TW202200226A - 血液分離裝置及血液製品 - Google Patents

Abstract

一種血液過濾裝置以便自血液中回收血液成分，其包括一血液入口，一細胞過濾器用於過濾部分血液並保留以作為保存液，一部分的該血液包含紅血球細胞以及血小板，並擠壓過濾而作為一過濾液，一部份的該血液特別是血漿包含血小板以及耗盡的紅血球。細胞過濾器的孔徑尺寸為2微米至3微米（micron）。此外，還提供了一種方法以及血液製品。

Description

血液分離裝置及血液製品

本揭露是關於一種血液製品的製備，本揭露特別是關於一種血液過濾裝置以及一種自血液製品中回收血液成分的方法，特別是關於一種自體輸血及其系統。

眾所周知，人類可在遭受疾病、傷口、治療及或手術的情況下接收血液及/或血液製品，並獲得益處。同時，這種情況亦適用於其他哺乳動物，特別是馴養及/或圈養動物，如寵物、工作用及/或競賽用動物等（如狗、馬、駱駝等農場動物、實驗室動物）以及表演用及/或繁殖用動物（如動物園及/或馬戲團動物）。

在後續的說明中，本揭露的實際目的主要用於人類，但除非另有說明，否則應視為如前所述而可同樣適用於哺乳動物。

血液包括血漿中的紅血球（RBCs或erythrocytes）、白血球（WBCs或leukocytes）和血小板（platelet）。

自體輸血、以包含患者自身紅血球之血液成分的再輸血、或他人捐血有關的輸血風險降至最低，即所謂的同源性輸血、過敏反應及/或與捐贈者相關的感染（如肝炎、後天免疫缺陷症候群（AIDS）、對人類白血球抗原（human leucocyte antigens, HLA）的不良反應以及瘧疾（malaria）。

在自體輸血（autologous blood transfusion）和同源性輸血（homologous blood transfusion）中，輸血者希望盡可能地接收豐富且健康的紅血球，可能的話還可包括血小板。而紅血球及/或血小板必須從抽取的血液中收集，並且盡可能地排除或清洗掉不需要的顆粒（particle），該些顆粒在輸液前可被視為雜質及/或污染物。雖然從（專用）穿刺中直接採集的全血可能包含很少或根本沒有雜質及/或汙染物，但全血中的某些雜質可能是活性凝血因子（activated coagulation factor），ABO血型不相容受體（ABO incompatible acceptors）的抗體，血漿游離血紅素（plasma free haemoglobin），白血球以及脂質。需注意的是，從（專用）穿刺中直接採集的全血不同於流血和自傷口排出的血液，因此，其一般來說缺乏雜質，如骨骼和組織碎片、血塊以及脂肪顆粒、活性凝血因子以及變性蛋白質。

一般來說，為純化或分離血液成分，特別是為了純化或分離自體血液，血液被放在一離心機室以將相對較重的血細胞（如紅血球及白血球）與血漿，以及血小板、血漿蛋白以及抗體等相對較輕、較小的顆粒分離。在某些情況下，血液先經過「清洗」，透過將血液與「洗滌液」混合，其中，該洗滌液通常是生理食鹽水或林格氏液。在混合血液的同時或是在混合血液之前，血液可能會經過相對粗暴地過濾，去除偶發性的大顆粒及/或血栓。這種細胞（清洗）分離技術僅適用於批次性檢體。此外，在離心機分離過程中，一部分被收集的紅血球受損，而無法給予患者。離心方法還需使用複雜且昂貴的設備以及專門的技術人員進行離心血液收集以及分離技術。

需要進一步進行其他步驟，以防輸液及/或輸血需要使用血漿及/或血漿製品。

需注意的是，已知對全血或血液成分進行過濾，例如，歐盟第EP0518975號專利案揭露一種裝置，該裝置係從患者身上回收自體血液並將自體血液再輸回患者體內，該裝置包括吸取工具、用於混合吸入的血液以及洗滌液的混合工具、以血栓濾器（emboli filter）或膜濾器（membrane filter）過濾混合物的過濾工具、用於測量過濾血液中細胞成分體積的監控工具、用於自血液中去除多餘的液體以及顆粒的過濾工具、以及再輸液工具。該膜濾器可以是任何習用的膜型分離器，其孔徑大小可去除從4萬道爾頓（Daltons）到40萬道爾頓分子量的顆粒。但是，若要去除較大的雜質，則可使用血漿過濾器（plasma filter），其孔徑大小約大於40萬道爾頓並高達0.4微米（μm）。

PCT第WO93/01858號專利案揭露一種類似系統，其中，血小板過濾器的最大孔徑為0.6。

PCT第WO2008/028975號專利案揭露一種血液過濾裝置，用於自傷口流出的血液中回收血液，其具有設置在血小板過濾器上游的一第一過濾器。該第一過濾器用於去除血液中的血栓及/或大型顆粒，並使紅血球通過。該血小板過濾器用於保留紅血球。一出口設置在該第一過濾器下游以及該血小板過濾器的上游。在該裝置中，該血小板過濾器的孔徑約超過0.5微米。該專利案還揭露一種自傷口流出的血液中回收血液的方法。

美國第US779442號專利案揭露一種在外科手術時治療患者出血的過程，目的為進行自動輸血。該過程包括一階段係同時引入抗凝血劑及/或稀釋劑等製劑來回收出血液，至少一階段係機械分離/濃縮經稀釋的出血液，以便將其含量集中在紅血球中並進行部分純化，此階段係以無菌方式進行收集，以便於適合注射回患者體內。該專利案還公開了相關裝置。

美國第US4631050號專利案揭露一種自動輸血系統，用於在手術過程中搶救、清洗和集中血液，並將血液還給患者。該系統包括一過濾單元以及一超濾單元。該超濾單元的配置是為了與該過濾單元進行連接，該過濾單元以及該超濾裝置皆提供了將血液輸送回患者體內的合適管道。該超濾單元透過半透膜而可分成兩個腔室，該半透膜可選擇使液體通過，同時防止血液細胞以及其他形成元素通過。

