための回収バッグであって、チューブによって、且つ出口において、本発明に従う濾過ユニットに入口へと連結しているバッグ;及び
−チューブによって、そして入口において、当該濾過ユニットの出口へと連結している濾液回収バッグ、
を含んで成るシステムに関する。
【0018】
特定の態様に従い、当該バッグシステムは、全血からの血液成分の分離及び血小板を含む液体、特に一組の軟膜又は血小板濃縮物を回収し、そして濾過することが意図される。
【0019】
別の特定の態様に従い、当該バッグシステムは、閉鎖循環式での、全血からの血液成分の分離及び血小板を含む液体、特にPRPの濾過を目的とする。
【0020】
本発明の他の目的及び利点は、添付図面に関連して示される以下の記載の中で浮かび上がる。
【0021】
図1及び2は、血小板を含む液体の選択的白血球除去及び濾過された液体からの血小板の回収を可能にすることを目的とする濾過ユニットを表す。
【0022】
血小板を含む液体は、例えば、全血、血小板に富む血漿(PRP)、軟膜又は血小板濃縮物であってもよい。
【0023】
特に、濾過ユニット1は、PRPの単位量、すなわち、全血の献血の遠心後に得られたPRPの量を濾過することを目的とする。当該濾過ユニットはまた、一組の軟膜又は血小板濃縮物(PC)、すなわち、献血に由来する2〜8組の軟膜又はPCを組み合わせた後に得られる軟膜又はPCの量を濾過する役割を果たすこともある。
【0024】
図1及び2に表した態様において、濾過ユニット1は濾過される液体を受けるための入口3及び濾液を回収するための出口4を備えた外囲い2を含んで成り、液体はこれらの間をD方向に流れる。
【0025】
濾過ユニット1はまた、入口3と通じた入口側の区画6と、出口4と通じた出口側の区画7とを区切るように、外囲い2の中に配置された流動床5を含んで成る。
【0026】
明細書中の用語「上流」及び「下流」は、濾過ユニット1中の液体の流れの方向に関して定義される。
【0027】
流動床5は、吸着及び/又は濾過によって、血小板産物中に存在する白血球を排除することができる白血球除去媒体8を含んで成る。白血球除去媒体8は、血小板を通過させることができ、すなわち、血小板は白血球除去媒体8に付着しない。
【0028】
白血球除去媒体8は、特に多層のものであり、すなわち、それは複数の層9を含んで成る。1つの態様に従い、層9は、多孔性の勾配を作り出すために、流れDに向かって縮小する平均孔径を有する。
【0029】
この多孔性の勾配は、濾過される血小板を含む液体中に存在する白血球の保持能を向上させる一方で、白血球除去媒体8のブロッキング又は目詰まりを防いでいる。
【0030】
多孔性の勾配は、連続的に又は非連続的に、3〜15μmの間で変化しうる。
【0031】
流動床5の濾過面は、濾過される血小板を含む液体の量及び使用される濾過の型に依存し、すなわち重力又はかけられる圧力による。濾過される液体がPRPである場合、フィルターの濾過面は、例えば15〜58cm2の間であり、特に55cm2である。濾過される液体が1〜4ユニットの血小板濃縮物から成る場合、濾過面は15〜35cm2の間、特に20cm2であってもよい。
【0032】
白血球除去媒体8は、ポリウレタンを基にした不織布材料によって形成された少なくとも1つの層を含んで成る。
【0033】
濾過ユニット1に含まれるポリウレタンの不織布層は、自身に付着しない、血小板にとっての十分な生体適合性を有するという利点を持ち、そして一方でこれは向上した白血球保持能を有する。
【0034】
ポリウレタンの不織布層は、濾過ユニット1への導入前にガスプラズマによって処理される。この処理は前記媒体の親水性を増大させ、その結果、加圧型の濾過に頼ることなしに単純な重力によって濾過の開始を可能とする。しかしながら、加圧型の濾過もなお想定されることがあり、そして濾過速度を増大させることができ、一方で液量の損失を制限する。本発明によれば、ポリウレタンの不織布層に血小板が付着するのを防ぐためのポリマークラッド又はコポリマークラッドあるいはポリマー又はコポリマーの放射線グラフトの使用は、それ故に必要のないものである。
【0035】
ポリウレタンの不織布の孔の平均直径は5〜15μmの間、特に7〜15μmの間で変化する。ポリウレタンの不織布は、その孔径を制御するために、場合によってはカレンダリング型の圧縮を受けることがある。
【0036】
別の態様によると、白血球除去媒体8は更に、白血球を保持し、且つ血小板を通過させることができる少なくとも1つの膜も含んで成る。例えば、当該膜は、フルオロカーボンポリマーのポリマー、例えばPVDF、セルロース、ポリウレタン、ポリスルホン、スルホン化ポリエーテル、ポリカーボネート及び特にポリビニルピロリドン/ポリスルホン(PVP/PSU)コポリマーの中から選択される材料から製造されうる。
【0037】
PVP/PSUコポリマーは、特に5%のPVP及び95%のPSUから成る。
【0038】