歐盟第EP0070738A號專利案揭露一種血漿分離（plasmapheresis)的流程以及裝置，該流程包括在互通脈動流內的一微孔膜上進行血液的傳導。

美國第US2005/0133447號專利案揭露一種分離血漿的流程以及裝置，其具有第一注射形式的一混合單元，該第一注射形式具有第一連接管以及第一活塞，藉以為需分離的血漿以及蛋白質沉澱劑組成的混合物提供隔間；一分離單元，係由一過濾管組成，用於分離並保存分離後的固體，該過濾管進一步包括管子以及活塞。

此外，美國第US10065134號專利案關於集成白血球、氧氣及/或二氧化碳耗盡以及血漿過濾器。美國第US6099730號專利案關於一種處理全血的裝置，其包括同心圓柱體用於定義一環狀物。美國第US7182865號專利案關於一種在引力下分離全血的裝置。並且，美國第US4871462號專利案係關於強化血液成分的分離。

有鑒於上述情況，而需要改進。

本揭露提供一種血液過濾裝置，用於自血液中回收血液成分，該裝置包括一血液入口；一細胞過濾器用於過濾部分的血液並保留以作為保存液，一部分的該血液包含紅血球細胞以及血小板，並擠壓過濾而作為一過濾液，一部份的該血液特別是血漿包含血小板以及耗盡的紅血球。該細胞過濾器的孔徑尺寸位在2微米至3微米的範圍內。

該裝置能夠過濾血液中的紅血球，並將血液分離為位於保存液中富含紅血球的一部分以及位於過濾液中缺乏紅血球的部分。由於哺乳動物，特別是人類，紅血球的平均大小約為4微米，本揭露的過濾裝置能夠保持健康的紅血球，並讓液體以及較小的雜質及/或污染物通過。此外，可相信的是，紅血球不希望與任何特定理論結合，它們可傾向於具有彈性以通過比紅血球直徑更小的開口。

由於輸血最相關的血液成分是紅血球，富含紅血球的血液（血液具有高量血紅素）為輸血特別需要的，而可容易地利用目前的裝置進行生產。

經研究發現，2.0微米至3.0微米範圍內的孔徑可有效地保留紅血球。此外，還發現這種孔徑在保留血液中要過濾的部分血小板時也非常有效：這種孔徑已證明能夠保留人類血液中大部分的血小板。同時，這種孔徑已證明可以讓其他血液成分通過，而不會堵塞過濾器。因此，該裝置的操作可更為可靠。舉例來說，大型蛋白質、已經溶血的細胞紅血球部分或大型細胞組織片段會穿過濾膜而進入過濾器，而不會污染保存液。

用這種裝置過濾全血或新鮮失血後的保存液將包含組織氧化物（tissue oxygenation）以及血液轉移中最重要的細胞成分。

目前，富含血小板以及富含紅血球的成分是由血液製品提供者（如血庫）從紅血球濃縮物以及血小板濃縮物進行製造，皆需通過離心機進行生產，故耗費成本且效率低。此外，血小板濃縮物的製造需要進一步加工，進而提高製作時間以及成本，血小板濃縮物的保質期往往非常有限，尤其是與血庫提供的血液以及「包裝（pocked cells）」相比。因此，在目前的輸血中，這種富含血小板以及富含紅血球的成分是在來自不同捐贈者的紅血球濃縮物以及血小板濃縮物進行輸血前不久才被製造。

目前提供的裝置有助於提供富含血小板以及富含紅血球的組合物。此外，該組合物的各成分可能本質上來自單獨個體，從而降低將來自不同個體的成分組成一種組合物而產生輸血併發症（自動輸血或自體輸血）的風險。

該細胞過濾器的孔徑尺寸進一步提供了相對較低的流體阻力，因此該裝置在該濾波器上可以較低或無施加壓力差下進行運作。因此，本揭露可達到以一個相對簡單的裝置回收紅血球以及血小板，其需要最少的額外設備及/或不需設置行動裝置中的部件，這可能導致紅血球及/或血小板的剪應力（shear stress）。

舉例來說，過濾器的流體壓力差可提供頂部約0.1巴（bar）或更少的超壓力（overpressure），及/或在底部提供約0.1巴或更少的低壓力（underpressure），其中，0.1巴等於1米水柱（water column）或100千帕（kPa）。在這種壓力差異下，紅血球以及血小板往往可保持無損壞。這種流體壓力可透過過濾一來源的血液而提供，例如是一沖壓機（pouch），在該裝置的該細胞過濾器上方約1米處，並且為過濾液及/或保存液設置一容置器，例如是一沖壓機或一組沖壓機，在該裝置的該細胞過濾器下方約1米處，並流暢地連接至該過濾器及/或由過濾器組成的外殼，較佳可在源頭以及容器之間提供一基本連續的流體柱，例如適當大小的管子。前述設置可利用一標準輸液杆而輕易提供。

為避免從專用穿刺中過濾新鮮血液，紅血球傾向完好無損且過濾液可能是一種相當純凈、紅血球缺乏或無紅血球的血漿，其中含有原始血小板的一部分，而能夠通過該過濾器。

在此，除非從上下文中另有具體說明或明確說明，「血液」通常是指任何種類含紅血球液體的血液，如循環全血（circulating whole blood）、新鮮失血，如從穿刺中抽取的全血、創傷後/手術後長時間的失血稱為流血，以及紅血球含血製品，如儲存血液進行輸血。

當血液在該裝置中進行過濾，例如全血，血液可以提供抗凝血劑，如肝素（heparin）或檸檬酸磷酸葡萄糖（citrate phosphate dextrose, CPD）。此外/或者，也可以為紅血球提供添加劑溶液（AS），如生理食鹽水（saline）、腺苷（adenine）、葡萄糖（glucose）、曼尼托（mannitol）（簡稱為SAGM）作為紅血球的儲存解決方案。此外/或者，還可在保存液中添加抗凝血劑（anticoagulant）或儲存溶液，如肝素、檸檬酸磷酸葡萄糖或SAGM。

因此，自體血液可以分為含多數細胞的部分以及多含非細胞的部分。本揭露中所述的分離包括與血液分離成紅血球富含部分以及紅血球缺乏部分，或者較佳是基本上沒有紅血球的部分。並且，與血液分離成血小板富含部分和血小板缺乏部分。此外，還可獲得含有有效解毒劑（如抗體）的血漿。

需注意的是，富含紅血球的血液可能通過一白血球過濾器而在低壓下注入受體，以進一步減少輸血血液中可能剩餘的白血球數量。

在該裝置中，該細胞過濾器的孔徑尺寸可位在2.1至2.7微米的範圍內，特別是在2.2至2.7微米的範圍內，更特別是在2.2至2.5微米的範圍內，例如在2.3至2.4微米的範圍內。

經發現，這種孔徑不僅可有效地保留紅血球，往往還可在血液中保留相當部分的血小板。

孔徑尺寸在2.2至2.5微米的範圍內能夠保留血液中一半的血小板，並讓血小板的另一半通過該過濾器。孔徑尺寸在2.3至2.4微米左右者往往可提供最佳效果；超過40%的血小板可被可靠地保留。因此，細胞過濾器的保存液提供富含血小板以及富含紅血球的組成物。相反地，細胞過濾器的過濾液提供血小板缺乏以及紅血球缺乏的組成物。

目前，富含血小板以及富含紅血球的組成物可以由紅血球濃縮物以及血小板濃縮物製成，各成分均需由前述離心機產生。此外，血小板濃縮物的製造還需進一步的加工步驟，進而增加操作時間以及成本，且血小板濃縮物的保質期往往非常有限。

目前提供的裝置有助於提供富含血小板以及富含紅血球的組成物。此外，該組成物中的各成分可能本質上來自單獨個體，從而可降低了將不同個體的成分組合成一組成物的風險。

該裝置可能包括一血小板過濾器，用於將該細胞過濾器的該過濾液的一部分過濾成血小板富含部分以及血小板耗盡部分。

該細胞過濾器的該過濾液包括血小板。現已發現，目前提供的裝置有助於提供不同的血漿製品，否則將變得複雜以及昂貴。

該血小板過濾器可能是一種標準的血型濃度裝置，例如依據超濾（ultrafiltration）技術。該血小板耗盡部分主要是水，而可被認定為廢物。

此外/或者，該裝置可包括一第二過濾器，用於過濾該細胞過濾器的該過濾液的一部分，其中，該第二過濾器的孔徑尺寸位在0.2至0.6微米的範圍內，特別地位在0.3至0.5微米的範圍內，最佳地位在0.3至0.4微米的範圍內。這可用於新鮮血漿分離技術（fresh plasma apheresis），並可獲得一個濃縮廢物部分，其可包含（碎片）紅血球以及血小板及/或其他被視為浪費血漿的物質；然而凝血因子及/或抗體可能留在過濾液中。後者可用於所謂的被動疫苗接種，其並未包含任何細胞成分。至少一部分的廢棄物，亦稱為細胞廢物（cell waste），還可在另一個過程中進一步改良，以回收其中可能含有的有用成分。

因此，細胞過濾器後的過濾液可提供所謂的血小板缺乏的血漿，特別是當過濾後的血液是新鮮提取的全血。過濾液可以通過從中提取液體，特別是水，轉化為血小板富含血漿。血小板富含血漿可作為治療傷口癒合、止血治療、組織再生溶液、整容治療以及燒傷治療等病例的治療劑。本揭露的裝置有助於提供血小板缺乏的血漿，並通過血小板過濾器而將血小板缺乏的血漿濃縮為血小板富含血漿。

該裝置可在外科手術期間或手術後使用，用於過濾接受外科手術的患者的血液。舉例來說，血液可以被提取或收集並使用前述裝置進行過濾，富含紅血球的保存液可以在手術期間或之後被重新輸入，作為自動輸血，而血小板富含血漿可用於如手術結束時，用於手術傷口區域的止血以及再生的自體材料。

一般來說，血小板富含血漿可以批量使用離心機技術進行製造，如前所述。本揭露的裝置可連續或類似連續地製造血小板富含血漿，而可在減少操作時間下被大量地供應。

該細胞過濾器的該過濾液可能含有抗病原抗體。因此至少部分的過濾液可以捐贈給接受者以用於疫苗接種（預防）及/或治療目的：被動接種（passive vaccination）。在某些情況下，特別是出於預防目的，可以接受血小板缺乏的血漿捐贈，例如，該細胞過濾器的該過濾液及/或該第二過濾器的進一步過濾液可選擇使用。

至少該細胞過濾器的過濾材料可包括一聚合物層，特別是一聚合物表面層，該過濾器較佳為一聚合物膜。該血小板過濾器亦可適用相同的過濾材料。

經發現，為能方便製造該過濾器，並防止損壞紅血球及/或防止損害血小板。

特別合適的材料是聚酯（polyester）及/或選自由聚氨酯（polyurethane），特別是聚酯聚氨酯（polyester polyurethane）、聚對苯二甲酸乙二酯（polyethylene terephthalate, PET）或聚呋喃二甲酸乙二酯（polyethylene furanoate, PEF），或聚呋喃-2, 5-二甲基酸酯（poly(propylenefuran-2, 5-dicarboxylate）組成的群組。這種材料具有處理血液的優良化學及物理特性，不會對血液成分產生負面影響。

由雙軸導向的雙向拉伸聚對苯二甲酸乙二酯（biaxially-oriented polyethylene terephthalate, BoPET）聚合物材料，如「邁拉（Mylar）」、「梅林克斯（Melinex）」以及「霍斯塔潘（Hostaphan）」）的薄膜特別適用。