膜の孔の直径は、2〜10μmで変化する。当該膜は、不織布のポリウレタン層の下流に配置される。
【0039】
使用される膜の性質及び物理化学的特性は、当該膜がその親水性を増大させるために化学的及び/又は物理的処置を必要としないようなものであってもよい。当該膜はいわゆるスクリーン濾過(screen filtration)を提供し、すなわち、その孔は血小板を通過させ、一方で白血球を保持するために検量される。
【0040】
図1及び2に表された特定の態様において、外囲い2は柔軟性があり、そして一緒になって相互に連結した軟質プラスチック材料の2つのシート11,12の集合によって、例えばそれらの周辺での溶接によって形成される。
【0041】
流動床5は、フレキシブルフレーム13によって形成される、変形可能で密封された集合手段によって、外囲い2の中で維持される。
【0042】
フレキシブルフレーム13は、間に流動床が配置される、2つのシート13a及び13bの集合によって形成され、例えば可塑化される。
【0043】
これら2つのシート13a、13bは、それらの中心部分において穴をあけられ、そしてそれぞれが、濾過される液体を通過させることができる少なくとも1つの開口部14を含んで成る。
【0044】
2つのシート13a、13bは、好ましくは流動床5の周囲で、例えば、流動床5の固定だけでなく不透過性も提供する、流動床5を介して導入された溶接ビード15によって一緒に固定される。
【0045】
流動床5を介するシート13a、13bの溶接は圧縮をもたらし、流動床5の周囲に密封されたビードを形成する。
【0046】
フレキシブルフレーム13は、その末端を、外囲い2を形成しているシート11及び12により、それらの全周及びそれらの末端に及んで互いに溶接され、それにより不透過性を提供する。
【0047】
溶接時に、チューブの一部によって形成された入口3は、フレキシブルフレーム13一方に配置され、そしてチューブの別の部分によって形成された出口4は、フレキシブルフレーム13の他方に配置される。
【0048】
流動床が外囲い2に対してくっ付き、それにより液体の流れを妨害するのを防ぐために、2つの分離リング16,17が、流動床5と外囲い2との間にある出口の区画7の内側に配置される。
【0049】
言うまでもなく、分離リング16,17の数は、例えば濾過ユニット1の規模に従い変化することがある。
【0050】
別の態様に従い(示していない)、外囲いは硬質なものであり、例えば硬質プラスチック材料、例えばポリカーボネートから製造される。
【0051】
図1及び2に関して上文に記載したとおり、流動床5は、溶接ビード15によってフレキシブルフレーム13内に維持される。シート13a、13bと流動床の溶接によってフレキシブルフレーム13が形成するように、フレキシブルフレーム13と接触する流動床の材料は溶接可能でなければならない。
【0052】
流動床5は、ゲル又は微小凝集塊型の粒子、及び大きな白血球を排除し、そして白血球除去媒体8の目詰まりを防ぐために、白血球除去媒体8の上流にプレフィルター10を含んで成ることもある。更に、それはまた、白血球除去媒体8の下流に備え付けられたポストフィルター18を含んで成ることもある。
【0053】
プレフィルター10及び/又はポストフィルター18は、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン又はポリウレタンの中から選択された材料によって、織物、編み物又は不織布の形態で、血小板の保持を防ぐのに十分な孔径で形成される。
【0054】
本明細書においては、図3及び4に関連して、濾液を回収することを目的としたバッグ19を含んで成る血小板を含む液体の白血球除去のためのバッグシステムであって、第一チューブ20によって、且つ前記バッグ19の入口で、濾過ユニットの出口4に連結したバッグシステムの2つの態様を記載する。
【0055】
濾液を回収することを目的とするバッグ19は柔軟性があり、そして血小板の生存を、それらの保存の間維持するのに十分な透過性を有する生体適合性の材料を含んで成る。バッグ19は、特にトリ2−エチルヘキシルトリメリテートで可塑化されたPVC又はエチレンビニルアセテート(EVA)から製造される。
【0056】
上述のチューブは特に柔軟性があり、溶接可能であり、そして切断可能なものであり、そしてバッグシステムの種々の因子間の連結は固定されて塞がれる。
【0057】
図3に関して、そして一組の軟膜、又は各血小板濃縮物の同一の濾過ユニット1を介する濾過のために、濾過される液体を含むことを目的とするバッグ22は、第二チューブ23によって、且つ前記バッグ22の出口24において、濾過ユニット1の入口3に連結する。
【0058】
当該システムはまた、第三チューブ26によって、濾過される液体を含むことを目的とするバッグ22の入口27と連結する連結手段25を含んで成る。
【0059】