這種薄膜可具有平滑的表面，例如，除了毛孔小於100奈米，較佳小於50奈米，如小於25奈米之外，還具有典型的表面結構尺寸，並且能可靠地提供所需尺寸的毛孔。此外，該些材料可透過焊接以及黏合方式加工，進而促進該裝置的製造。此外，該些材料可以被很好地消毒。

膜基本上可以是游離的，除了邊緣其餘部分則不被支撐，至少不被固定在膜上的任何結構支撐，除了在圓周或接近圓周的位置。

至少該過濾器的該過濾膜可以是徑跡蝕刻膜（track-etched membrane）。該血小板過濾器也以是徑跡蝕刻膜。

徑跡蝕刻毛孔（track-etched pores）往往具有可預測的孔徑，往往具有可預測的方向。這有助於設計具有可預測孔隙度以及光滑表面結構的過濾材料。此外，毛孔的內、外邊緣可能沒有毛刺等，離開膜表面進入毛孔的部分具有光滑的光潔度，以防止血液中與膜接觸的細胞受到損害，例如，在膜表面滑動時。此外，因孔（holes）可被可靠地形成，而具有較少的盲孔，該些盲孔可能會卡住顆粒（特別是血小板），而在該過濾裝置操作的過程中丟失。

該細胞過濾器至少包括相對設置的複數個過濾部分，以定義出未過濾血液的一第一流動路徑以及介於相對設置的該些過濾部分之間的保存液，並且定義出一第二流動路徑包含延伸通過不同的該過濾部分的複數個第二流動路徑部分，以收集該些過濾部分下游的過濾液。

通過這種多層濾光器結構，可以在相對緊密的裝置中提供相對較大的過濾表面。此外，可以在血液到最近的過濾器之間提供相對較短的路徑，以便與單面過濾元件（single-side filter setup）相比可具有較厚的血層。這有利於加速過濾過程。

至少部分的第二流動路徑部分可至少在該細胞過濾器下游互相流體交流。藉此，可助於該過濾器的建構，並改善該過濾器的恆定流量。

至少一些相對的過濾部分透過一保存液間隔層相互分隔，以允許血液以及保存液流動並通過相應的間隔層及/或至少一些相對的過濾部分透過一過濾液間隔層相互分隔，允許過濾液流動並通過相應的間隔層。各間隔層可防止相對的過濾部分相互接觸並可能相互黏合，而阻礙後續的血流及/或過濾液流動。此外/或者，可以防止對紅血球及/或血小板的壓縮損傷，及/或改善對過濾部分壓力的調節，進而防止以該過濾器擠壓不必要的成分。同時，也可以防止在該過濾部分上或該過濾部分施加壓力。如此，可提高過濾的可靠性以及過濾器的堅固性。此外，該過濾部分的恆定性甚至是流動皆可獲得改善。

該間隔層（spacer layer）包含或至少是一纖維材質，特別是單絲材料（monofilament-based material）、網狀材料（mesh material）、編織或針織布（woven or knit cloth），特別是扭曲編織（warp woven）或扭曲針織布（warp knitted cloth）。

這種間隔材料可以有效地以相當低的成本大量製成，或具體地說製成大長度的膜層。此外，它們還可進一步結合一膜層具有相對較大的分離距離且其中具有少量阻塞（支柱），例如是鬆散編織的厚織物層。至少部分的間隔材料可能是一網狀布。適當的，該間隔為一個單絲扭曲的單體、雙體歧管編織布（singular, double manifold loin-weave cloth），其可具有一個六邊形的結構。該間隔材料可能是聚醯胺（polyamide）。

較佳地，該間隔層具有最小厚度為50微米（較佳為100微米）的交叉線或細絲，並具有靈活性，使得線/細絲的彎曲半徑變形至10倍甚至是厚度的5倍，較佳為可逆及/或彈性變形。因此，該間隔層可在壓縮到至少是交叉線的合併厚度時將提供最小厚度，同時仍保留大於最小厚度的開放孔隙，以確保流動路徑可設置於相對的過濾部分之間。

該細胞過濾器及/或血小板過濾器可能包括在一堆疊方向上堆疊在一起的多個過濾部分，並作為在該堆疊方向上交替地為該過濾器的該保存液提供第一流動路徑，並為該過濾器的過濾液提供第二流動路徑，其中特別在相鄰的過濾部分間隔層之間的堆疊中提供，特別是該堆疊包含一重複排列的一過濾部份以及一間隔層。

通過這種過濾器結構，可以在相對緊密的裝置中提供相對較大的一過濾表面。堆疊中的過濾部分的邊緣可以適當地連接在一起，例如黏合或焊接，以定義並分離不同的流道，防止滲漏及/或污染。

該裝置可包括供血液過濾的一入口。該入口可以連接到複數過濾層，以聯繫複數個間隔層。此外/或者，該裝置可包括提供給該細胞過濾器的保存液的一第一出口以及提供給該細胞過濾器的過濾液一第二出口。這些提供給該保存液及/或該過濾液出口可以連接到該第一流動路徑以及該第二流動路徑各自的多個間隔層。

因此，可根據需要收集單獨的部分及/或由接受者進行管理，如透過再輸血至一接受個體。為此，專用設備可能與相應的出口連接，如靜脈注射線。如果提供該血小板過濾器，該細胞過濾器的該過濾液可以單獨放出，或者至少一部分的該過濾液可由該血小板過濾器過濾。在這種情況下，該裝置可包括一第三及/或一第四出口，以提供給該血小板過濾器的過濾液及/或該血小板過濾器的保存液。然後，這些該血小板過濾器的過濾液的出口及/或該血小板過濾器的保存液的出口可以連接到多個流動路徑各自的多個間隔層。