連結手段25は、軟膜、又は各血小板濃縮物の単位量を含む1又は複数のバッグ(示さない)、そして場合によっては血小板保存溶液を含む1又は複数のバッグと連結することが意図される。
【0060】
そのような血小板保存溶液は市販されている。ある特定の血小板保存溶液は、2.94gのクエン酸ナトリウム2H2O、4.08gの酢酸ナトリウム3H2O、6.75gの塩化ナトリウムを100mlの注射用水中に含んで成り、pHは7.2である。
【0061】
連結手段は、例えば穿孔機又は滅菌した連結部のためのスプリングリングである。
【0062】
図3に表したシステムの特定の態様において、それぞれ軟膜の単位量を含む7つのバッグは、連結手段25によって、濾過される液体を含むためのバッグ22と液体を通じさせている。バッグシステムは、前記バッグ22の出口24が上を向くように遠心機内に配置される。前記バッグは、続いて、一方では上清の血小板を、そして他方では残査中の白血球及び赤血球を得るために遠心される。上清は最終的に前記バッグ22の出口24を介して、濾液を受けるためのバッグ19へと濾過ユニット1によって送られる。この方法で、白血球除去された血小板濃縮物が濾液回収バッグ19中で回収される。
【0063】
図3に表したシステムの別の特定の態様において、それぞれ血小板濃縮物の単位を含む6つのバッグ及び血小板保存溶液を含む7つのバッグは、連結手段25によって、濾過される液体を含むためのバッグ22と液体で通じた配置にある。血小板濃縮物と血小板保存溶液の混合物は、続いて前記バッグ24の出口を介して濾液を受けるためのバッグ19へと濾過ユニット1によって送られる。この方法で、白血球除去された血小板濃縮物が濾液回収バッグ19中で回収される。
【0064】
別の態様において(示さない)、連結手段25は、第二チューブ23によって濾過ユニット1の入口3に直接連結される。この場合、軟膜の遠心によって得られた血小板濃縮物は直接的に連結される。
【0065】
ここで、図4に関して、血液成分の分離及び閉鎖循環式でのPRPの白血球除去について、本発明に従うバッグシステムの別の態様を説明する。
【0066】
濾過ユニット及び濾液を回収するためのバッグ19に加えて、当該バッグシステムは、第四チューブによって濾過ユニット1の出口30に連結した、ACD又はCPD型の抗凝血剤を含む回収バッグ、及び、第五チューブ32によって回収バッグ28の入口33に連結した、血液採取装置31を含んで成る。
【0067】
更に、当該システムは、第六チューブ35によって回収バッグ22の第二出口36に連結したSAGM型の赤血球を保存するための溶液を含む少なくとも1つのサテライトバッグ34を含んで成る。
【0068】
チューブ35は、赤血球から白血球を排除するための濾過ユニット37を含んで成ることもある。
【0069】
必要に応じて、血漿回収バッグ38は、コネクター40から第一チューブ20へとつながる第七チューブによって、濾液回収バッグ19へと液体が通ずる。
【0070】
特定の態様において、示していないが、当該システムはまた、濾液回収バッグ19へと液体が通じている、血小板保存溶液を含むバッグを含んで成る。
【0071】
図4に従う当該システムの特定の態様に従い、全血が、回収バッグ28の抜き取り(take−off)装置によって抜き取られる。続いて、当該システムの全体が、回収バッグ28中で、赤血球濃縮物の下層及びPRPの上層が得られるように遠心される。PRPは、濾過ユニット1によって、濾液回収バッグ19に送られる。回収バッグ28中に残されている赤血球濃縮物は、赤血球を白血球除去するためのフィルター37によってサテライトバッグ34に送られる。チューブ20はその後密封され、そして濾液回収バッグ19及び血漿回収バッグ38を当該システムの残りから分離するために切断される。遠心後、血漿回収バッグ38に送られる、血漿の上層が得られ、そして血小板濃縮物の下層が得られる。
【0072】
本発明に従う選択的濾過ユニットの2つの例示的な態様を以下に示す。
【0073】
例1
図1及び2に表すような濾過ユニット1は、
−35μmの平均多孔度を有する1つのポリエステル不織布層、
−13.6μmの平均孔径を有する4つのポリウレタン不織布層、
−4.5μm〜5.5μmの間の平均多孔度を有する5層のPVP/PSU膜、
−35μmの平均多孔度を有する1つのポリエステル不織布層、
から成る流動床を含んで成る。
【0074】
ポリウレタン不織布は、以下の作業条件:
−出力:1000ワット;
−ラジオ周波数:13.56MHz;
−処理時間:30秒;
−圧力:26.7〜29.3パスカル(200〜220ミリトル);
−O2の流速:1〜2リットル/分;
のもと、層ごとに処理される。
【0075】
濾過表面は20cm2である。
【0076】
血小板濃縮物のセットは、図3に表すようなバッグシステムのバッグ22において形成され、そして次に、当該セットは上述の濾過ユニット1を通過させられる。
【0077】
測定した血小板の損失は15%未満であり、そして白血球の減少度は2log超である。