如前所述，本揭露提供一種方法，其包括將紅血球以及血小板組成的血液分離成紅血球富含部分以及紅血球缺乏部分。

在該方法中，該紅血球富含部分：

（1）具有的血比容（haematocrit, Hct）至少為30%，較佳超過40%及/或位在30%至50%的範圍內，及/或該紅血球富含部分具有的紅血球細胞數量為血液中的紅血球細胞數量的至少70%，較佳至少75%或以上；以及

（2）具有的血小板濃度約為每微升4至45萬個血小板，較佳為每微升7至40萬個血小板及/或該紅血球富含部分具有的血小板數量為血液中的血小板數量的至少25%，較佳為至少30%，更佳為至少40%或更佳為50%或以上。

由此產生的該紅血球富含部分也是血小板富含部分。這種血液製品對接受者有益，因為它在組織氧化以及大量溶血時都含有高量的重要細胞成分。此外，血小板以及紅血球是從相同數量的血液中獲得的，例如從單一個體獲得。這有助於減少輸血併發症，且輸血有助於接受者的恢復，特別是在自動輸血時。

在過濾時或過濾後，至少可以用合適的液體（如生理食鹽水或林格氏液）沖洗該細胞過濾器，將剩餘的保存液沖洗到一出口及/或沖洗血小板使其通過相應的過濾器而到該過濾測，減少血小板的流失，否則可能會卡在該過濾器上。這種沖洗方式可包括使一液體往相對於該過濾方向的方向流經該過濾器，例如自該過濾器驅使及/或移除紅血球、血小板及/或其他顆粒至該保存液側，從而防止該過濾器堵塞及/或將移除的顆粒回收至該保存液。

至少一部分的紅血球富含部分可被進一步處理或不提供為血液製品輸血給人類接受者，其中該血液製品中的血比容至少為30%，較佳超過40%及/或在30%至60%的範圍內，並且，每微升約包括4至30萬個血小板，較佳是每微升包括4至25萬個血小板，更佳地包括每微升4至15萬個血小板，但最佳為每微升包括7至20萬個血小板，例如，每微升包括7至15萬個血小板，其中，該血液製品主要由單一個體的捐贈者的血液成分組成。這種血液成分尤其可用於再輸血回捐贈者（自動輸血），從而提供血小板的有益效果，並有助於恢復。

因此，可透過簡單及低成本的方式製作富含血小板的包裝。由於這種血液製品來自單一捐贈者，接受該血液製品的接受者可能面臨併發症的風險可被可靠地評估並預防。此外，該產品可能具有非常低的血漿濃度或含量，可進一步降低接受者接受該血液製品的而面臨併發症的風險。舉例來說，富含血小板以及富含紅血球的血液製品可以由血型O型的捐贈者提供，較佳為O型RH（Rhesus）陰性，可捐血給任何血型的人。

需注意的是，捐贈者捐贈全血可能會因血漿中的抗原而帶來併發症，至少需要與接受者完全匹配。

另一方面，本揭露提供了一種自一數量的血液中回收血液成分的方法，特別是將血液分離成多種成分的方法，其包括使用前述的血液過濾裝置過濾至少一部分血液，並收集該保存液以及該過濾液中至少一種。本揭露的方法可以包括前段所述的方法。

該方法能夠有效且低成本地提供血液成分製品。

該方法可包括在該過濾器內提供高達0.2巴的壓力差，特別是在該過濾器內提供約為0.1巴的流體壓力差或是在該過濾器上游提供較低的超壓力及/或在該過濾器上游提供約0.1巴或更少的低壓力（0.1巴等於1米水柱或100千帕）。這可以通過吸力、加壓及/或使用重力提供。

需要注意的是，圖式僅為示意，圖式並非依照實際比例繪圖，且可能省略了理解本發明所不需要的細節。另外應理解的是，以下實施例中所提到的方向用語，例如：「向上」、「向下」、「下方」、「上部」等，除非特別描述，否則是用來僅是參考附加圖式的說明並非用來限制本發明。此外，本發明的各實施例中本質相同的元件或至少本質上功能相同的元件以相同的標號進行標示，以利于各實施例間互相對照，其中有説明的單獨後綴字母。

此外，除非另有說明，否則「可拆卸」和「可拆卸連接」等術語意味著在不損壞或破壞任何一部分的情況下，基本上可以斷開各個部件，例如排除部件不可分割的結構（例如焊接或鑄模為一塊），但包括由配對連接器（mated connector）連接或作為交配連接器、緊固件（fastener）、可重新釋放的自緊功能等連接部件的結構。動詞「方便」的意思是「使更容易及/或不那麼複雜」，而不是「啟用」。

第1圖以及第2圖繪示一血液過濾裝置，包括一過濾器3，其依次包括複數個過濾部分5，各過濾部分5由第一間隔層7以及第二間隔層9相互分隔並依序堆疊。該組合提供多個第一過濾層Fl以及第二過濾層F2。不同的間隔層7、9已在第2圖中繪示，為能清楚表示而在第2圖中具有不同的網底，但它們在該過濾器中的構造可能基本相同（見下文）。過濾器1可包含更多、更少及/或不同大小及/或形狀的過濾部分。入口及/或出口的數量及/或位置亦可有所選擇，不以圖示者為限。

該裝置包括一個液體固定外殼11係圍繞過濾器3，通過它可延伸一血液入口13以供血液過濾，保存液出口15以及過濾液出口17。如第1B圖所示，血液入口13以及保存液出口15係與該第一過濾層F1流體相通，過濾液出口15係與該過濾層F2流體相通。

血液入口13以及過濾部分5相互相對設置，且透過該第一組間隔層7相互分隔，以定義出未過濾血液的一第一流動路徑P1，其在過濾層F1中係自血液入口13延伸至保存液出口15，並位在相對的過濾部分5之間。第一流動路徑P1圍繞過濾液出口17延伸，如第1A圖所示。