【0078】
例2
図1及び2に表すような濾過ユニット1は、
−35μmの平均多孔度を有する1層のポリエステル不織布層、
−8μmの平均孔径を有する10層のポリウレタン不織布、
−35μmの平均多孔度を有する1層のポリエステル不織布層、
から成る流動床5を含んで成る。
【0079】
プラズマ処理は、例1と同一の作業条件下で実施され、そして得られた結果も同様である。
【図面の簡単な説明】
【0080】
【図1】図1は、本発明の1つの態様に従う濾過ユニットの正面図を表す。
【図2】図2は、図1の濾過ユニットの図式的な縦断面図を表す。
【図3】図3は、1つの態様に従う、血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムを概略図で表す。
【図4】図4は、1つの態様に従う、血液成分の分離及び血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムを概略図で表す。
【0001】
本発明は、血小板を含む液体の選択的白血球除去(deleukocytation)を可能にするための濾過ユニット、及びそのようなユニットを含んで成るバッグシステム、に関する。
【0002】
典型的に、それは、血液又は血小板を含む血液成分、例えば血小板に富む血漿(PRP)又は血小板濃縮物(PC)の濾過並びに血液成分の、特に閉鎖循環式での分離及び回収に適用される。
【背景技術】
【0003】
全血は、2つの型の成分:赤血球、白血球及び血小板を含んで成る血球、及び血球が懸濁されている、黄白色の液体の血漿、から成る組織である。
【0004】
現時点で、患者は、彼らの症状に必要な血液成分の輸血のみが与えられている。例えば、血小板の濃縮物のみが、血小板減少症に苦しむ患者、言い換えると、血液中の血小板量が減少している者に輸血されている。
【0005】
血液成分は、通常2つの型の遠心によって分離される。いわゆる全血のおだやかな遠心(soft centrifugation)は、赤血球濃縮物(RCC)として知られる高赤血球量を含む最下層;及び血小板に富む血漿(PRP)として言及される、血漿、血小板及び白血球を含む上層の二層にそれを分離するという結果をもたらす。いわゆる激しい遠心(hard centrifugation)は、RCCの下層;低血漿板量を含む血漿の最上層;及び白血球−血小板層又は軟膜として言及される、本質的に白血球及び血小板から形成される中間層の三層への分離をもたらす。血小板濃縮物(PC)は、PRP又は軟膜の遠心によって得られる。
【0006】
白血球が非常に重大な不所望の作用を有することが判明しており、これが、輸血が意図される血液成分からそれらを排除することを求めることとつながった。この理由としては、白血球が、免疫拒絶、例えばGVHD(移植片対宿主病:宿主による移植片の拒絶)及び感染物質の伝達の補助の危険性を増大させるためである。
【0007】
また、白血球は、血小板の保存にネガティブな影響をもたらすことも示された。
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
濾過ユニットは、全血及び/又は各血液成分の白血球除去のための媒体を含んで成るものが既に知られている。しかしながら、これらの媒体の多くは、白血球以外にも血小板を保持しており、その結果、それらは白血球を含まない血小板産物によって形成された濾液を得ることを不可能にしている。
【0009】
白血球の選択的排除及び血小板の通過を可能にするために、既知の濾過媒体の複数の化学的及び/又は物理的処置が提案されている。
【0010】
例えば、濾過媒体に対する血小板の接着を制限するように、種々の化学物質のコーティング又は放射線グラフトによって濾過媒体を処理することが構想されている。これらの処理は、白血球除去した血液又は血液成分中で見られるであろう有機性試薬を用いるという欠点を有する。
【0011】
更に、例えば、WO93/04763の文書において、血小板の保持を低下させるように、ガスプラズマによって濾過媒体を処理することが構想されている。しかしながら、有効であるためには、この型の処理は、特に時間の観点での作業条件を必要とし、これが特に制限している。
【課題を解決するための手段】
【0012】
これらの欠点を解決するために、出願人は、徹底的な試験を実施し、そして向上した生体適合性を有する、すなわち血小板を保持しない固有の特性を有する材料によって形成される白血球除去媒体を選択した。ここで、当該材料は、白血球の排除能を向上させるために、少なくとも1つの不織布層の形態であり、そして前記媒体は、その親水性を向上させるために、ガスプラズマによって処理される。
【発明の効果】
【0013】
特に、そのような白血球除去媒体を組み込んでいる濾過ユニットは、20%未満の血小板の損失及び2 log超の白血球除去度を得ることを可能にする。
【0014】
尚、当該濾過ユニットは、血小板を含む液体の濾過、そして恐らくは閉鎖循環式での種々の血液成分の分離を可能にするバッグシステムに組み込まれることがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
この目的のために、そして最初の観点に従い、本発明は、血小板を含む液体、例えば血液又は血液成分の選択的白血球除去を可能にすることが意図された、少なくとも1つの入口及び少なくとも1つの出口を備えた外囲いを含んで成る型の濾過ユニットを提供し、ここで、当該囲いは、白血球の吸着及び/又は濾過による白血球除去のための媒体であって、ガスプラズマによって処理されたポリウレタンを基にした少なくとも1つの不織布層によって形成される媒体を含んで成る、流動床を取り囲んでいる。
【0016】
1つの態様に従い、当該白血球除去媒体はまた、前記媒体の下流に配置された少なくとも1つの膜を含んで成る。
【0017】
第二の観点に従い、本発明は、血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムであって、
−濾過される液体を受けるための回収バッグであって、チューブによって、且つ出口において、本発明に従う濾過ユニットに入口へと連結しているバッグ;及び
−チューブによって、そして入口において、当該濾過ユニットの出口へと連結している濾液回収バッグ、
を含んで成るシステムに関する。
【0018】
特定の態様に従い、当該バッグシステムは、全血からの血液成分の分離及び血小板を含む液体、特に一組の軟膜又は血小板濃縮物を回収し、そして濾過することが意図される。
【0019】
別の特定の態様に従い、当該バッグシステムは、閉鎖循環式での、全血からの血液成分の分離及び血小板を含む液体、特にPRPの濾過を目的とする。
【0020】
本発明の他の目的及び利点は、添付図面に関連して示される以下の記載の中で浮かび上がる。
【0021】
図1及び2は、血小板を含む液体の選択的白血球除去及び濾過された液体からの血小板の回収を可能にすることを目的とする濾過ユニットを表す。
【0022】
血小板を含む液体は、例えば、全血、血小板に富む血漿(PRP)、軟膜又は血小板濃縮物であってもよい。
【0023】
特に、濾過ユニット1は、PRPの単位量、すなわち、全血の献血の遠心後に得られたPRPの量を濾過することを目的とする。当該濾過ユニットはまた、一組の軟膜又は血小板濃縮物(PC)、すなわち、献血に由来する2〜8組の軟膜又はPCを組み合わせた後に得られる軟膜又はPCの量を濾過する役割を果たすこともある。
【0024】
図1及び2に表した態様において、濾過ユニット1は濾過される液体を受けるための入口3及び濾液を回収するための出口4を備えた外囲い2を含んで成り、液体はこれらの間をD方向に流れる。
【0025】
濾過ユニット1はまた、入口3と通じた入口側の区画6と、出口4と通じた出口側の区画7とを区切るように、外囲い2の中に配置された流動床5を含んで成る。
【0026】
明細書中の用語「上流」及び「下流」は、濾過ユニット1中の液体の流れの方向に関して定義される。
【0027】
流動床5は、吸着及び/又は濾過によって、血小板産物中に存在する白血球を排除することができる白血球除去媒体8を含んで成る。白血球除去媒体8は、血小板を通過させることができ、すなわち、血小板は白血球除去媒体8に付着しない。
【0028】
白血球除去媒体8は、特に多層のものであり、すなわち、それは複数の層9を含んで成る。1つの態様に従い、層9は、多孔性の勾配を作り出すために、流れDに向かって縮小する平均孔径を有する。
【0029】
この多孔性の勾配は、濾過される血小板を含む液体中に存在する白血球の保持能を向上させる一方で、白血球除去媒体8のブロッキング又は目詰まりを防いでいる。
【0030】
多孔性の勾配は、連続的に又は非連続的に、3〜15μmの間で変化しうる。
【0031】
流動床5の濾過面は、濾過される血小板を含む液体の量及び使用される濾過の型に依存し、すなわち重力又はかけられる圧力による。濾過される液体がPRPである場合、フィルターの濾過面は、例えば15〜58cm2の間であり、特に55cm2である。濾過される液体が1〜4ユニットの血小板濃縮物から成る場合、濾過面は15〜35cm2の間、特に20cm2であってもよい。
【0032】
白血球除去媒体8は、ポリウレタンを基にした不織布材料によって形成された少なくとも1つの層を含んで成る。
【0033】
濾過ユニット1に含まれるポリウレタンの不織布層は、自身に付着しない、血小板にとっての十分な生体適合性を有するという利点を持ち、そして一方でこれは向上した白血球保持能を有する。
【0034】
ポリウレタンの不織布層は、濾過ユニット1への導入前にガスプラズマによって処理される。この処理は前記媒体の親水性を増大させ、その結果、加圧型の濾過に頼ることなしに単純な重力によって濾過の開始を可能とする。しかしながら、加圧型の濾過もなお想定されることがあり、そして濾過速度を増大させることができ、一方で液量の損失を制限する。本発明によれば、ポリウレタンの不織布層に血小板が付着するのを防ぐためのポリマークラッド又はコポリマークラッドあるいはポリマー又はコポリマーの放射線グラフトの使用は、それ故に必要のないものである。