過濾部分5相互相對設置也定義了第二流動路徑P2，包括複數個第二流動路徑部分P2，其係延伸至不同的過濾部分5，以收集該些過濾部分下游的過濾液，此處係位於過濾液出口17處。第二流動路徑P2自血液入口13延伸至過濾液出口17，其間還通過過濾層F1以及過濾層F2。

入口及/或出口連接到該些過濾部分以防漏，例如通過焊接、黏合或夾嵌等方式，使過濾層Fl、F2之間的流體相通只限於該些過濾部分的毛孔（pores），以防止血液成分繞過過濾器而從事件側/保存側繞到過濾側。

第3圖以及第4圖是徑跡蝕刻邁拉（Mylar）膜的電子顯微鏡照片，其顯示不同大小的毛孔的徑跡蝕刻膜：分別為2.3微米（如第3圖所示）以及0.4微米（如第4圖所示）。從這些圖像中可以看出，孔徑大小僅變化到百分之幾以內，毛孔的排列有些不穩定，表面孔隙（總表面積的開口面積）可能在10%至20%左右，較佳是大約10%至30%的順序，其可維持膜的強度，為相對暢通的血細胞在表面的流動提供相對光滑的表面，並且仍然在該過濾膜上提供相對較大的開放區域以及低流動阻力。

合適的濾膜厚度可在10微米至50微米的範圍內，較佳在10微米至30微米的範圍內，更佳在10微米至15微米的範圍內，例如約為12微米至13微米、在15微米至20微米的範圍內，例如約為17微米至18微米、或在20微米至25微米的範圍內，例如約為23微米至24微米。這種範圍可在商業考量下容易獲得光滑表面以及高品質（無孔等）的濾膜。需注意的是，膜越厚，就越堅固，對於製造該過濾器的工作性也越強，而且濾膜的流動阻力也越高。不同數量的堆疊、不同數量的血液需要過濾及/或濾膜之間不同的壓力差異，結合該過濾器的尺寸，即可確定最佳選擇。

第5圖以及第6圖顯示合適的間隔材料。該材料是聚醯胺單絲網狀樹懶（polyamide monofilament mesh sloth）。使用的線為直徑約50微米的圓形非扁平光滑單濾線（round non-flattened smooth monofilament）。織物為扭曲的單一雙歧管編織（singular double-manifold loin-weaved）。第5圖顯示該布料具有一個非常開放且實質性的六邊形結構。第6圖顯示該線部分相互纏繞及/或交叉，同樣形成迴圈。因此，當設置在濾膜以及壓縮的間隔材料之間時，該間隔材料將提供顯著的開放結構，使平均大小為5微米的紅血球及/或約10微米的紅血球團可容易地通過該間隔材料。並且，該間隔材料也會為血液/保存液提供較少的流動阻塞，甚至為包含較小物體的過濾液提供更少的流動阻塞，

第7圖顯示一例示性的裝置以及和該裝置的操作方式。過濾器10包括前述的過濾器1，其設置在一選擇性的外殼中以安全進行，過濾器10係連接到一標準靜脈輸液架（IV-pole）20或其他支撐件。需要過濾的一血袋22或其他的供應血液係連接到靜脈輸液架20上，高於過濾器10，例如過濾器10上方約75公分至150公分之間。一保存紅血球袋24或其他保存容器係連接到靜脈輸液架20上，低於過濾器10，例如過濾器10下方約75公分至150公分之間。需注意的是，可以使用類似靜脈輸液架等多重支撐件，而不是一般支撐件。

請參照第1至2圖所示，血袋22、保存袋24以及過濾袋26（或者更確切地說：各自的容器）分別經管22A、24A、26A，或其他管道連接到過濾器1的血液入口13、保存液出口15以及過濾液出口17。因此，所形成的配置提供了實質性的液密，較佳亦為氣密裝置，更佳為無菌裝置。

在使用中，該裝置的垂直設置以及重力使血液從血液供應袋（血袋）22流過濾器1。在那裡，血液從血液入口13流入過濾部分5進入並通過第一個過濾層F1。從那裡，一部分的血漿以及一部分的血小板流經過濾部分5（其內的毛孔）到第二過濾層F2，並從那裡經過濾液出口17以及管26A進入過濾袋26。部分的血液未流經過濾部分5，形成保存液從過濾器1經保存液出口15以及管24A流入保存袋24，形成含大量血小板的包裝。

需注意的是，過濾速度及/或效率可透過調整排列中第10、22、24、26部分之間的高度差異來控制。此外/或者，外部壓力或吸力可應用於一個或多個袋子22、24、26。

過濾後，收集的過濾液可進一步被過濾及/或濃縮，以產生血小板富含血漿、血小板缺乏血漿及/或任何其他血漿製品。

請參照第8圖所示方法。血液從其中一個或多個血液成分被引入方法的「進（IN）」。在該過濾器中（如第1至2圖所示的過濾器3），血液被該細胞過濾器分離為保存液以及過濾液。該保存液可能基本上包括引入該過濾器的血液中所有的紅血球。如果需要，可以使用合適的液體沖洗該過濾器。一部分的過濾液可以考慮並可能作為血小板濃縮血漿（platelet enriched plasma, PEP）。這種物質被認為無法由其他方式獲得，至少無法在透過相當的操作時間以及成本來分離血液部分並重組至少部分之前分離的部分。