【0035】
ポリウレタンの不織布の孔の平均直径は5〜15μmの間、特に7〜15μmの間で変化する。ポリウレタンの不織布は、その孔径を制御するために、場合によってはカレンダリング型の圧縮を受けることがある。
【0036】
別の態様によると、白血球除去媒体8は更に、白血球を保持し、且つ血小板を通過させることができる少なくとも1つの膜も含んで成る。例えば、当該膜は、フルオロカーボンポリマーのポリマー、例えばPVDF、セルロース、ポリウレタン、ポリスルホン、スルホン化ポリエーテル、ポリカーボネート及び特にポリビニルピロリドン/ポリスルホン(PVP/PSU)コポリマーの中から選択される材料から製造されうる。
【0037】
PVP/PSUコポリマーは、特に5%のPVP及び95%のPSUから成る。
【0038】
膜の孔の直径は、2〜10μmで変化する。当該膜は、不織布のポリウレタン層の下流に配置される。
【0039】
使用される膜の性質及び物理化学的特性は、当該膜がその親水性を増大させるために化学的及び/又は物理的処置を必要としないようなものであってもよい。当該膜はいわゆるスクリーン濾過(screen filtration)を提供し、すなわち、その孔は血小板を通過させ、一方で白血球を保持するために検量される。
【0040】
図1及び2に表された特定の態様において、外囲い2は柔軟性があり、そして一緒になって相互に連結した軟質プラスチック材料の2つのシート11,12の集合によって、例えばそれらの周辺での溶接によって形成される。
【0041】
流動床5は、フレキシブルフレーム13によって形成される、変形可能で密封された集合手段によって、外囲い2の中で維持される。
【0042】
フレキシブルフレーム13は、間に流動床が配置される、2つのシート13a及び13bの集合によって形成され、例えば可塑化される。
【0043】
これら2つのシート13a、13bは、それらの中心部分において穴をあけられ、そしてそれぞれが、濾過される液体を通過させることができる少なくとも1つの開口部14を含んで成る。
【0044】
2つのシート13a、13bは、好ましくは流動床5の周囲で、例えば、流動床5の固定だけでなく不透過性も提供する、流動床5を介して導入された溶接ビード15によって一緒に固定される。
【0045】
流動床5を介するシート13a、13bの溶接は圧縮をもたらし、流動床5の周囲に密封されたビードを形成する。
【0046】
フレキシブルフレーム13は、その末端を、外囲い2を形成しているシート11及び12により、それらの全周及びそれらの末端に及んで互いに溶接され、それにより不透過性を提供する。
【0047】
溶接時に、チューブの一部によって形成された入口3は、フレキシブルフレーム13一方に配置され、そしてチューブの別の部分によって形成された出口4は、フレキシブルフレーム13の他方に配置される。
【0048】
流動床が外囲い2に対してくっ付き、それにより液体の流れを妨害するのを防ぐために、2つの分離リング16,17が、流動床5と外囲い2との間にある出口の区画7の内側に配置される。
【0049】
言うまでもなく、分離リング16,17の数は、例えば濾過ユニット1の規模に従い変化することがある。
【0050】
別の態様に従い(示していない)、外囲いは硬質なものであり、例えば硬質プラスチック材料、例えばポリカーボネートから製造される。
【0051】
図1及び2に関して上文に記載したとおり、流動床5は、溶接ビード15によってフレキシブルフレーム13内に維持される。シート13a、13bと流動床の溶接によってフレキシブルフレーム13が形成するように、フレキシブルフレーム13と接触する流動床の材料は溶接可能でなければならない。
【0052】
流動床5は、ゲル又は微小凝集塊型の粒子、及び大きな白血球を排除し、そして白血球除去媒体8の目詰まりを防ぐために、白血球除去媒体8の上流にプレフィルター10を含んで成ることもある。更に、それはまた、白血球除去媒体8の下流に備え付けられたポストフィルター18を含んで成ることもある。
【0053】
プレフィルター10及び/又はポストフィルター18は、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン又はポリウレタンの中から選択された材料によって、織物、編み物又は不織布の形態で、血小板の保持を防ぐのに十分な孔径で形成される。
【0054】
本明細書においては、図3及び4に関連して、濾液を回収することを目的としたバッグ19を含んで成る血小板を含む液体の白血球除去のためのバッグシステムであって、第一チューブ20によって、且つ前記バッグ19の入口で、濾過ユニットの出口4に連結したバッグシステムの2つの態様を記載する。