該血小板濃縮血漿（PEP）可通過血漿集中（"HC"）進一步加工成血小板富含血漿（platelet rich plasma, PRP）以及廢棄部分其主要是水。

此外/或者，過濾液的一部分可以使用約0.4微米的第二過濾器過濾，以提供新鮮的血漿製品以及顆粒保存液，該顆粒保存液主要包括血小板以及被視為廢物細胞碎片。

各種製品的用途以及效益皆以於前述段落中詳細說明並解釋。

舉例來說，提供多種血液過濾裝置，各該血液過濾裝置包括如第1圖所示的一細胞過濾器，其包括34個膜層以提供多個過濾部分5。各膜層由23公厘厚的徑跡蝕刻霍斯塔潘（Hostaphan）PET薄膜製成。該膜的孔徑尺寸在2.2微米至2.6微米的範圍內，根據起泡點（bubble-point）方法pmax =（4γcosθ）/d，其中，pmax為起泡點的氣體壓力，γ為測量液體的表面能量，θ為測量液體與基底之間的濕潤角度（wetting angle），d為孔徑，使用氮氣並使測量液為30wt%超純水（ultrapure water）以及70wt%異丙醇（isopropanol, IPA）在室溫下產生Ktheory = 4γcosθ= 0.065 N/m。

使用孔徑尺寸為2.2微米至2.4微米（如第7圖所示）的裝置，透過重力驅動過濾而將三個500毫升單位的捐贈全血過濾並分離成富含紅血球以及血小板（細胞成分）的保存液以及過濾液（血漿成分）。在過濾之前，可選擇將該裝置放置於等滲透壓的生理食鹽水（isotonic saline）中。該保存液包含所有的紅血球細胞（RBCS）以及白血球細胞（WBCS）以及大多數的血小板。測量結果為：保留最初全血中100±1.63%的紅血球、99±4.5%的白血球以及83±3.0%的血小板；過濾液中不含紅血球或白血球，且初始血小板的含量為12±1.9%。在測量時，溶血性（heamolysis）在分離前（0.00±0.01%）以及分離後（0.04±0.02%，p0.057）之間沒有顯著差異，且血小板功能、形態以及活化間亦沒有顯著差異。因此，經發現分離對細胞成分幾乎不會造成負面影響。

同樣地，使用孔徑尺寸為2.2微米至2.4微米的裝置（如第7圖所排列），6個250毫升單位的捐贈全血係以0.9%氯化鈉食鹽水（NaCl saline）稀釋到600毫升，使各該的血比容（heamatocrit）為0.20±0.01%，稀釋後的血液混合物通過重力驅動過濾方式進行過濾並分離成富含紅血球以及血小板（細胞成分）的保存液以及過濾液（血漿成分）。由此獲得的保存液進一步以300毫升0.9%氯化鈉食鹽水稀釋並且將混合物再次過濾以提供一第二保存液以及第二過濾液。該第二保存液在沒有進一步添加液體的前提下再次被過濾，將第二保存液濃縮成最終保存液；每次過濾回合中的過濾液可被單獨收集或是與另一過濾回合的過濾液相結合。因此，最初的全血被洗凈，相當於清洗流血。這種清洗過程使得在最終保存液中，紅血球的回收率至少達到初始全血的87±6%，其中白血球的回收率至少為初始全血的93±7%，血小板的回收率至少為初始全血的68±10%。

在每種情況下，如同一般性的捐贈血，至少部分的保存液可在選擇性地添加SAGM或其他補充劑及/或試劑後，返還給捐贈者、輸血給接受者及/或儲存。在儲存保存液之前或之後以及將白血球耗盡、紅血球富含以及血小板富含的成分輸血給一接受者之前或之後，白血球細胞（WBCS）可利用市售白血球過濾器自富含紅血球以及富含血小板的細胞成分中移除。該過濾液也可以儲存及/或輸血，也可以未經處理、濃縮或加工。該過濾液可在低於-10°C的溫度下冷卻並儲存，較佳在-18°C以下，例如在-25°C左右持續一天或多於一天，並重新升溫到合適的溫度，以便（重新）注入一接受者。即使捐贈者以及接受者的ABO血型及/或Rh血型相匹配，若不是所有剩餘的紅血球及/或血小板街進入該過濾器，仍可能造成破壞及/或喪失能力，因而減少捐贈可能造成的不利影響。

同樣地，這些裝置也用於過濾從染病中恢復的捐贈者的全血，以致捐贈者的血流中具有抗原及/或抗體。舉例來說，從幾個正在康復的新冠病毒（COVID-19）患者身上獲得全血，並在臨床環境中按照前述方式（參見前述段落中對全血分離的說明）進行分離。在每種情況下，該保存液/細胞過濾液被輸回捐贈者，且該過濾液/血漿部分被輸血給另一位感染同一疾病的患者。由於該過濾液、血漿部分本質上耗盡紅血球，頂多只有一部分的血小板，同時含有來自初始血液中多數（若不是全部）感興趣的抗體。經發現，因此獲得的血漿在對抗疾病上在感染的接受者中作為有效治療或至少作為輔助治療，例如導致住院時間縮短、重症監護治療持續時間縮短即/或存活概率明顯高於對照組。該過濾液也被認為是健康接受者對抗疾病的有效疫苗，例如降低住院率。

本披露不限於前述實施例，在本揭露涵蓋範圍下可以被多種方式施行。

除非另有說明，前述實施例中或相於前述實施例的特徵或觀點皆可在不脫離本揭露的精神下與其他實施例的特徵或觀點進行替換、重組、混合。

1:過濾器 3:過濾器 5:過濾部分 7:第一間隔層 9:第二間隔層 10:過濾器 11:液體固定外殼 13:血液入口 15:保存液出口 17:過濾液出口 20:靜脈輸液架 22:血袋 22A:管 24:保存袋 24A:管 26:過濾袋 26A:管 F1:過濾層 F2:過濾層 P1:第一流動路徑 P2:第二流動路徑

為使熟悉本揭露所屬技術領域的一般技術者能更進一步瞭解本揭露，下文特列舉本揭露的數個優選實施例，並配合所附的附圖，詳細說明本揭露的細節內容及所欲達成的功效。 第1圖繪示一血液過濾裝置的俯視圖： 第2圖繪示圖1沿切線II-II的該血液過濾裝置的剖面圖； 第3圖以及第4圖繪示過濾材料的電子顯微鏡照片； 第5圖以及第4圖繪示間隔材料的電子顯微鏡照片； 第7圖繪示一例示實施例； 第8圖繪示過濾血液的方法的示意圖。

1:過濾器

3:過濾器

5:過濾部分

7:第一間隔層

9:第二間隔層

11:液體固定外殼

13:血液入口

15:保存液出口

17:過濾液出口

F1:過濾層

F2:過濾層

P1:第一流動路徑

P2:第二流動路徑

Claims (15)

1. 一種血液過濾裝置用於自血液中回收血液成分，該血液過濾裝置包括： 一血液入口；以及 一細胞過濾器用於過濾部分的血液並保留作為一保存液，一部分的該血液包含紅血球細胞以及血小板，並擠壓過濾而作為一過濾液，一部份的該血液特別是血漿包含血小板以及耗盡的紅血球； 其中，該細胞過濾器的孔徑尺寸位在2至3微米的範圍內。
2. 如申請專利範圍第1項所述之血液過濾裝置，其中，該孔徑尺寸位在2.2至2.5微米的範圍內，特別地位在2.2至2.4微米的範圍內。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之血液過濾裝置，其中，該血液過濾裝置包括一血小板過濾器用於將該細胞過濾器的該過濾液的一部分過濾成一血小板富含部分以及一血小板耗盡部分，及/或該血液過濾裝置包括一第二過濾器用於過濾該細胞過濾器的該過濾液的部分，其中，該第二過濾器的孔徑尺寸位在0.2至0.6微米的範圍內，特別地位在0.3至0.4微米的範圍內。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項其中之一所述之血液過濾裝置，其中，至少該細胞過濾器的該過濾材質包括一聚合物層，特別是一聚合物表面層，較佳為一聚合物膜，其中該聚合物材料可能是聚酯及/或選自由聚氨酯組成的群組，特別是聚酯聚氨酯、聚對苯二甲酸乙二酯（PET）、聚呋喃二甲酸乙二酯（PEF）、聚呋喃-2, 5-二甲基酸酯（poly(propylenefuran-2, 5-dicarboxylate, PPF），尤其是以雙向拉伸聚對苯二甲酸乙二酯（BOPET）聚合物材料，如邁拉（Mylar）或梅林克斯（Melinex）或霍斯塔潘（Hostaphan）。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項其中之一所述之血液過濾裝置，其中，至少該細胞過濾器的該過濾材質為一徑跡蝕刻膜。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項其中之一所述之血液過濾裝置，其中，至少該細胞過濾器的包括複數個過濾部分，該些過濾部分相互相對設置定義出未過濾血液的一第一流動路徑以及介於相對設置的該些過濾部分之間的保存液，以及定義出一第二流動路徑包含延伸通過不同的該些過濾部分的複數個第二流動路徑部分，以收集該些過濾部分下游的過濾液，其中，較佳地該些第二流動路徑部分至少在該細胞過濾器下游互相流體交流。
7. 如申請專利範圍第6項所述之血液過濾裝置，其中，相對的該些過濾部分中的至少一些透過一保存液間隔層相互分隔，允許血液以及保存液流動並通過相應的間隔層及/或相對的該些過濾部分中的至少一些透過一過濾液間隔層相互分隔，允許過濾液流動並通過相應的間隔層。
8. 如申請專利範圍第7項所述之血液過濾裝置，其中，該間隔層包含或至少是一纖維材質，特別是單絲材料、網狀材料、編織或針織布，特別是扭曲編織或扭曲針織布。
9. 如申請專利範圍第6項至第8項其中之一所述之血液過濾裝置，其中，該細胞過濾器中，該血小板過濾器及/或該第二過濾器包含複數個在該堆疊方向上堆疊在一起的過濾部分，並作為在該堆疊方向上交替地為該過濾器的該保存液提供第一流動路徑，並為該過濾器的過濾液提供第二流動路徑，其中特別在相鄰的過濾部分間隔層之間的堆疊中提供，特別是該堆疊包含一重複排列的一過濾部份以及一間隔層。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項其中之一所述之血液過濾裝置，包含一供血液過濾的入口，連接到多個過濾層，及/或包含供該細胞過濾器的保存液可連接到多個過濾層的一第一出口以及供該細胞過濾器的過濾液可連接到多個過濾層的一第二出口。
11. 一種自血液中回收血液成分的方法，包含： 將一數量的包含紅血球細胞以及血小板的血液分離為一紅血球富含部份以及一紅血球缺乏部分，其中該紅血球富含部分具有至少為30%的血比容，較佳為40%，及/或位在30%至60%的範圍內，及/或該紅血球富含部分具有的紅血球細胞為該數量的血液中的至少60%，較佳至少70%，更佳至少75%或以上；以及 其中每微升的該紅血球富含部分包含4至45萬個血小板，較佳位在每微升7至40萬個血小板的範圍內，及/或該紅血球富含部分具有的血小板為該數量的血液中的至少25%，較佳為30%，更佳為至少40%或更佳為50%或以上。
12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在特別分離血液成分時，該方法包含透過如申請專利範圍1至10其中之一所述的一血液過濾裝置過濾一部份的該血液，並收集該保存液以及該過濾液中至少一個，其中該保存液可能是該紅血球富含部分，且該過濾液可以是該紅血球缺乏部分。
13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中，更包含過濾該細胞過濾器的該過濾液的一部份並提供一血小板富含部分。
14. 如申請專利範圍第11項至第13項所述之方法，其中，包含自正從痛苦中恢復或已恢復的一捐贈者獲得血液，以在該過濾液中獲取高濃度的抗體。
15. 一種輸血給人類接受者的血液製品，其中，該血液製品的血比容至少為30%，較佳超過40%及/或位在30%至60%的範圍內，並包含每微升約4至30萬個血小板，較佳為每微升4至25萬個血小板，更佳位在每微升7至15萬個血小板的範圍內，其中，該血液製品主要由一單一捐贈者的血液成分組成。

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