【0055】
濾液を回収することを目的とするバッグ19は柔軟性があり、そして血小板の生存を、それらの保存の間維持するのに十分な透過性を有する生体適合性の材料を含んで成る。バッグ19は、特にトリ2−エチルヘキシルトリメリテートで可塑化されたPVC又はエチレンビニルアセテート(EVA)から製造される。
【0056】
上述のチューブは特に柔軟性があり、溶接可能であり、そして切断可能なものであり、そしてバッグシステムの種々の因子間の連結は固定されて塞がれる。
【0057】
図3に関して、そして一組の軟膜、又は各血小板濃縮物の同一の濾過ユニット1を介する濾過のために、濾過される液体を含むことを目的とするバッグ22は、第二チューブ23によって、且つ前記バッグ22の出口24において、濾過ユニット1の入口3に連結する。
【0058】
当該システムはまた、第三チューブ26によって、濾過される液体を含むことを目的とするバッグ22の入口27と連結する連結手段25を含んで成る。
【0059】
連結手段25は、軟膜、又は各血小板濃縮物の単位量を含む1又は複数のバッグ(示さない)、そして場合によっては血小板保存溶液を含む1又は複数のバッグと連結することが意図される。
【0060】
そのような血小板保存溶液は市販されている。ある特定の血小板保存溶液は、2.94gのクエン酸ナトリウム2H2O、4.08gの酢酸ナトリウム3H2O、6.75gの塩化ナトリウムを100mlの注射用水中に含んで成り、pHは7.2である。
【0061】
連結手段は、例えば穿孔機又は滅菌した連結部のためのスプリングリングである。
【0062】
図3に表したシステムの特定の態様において、それぞれ軟膜の単位量を含む7つのバッグは、連結手段25によって、濾過される液体を含むためのバッグ22と液体を通じさせている。バッグシステムは、前記バッグ22の出口24が上を向くように遠心機内に配置される。前記バッグは、続いて、一方では上清の血小板を、そして他方では残査中の白血球及び赤血球を得るために遠心される。上清は最終的に前記バッグ22の出口24を介して、濾液を受けるためのバッグ19へと濾過ユニット1によって送られる。この方法で、白血球除去された血小板濃縮物が濾液回収バッグ19中で回収される。
【0063】
図3に表したシステムの別の特定の態様において、それぞれ血小板濃縮物の単位を含む6つのバッグ及び血小板保存溶液を含む7つのバッグは、連結手段25によって、濾過される液体を含むためのバッグ22と液体で通じた配置にある。血小板濃縮物と血小板保存溶液の混合物は、続いて前記バッグ24の出口を介して濾液を受けるためのバッグ19へと濾過ユニット1によって送られる。この方法で、白血球除去された血小板濃縮物が濾液回収バッグ19中で回収される。
【0064】
別の態様において(示さない)、連結手段25は、第二チューブ23によって濾過ユニット1の入口3に直接連結される。この場合、軟膜の遠心によって得られた血小板濃縮物は直接的に連結される。
【0065】
ここで、図4に関して、血液成分の分離及び閉鎖循環式でのPRPの白血球除去について、本発明に従うバッグシステムの別の態様を説明する。
【0066】
濾過ユニット及び濾液を回収するためのバッグ19に加えて、当該バッグシステムは、第四チューブによって濾過ユニット1の出口30に連結した、ACD又はCPD型の抗凝血剤を含む回収バッグ、及び、第五チューブ32によって回収バッグ28の入口33に連結した、血液採取装置31を含んで成る。
【0067】
更に、当該システムは、第六チューブ35によって回収バッグ22の第二出口36に連結したSAGM型の赤血球を保存するための溶液を含む少なくとも1つのサテライトバッグ34を含んで成る。
【0068】
チューブ35は、赤血球から白血球を排除するための濾過ユニット37を含んで成ることもある。
【0069】
必要に応じて、血漿回収バッグ38は、コネクター40から第一チューブ20へとつながる第七チューブによって、濾液回収バッグ19へと液体が通ずる。
【0070】
特定の態様において、示していないが、当該システムはまた、濾液回収バッグ19へと液体が通じている、血小板保存溶液を含むバッグを含んで成る。
【0071】
図4に従う当該システムの特定の態様に従い、全血が、回収バッグ28の抜き取り(take−off)装置によって抜き取られる。続いて、当該システムの全体が、回収バッグ28中で、赤血球濃縮物の下層及びPRPの上層が得られるように遠心される。PRPは、濾過ユニット1によって、濾液回収バッグ19に送られる。回収バッグ28中に残されている赤血球濃縮物は、赤血球を白血球除去するためのフィルター37によってサテライトバッグ34に送られる。チューブ20はその後密封され、そして濾液回収バッグ19及び血漿回収バッグ38を当該システムの残りから分離するために切断される。遠心後、血漿回収バッグ38に送られる、血漿の上層が得られ、そして血小板濃縮物の下層が得られる。
【0072】
本発明に従う選択的濾過ユニットの2つの例示的な態様を以下に示す。
【0073】
例1
図1及び2に表すような濾過ユニット1は、
−35μmの平均多孔度を有する1つのポリエステル不織布層、
−13.6μmの平均孔径を有する4つのポリウレタン不織布層、
−4.5μm〜5.5μmの間の平均多孔度を有する5層のPVP/PSU膜、
−35μmの平均多孔度を有する1つのポリエステル不織布層、
から成る流動床を含んで成る。
【0074】
ポリウレタン不織布は、以下の作業条件:
−出力:1000ワット;
−ラジオ周波数:13.56MHz;
−処理時間:30秒;
−圧力:26.7〜29.3パスカル(200〜220ミリトル);
−O2の流速:1〜2リットル/分;
のもと、層ごとに処理される。
【0075】
濾過表面は20cm2である。
【0076】
血小板濃縮物のセットは、図3に表すようなバッグシステムのバッグ22において形成され、そして次に、当該セットは上述の濾過ユニット1を通過させられる。
【0077】
測定した血小板の損失は15%未満であり、そして白血球の減少度は2log超である。
【0078】
例2
図1及び2に表すような濾過ユニット1は、
−35μmの平均多孔度を有する1層のポリエステル不織布層、
−8μmの平均孔径を有する10層のポリウレタン不織布、
−35μmの平均多孔度を有する1層のポリエステル不織布層、
から成る流動床5を含んで成る。
【0079】
プラズマ処理は、例1と同一の作業条件下で実施され、そして得られた結果も同様である。
【図面の簡単な説明】
【0080】
【図1】図1は、本発明の1つの態様に従う濾過ユニットの正面図を表す。
【図2】図2は、図1の濾過ユニットの図式的な縦断面図を表す。
【図3】図3は、1つの態様に従う、血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムを概略図で表す。
【図4】図4は、1つの態様に従う、血液成分の分離及び血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムを概略図で表す。
Claims (10)
- 血小板を含む液体、例えば血液又は血液成分の選択的白血球除去を可能にするための、少なくとも1つの入口(3)及び少なくとも1つの出口(4)を備えた外囲い(2)を含んで成る型の濾過ユニットであって、囲い(2)が、白血球の吸着及び/又は濾過による白血球除去のための媒体(8)を含んで成る流動床(5)を取り囲み、前記媒体が、ガスプラズマによって処理されているポリウレタンを基にした少なくとも1つの不織布層(9)によって形成されることを特徴とする、濾過ユニット。
- 不織布の1又は複数の層(9)の孔の平均直径が5〜15μmであることを特徴とする、請求項1に記載の濾過ユニット。
- 白血球除去媒体(8)が、液体の流れ(D)に向かって連続的に又は非連続的に減少する多孔度を有する複数の積層を含んで成ることを特徴とする、請求項1又は2に記載の濾過ユニット。
- 白血球除去媒体(8)がまた、当該媒体の下流に配置された少なくとも1つの膜を含んで成ることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の濾過ユニット。
- 1又は複数の膜が、フルオロカーボンポリマーのポリマー、セルロース誘導体、ポリウレタン、ポリスルホン、スルホン化ポリエーテル及びポリカーボネートから選択されることを特徴とする、請求項4に記載の濾過ユニット。
- 1又は複数の膜がポリビニルピロリドン/ポリスルホンコポリマーから形成されることを特徴とする、請求項5に記載の濾過ユニット。
- 1又は複数の膜が2〜10μmの孔径を有することを特徴とする、請求項4〜6のいずれか1項に記載の濾過ユニット。
- 流動床(5)が更に、少なくとも1つの不織布層の形態で製造され、そしてそれぞれ白血球除去媒体(8)の下流側及び上流側に配置されるプレフィルター(10)及び/又はポストフィルター(18)を含んで成ることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の濾過ユニット。
- 血小板を含む液体の選択的白血球除去のためのバッグシステムであって、
−濾過される液体を受けるための回収バッグ(28,22)であって、チューブによって且つ出口において、請求項1〜8のいずれか1項に記載の濾過ユニット(1)の入口に連結されているバッグ;
−チューブによって且つ入口において、濾過ユニット(1)の出口(4)に連結されている濾液回収バッグ(19)、
を含んで成ることを特徴とする、バッグシステム。 - 液体の少なくとも1つの成分を白血球除去するためのフィルター(37)の手段によって、回収バッグ(28)の出口に連結される第二回収バッグ(34)をも含んで成ることを特徴とする、請求項9に記載のバッグシステム。
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